VOL. 36 159 CHEMO THERAPY S-5 Cefodizime sodium(THR-221)の一般薬理作用(第2報) ― 呼吸・循環器系およびその他に対する作用 ― 神田敦弘・田島清孝・春野明弘・藤原耕介味岡廣房・吉村祐志・橋本佳幸・丸伝章。浅野間久恵*・三宅秀和大鵬薬品工業株式会社研究開発本部開発研究所・安全性研究所' Cefodizime sodium (THR-221)の呼吸,循環器系およびその他に対する一般薬理作用を検討し,以下の結果が得られた。 1.呼吸,循環器系:THR-221をは500mg/kg(i.v.)以上,サ麻酔下の動物に投与した際ネコでは50mg/kg(i.v.)以上,イルでは1500mg/kg(i.v,)でヌで血圧低下作用を示した。ウサギでは50mg/kg (i.v.)より血圧上昇例がみられた。無麻酔下のイヌでは150mg/kg(i.v.)で影響なかった。摘出ウサギ心臓,摘出モルモット心房に対して影響は認められなかった。摘出ウサギ大動脈標本に対して影響なかったが,摘出ウサギ耳介灌流標本において10-1g/mlで血管拡張作用を示した。摘出モルモット気管筋では10-39/mlで弱い弛緩作用を示し,His収 2.消縮も軽度抑制した。化器系:ラット胃液分泌の抑制やマウス腸管炭末輸送の軽度亢進が1500mg/kg(i.v.)の投与で認められた。摘出ウサギ十二指腸自動運動や摘出モルモット回腸に対しては影響しなかった。ラットの胆汁分泌に対しては用量依存的な分泌充進が認められた。 3.泌尿,生殖器系:ラットの尿の浸透圧上昇,Na+,K+の排泄の増加が1500mg/kg(i.v.)で認められた。摘出モルモット輸精管に対しては影響せず,摘出ラット子宮(妊娠,非妊娠)に対しては 10-3g/mlで自動運動を抑制した。 4.その他:節前線維電気刺激およびadrenalme刺激によるネコ瞬膜収縮の抑制やラットcarrage- enm浮腫の軽度抑制が1500mg/kg(i.v.)で認められた。ラット神経筋接合部への影響およびモルモット局所麻酔作用は認められなかった。血糖値に対しては,1500mg/kg(i.v.)の投与によってラットで低下を示したがウサギでは影響は認められなかった。ラットおよびウサギの血液凝固系への影響は認められなかった。以上の様に,THR-221は Cefodizime sodium (以下THR-221と他のセフェム系抗生物質と比べ,特に異なる作用を認めなかった。社(西独)およびルセル社(仏)で略す)はヘキスト開発された注射用セフェム系抗生物質である。ット,ウ湿(マ山本ら1}は,THR-221の一般薬理として中枢神経系に対する作用を検討し,作用が極めて弱いことを報告した。今回著者らはTHR-221の呼吸,循環器系およびその他に対する作用を検討したので報告する。なお,本実施期間は1985年6月た。動物はすべて恒温(マ ∼1986年7月実験のサギ,ネウス,ラコ,イ a.m.∼6:00p.m.)の 2.使 1.実験動物 (Hartley,雄),ウット(Wistar,雌雄),モルモットキスト社,Lot te,NZWと略,雄),ネ種,雄)およびサル(イコ(雑種,雌雄),インド産アカゲザル,雄)をヌ(Beagle 使用しサギ,ネ時照明(6:00 速度で,ラれぞれ約1ml/20sec,0.1ml/10secの (AChと (Adと生理食塩液にル,イヌ,ネット.マコ,ウ一),adenosme(半サギのウスの場合はそ速度で注入した。験に用いた主な薬物はacetylcholme 略,第略,第 No.EO40)は脈内投与の際には特に記載のない限り4 なる様に調製し,サその他,実サギ(日本白色種,NewZealandWhi- ルモット.ウル50±10%),定条件下で一定期間予備飼育後実験に場合は10m1/minのマウス(ddY,雄)ラルモル25±1℃),恒用薬物 ml/kgと験材料ット24±1℃,モ使用した。溶解し,静 1.実ウス,ラヌ23±1℃,サット55±5%,モヌ55±10%,サ THR-221(ヘまでである。コ,イ井),塩一),adeaosine5'-diphosphate(ADPと chloride 酸adrenaline 略, 160 CHEMO Sigma), atropine sulfate(和 loride(BaCl2,半井), 光,東 (武田),a-chbralose(和 (半井), 光), diphenhydramine mide(日京化成), cetazolin(Sigma), dehydrocholate hydrochloride(半井), 本ヘキスト), heparmsodium(清 thonium bromide(山光), 之内), (Hisと略,和 msulin ride(藤沢),dl-noradremlme 三共),papaverine 水), histamine (Slgma), thane(半 hdocaine 井,和 d-tubocumrine 合ガス通気)にて70cm- furose- 注射針より血圧トランスジューサーに接続して,心拍数は左室内圧波より心拍計に接続して,冠流重は電磁血流計(Narco,RT-500)を hydrochlo略, ponto- RMP-6018M)上介してポリグラフ(日本光電, に記録した。また左室内圧波の一次微分値(dp/dt)も阿時に記録した。薬物は0,1mlを灌流液中に注入した。 5)モルモット摘出心房 phenylbgtazo- chloride (和光)おに従って冠動脈をKrebs-Hensellte液 O2-5%CO2混 sodium hexame- 光), し,Langendorff法 (37±1℃,95% 1988 H2Oの圧力で灌流した。左室内圧は心尖部より刺入した hydrochloride(NAdと hydrochloride(半井,東 3.統 ch- dihydrochloride barbital sodium(Abbott,Pitman-Moore), ne(Sigma), barium 塩酸cefotiam OCT. HERAPY よびurek- 京化成)である。モルモット(Hartley,330∼430g,雄)の心臓を捕出し, 左右両心房標本を作製しLocke液(30±1℃,100%O2 ガス通気)中に懸垂した。標本の収縮力は等張性トラン計処理有意差検定はStudent'st-testでスジューサー(日本電気三栄,45071)を行った。介して.心拍数は心収縮波より心拍計に接続し。ポリグラフ上に記録し II.実 1.呼吸,循 1)麻た。験方法 6)ウサギ摘出耳介血管環器系に及ぼす影響酔下イヌの呼吸,血圧,心拍数,血流量,心電ウサギ(日本白色種,2.9∼3.6kg.雄)のし,Krawkow-Plssemski法図イヌ(Beagle種,8.4∼12.7kg,雄)をpentobarbital sodium(30mglkg,i.v.)により麻酔し,背サー(TMI,DLPU-0.5)に,血に従いLocke液流出液量を滴数計(夏目,KN-85C)に位に固定した。呼吸は気管カニューレを挿入して呼吸トランスジュー圧は右側大腿動脈にカニ物は0.1mlを耳介を摘出灌流液中に注入した。 7)ウサギ摘出大動脈条片ウサギ(日本白色種,2.0∼2.2kg,雄)の胸部大動脈ューレを挿入して血圧トランスジューサー(Narco,RP を摘出し,らせん標本(幅4mm,長 1500i)に,心てKrebs-Henseleit液(37±1℃.95%02-5%CO2混拍数は血圧脈波より心拍計に,血流量はで灌流し, より記録した。薬さ30mm)を作製し合左側大腿動脈に非観血型血流計プローブを装着して電磁ガス通気)中に2gの血流計(Narco,RT-500)には等尺性トランスジューサー(Ugo Basile,7004)を接続し,そ (日本光電,RMP-6018M)上四肢第I,II,III誘 E31)しれぞれポリグラフに記録した。心電図(標準導)も同時に記録(日本電気三栄,1 2)無た。薬物は右側大腿静脈より投与した。麻酔下イヌの血圧,心てレコーダー(東海医理科,TI-101)上介しに記録した。静止張力に対する薬物の影響およびNAd3×10-7g/mlの収縮反応に対する10分間前処置の影鑾を検討した。拍数 8)モイヌ(Beagle種,8.5∼10.5kg,雄)を負荷を与え懸垂した。張力の変化用いHIMORI2)らルモット摘出気管筋モルモット(Hartley,270∼315g,雄)の気管を摘出し, の方法に従って大腿動脈より腹大動脈内に血圧測定用カ仲川ら3}の方法に従い気管連鎖標本を作製してTyrode ニューレを,同液(32±1℃,95%O2-5%CO2混様にして大腿動脈より腹大静脈内に薬物投与用カニューレを植え込み,1週間以上経過した後に実験を開始した。血圧の測定は防音シールド室内にて無ューサー(日本光電,TB-612T)を麻酔,無海医理科,TI-101)上拘束下で連続的に行った。心拍数は血圧脈波より導出した。薬物間の投与は6日 3)麻酔下サル,ネ間以上の間隔を置いた。コおよびウサギの呼吸,血圧,心 2.9∼4.9kg,雌 2.4kg,雄)を雄)お用い,前よびウサギ(日項1)でコ(雑種, 本白色種,2.0∼ 述べたのとほぼ同様の方法で行った。 4)ウ収縮反応に対する弛緩作用を検討した。単独作用では薬物は5分間作用させ 2.消 1)ラ用では薬物添加8分後の弛緩の程度を検討した。化器系に及ぼす影響ット胃液分泌 24時間絶食したラット(Wistar,150∼1759,雄)を1 群10匹として用いた。エーテル麻酔下に開腹し,幽門部サギ摘出心臓ウサギ(日本白色種,3.0∼3.6kg,雄)の介してレコーダー(東に記録した。静止張力に対する薬物の影響およびHis3×10-6g/mlの抗His作拍数サル(アカゲザル,5.95∼8.55kg,雄),ネ合ガス通気)中に約1g の負荷を与え懸垂した。張力の変化は等尺性トランスジを結紮した。その4時間後に胃を摘出して胃液を採取し心臓を摘出分泌胃液量,pHおよび総酸度を測定した。なお,薬物 VOl. 36 S-5 CHEMOTHERAPY に対する薬物3分は幽門結紫後直ちに尾静脈より投与した。 2)ラ 161 ット胆汁分泌 3)ララット(Wistar,172∼2739,雄)を1群10匹いた。Urethme(1.5g/kg,s.c.)麻として用酔下に開腹しポリエ間前処催の影響を検討した。ット摘出子宮自動運動非妊娠ラット(発情聞期,Wi8tar, よび妊娠ラット(妊娠10日 230∼270g,雌)お目,wistar,255∼325g,雌) チレンチューブを胆管に挿入して胆汁を導出した。処置の子宮を摘出し,Locke-Ringer液(37±1℃,95%O2- の2時 5%CO2混間後より30分毎に胆汁を採取し液量を測定した。薬物は前値測定後静脈内投与し,投与後120分まで胆汁液量を測定した。 3)マウス腸管炭末輸送 18時間絶食したマウス(ddY,24.5∼29.19,雄)を1 群10匹として用いた。薬物静脈内投与10分炭懸濁液(0.25%CMC-Naに後に5%活懸濁)を0.1ml/10g体性重あ摘出した。胃幽門部から炭末の移動距離を測定し小腸全ルモット摘出回腸回腸を摘出し, TyTode液(32±1℃.95%02-5%CO2混に1gの合ガス通気)中負荷をかけて懸垂した。標本の収縮は等張性トランスジューサー(Ugo ダー(Nippon Denshi Basile, 7006)を介してレコー Kagaku,U-125M)上薬物の単独作用に記録した。収縮に対する薬物3 分間前処置の影響を検討した。サギ摘出十二指腸自動運動摘出し,Tyrode液(37±1℃, CO2混合ガス負荷をかけて懸垂した。標本の運動は Denshi Basile,7006)を尿,生 1)ラ Kagaku, U-125M)上の他の作用コ瞬膜収縮 se (60nlg/kg, i.p.), 雄)を用い,α-cMoralo- urethane (500mg/kg,i.p.)麻透圧,電法に従って上頸部交感神経節の節前線維を剥離し,節前線維電気刺激 (1msec, 10Hz, 5sec, Ad(5∼10μg/kg,i. supramaximal とし,体重の2.5%に 45072)を用いて測定した。また,血 (Radiometer, CMT ット坐骨神経-腓腹筋ラット(Wistar, i.p.)麻酔し,背 325∼370g, 雄)をurethane(1.2g/kg, 位に固定して気管カニューレを挿入し気道を確保した。坐骨神経を電気刺激装置(日本竜気三栄, 電気刺激(0.2Hz, て起こる腓腹筋の単収縮を等尺性トランスジ 0.3msec, 3)モ後5時間の尿を採取透圧(FISKE,OS 気)中に0.5gの NOVA-1),Cl- コーダー(Nippon 290∼345g,雄)の O2-5% 輸精管を摘出 CO2混 Basile, 7006)を U-125M)上た。薬物の単独作用ならびにNAd(5×10-6g/ml)の面麻酔) 合ガス通間隔で30分後まで角膜を1/4 刺激し,瞬目反射の消失回刺激のうち瞬目反射の消失回数糖値 i)ラット 18時間絶食したラット(Wistar, 群9∼10匹として用い,薬 145∼1789,雄)を1 物静脈内投与前および投与後介してレ経時的に尾静脈より採血し,Dextrostix(マに記録し共)を用いて血糖値を測定した。収縮としつ滴下しそれぞれ30 以上のものを表面麻酔作用ありとした。 4)血 Kagaku, 介してポリグラフ上眼に被検溶液0.1mlず秒間維持した。その後5分が3回負荷をかけて懸垂した。標本の収縮は等 Denshi て用い,両数を測定した。また5回 10)量を測定した。張性トランスジューサー(Ugo ルモット局所麻酔(表注射針用マンドリン線で5回ルモット摘出輸精管し,Tyrode液(32±1℃,95% supramaximal モルモット(HaTtley,325∼365g,雄)を1群3匹あたる生理食塩液を負荷 Biomedical, モルモット(Hartley, 圧および心拍数も同に記録した。薬物は大腿静脈より投与した。立堀場,F-7),浸型)およびNa+,K+(NOVA るいは voltage)し 120∼190g,雄)を1 ちに薬物を静脈内投与し,以して尿量,pH(日 voltage)あ v.)により瞬膜収縮を誘発した。瞬膜 W-310)で解質排泄 18時間絶食したラット(Wistar, 群9∼10匹酔下にネコを脳定位固定装置に固定した後,常に記録殖器系に及ほす影響ット尿量,浸 ∼9:00 目とした。 4.そューサー(日本電気三栄,45072)を 3.泌 2)モ 0日間(4:00p,m，朝の膣垢中に精子を認めた日を妊娠介してした。し,直に同系同週齢の雄ラットと17時 a.m.)同居させ,翌 2)ラ十二指腸を 95%02-5% 等張性トランスジューサー(Ugo レコーダー(Nippon 娠ラットは発情前期の夜時に記録した。薬物は大腿静脈より投与した。ウサギ(日本白色種,2.9∼3.1kg,雄)の通気)中に1gのに記録した。なお非妊娠ラットは膿垢試験の緊張変化は等尺性トランスジューサー(日本電気三栄, ならびにACh(10-7g/mi),His (10-791ml),BaCl2(3×10-4g/ml)の 5)ウ U-125M)上ネコ(雑種,2.3∼4.6kg,雌モルモット(Hartley,250∼410g,雄)の Basi- (Nippon Denshi Kagaku, 介してレコーダー 1)ネ体に対する移動率を算出した。負荷をかけて懸垂し le,7006)をにて発情聞期のものを選び,妊たり経口投与しその30分後に胃から盲腸までの消化管を 4)モ合ガス通気)中に0.5gのた。標本の運動は等張性トランスジューサー(Ugo ii)ウサギイルス・三 162 OCT, CHEMOTHERAPY 18時間絶食したウサギ(日雄)を1群4羽本白色種,2.6∼3.0kg, として用い,薬で投与開始後3∼5分に前値に比べ10mmHg(6%)程物静脈内投与前および投与後経時的に耳静脈より採血し,Dextrostix(マイルスー三共)を用いて血糖値を測定した。 5)ラットcarrageemn浮ラソト(Wistar, いた。Plethysmometer Basile)を以後1時濁液0.1mを間毎に5時はcarrageenin注として用用いて右後肢容積を測定した後薬物を静脈内に投与し,そ carrageenin懸間まで足の容積を測定した。浮腫率射前の容積に対する値より算出した。置の1時間前に液として用与量10ml/kg,投与速度1 ボブラスチン時間(APTT)をよび活性化部分トロンてはTHR-221の15∼1500mg/隊9のしたため,特に影響ないものと思われた。呼吸に対してはTHR-221の500mg/kgま小板凝集 a)In vitro られた。心電図に対しては1500mg瓶9で sodium 耳介動脈より血液 citmteを1/10容数は乏血小板血漿(PPP)を量加)し,遠分離した。PRPの用いて約50万/mm3に心操血小板調製した。薬物を添加後,37℃,約1分間ブレインキュベーションした後,ADP(7.5×10-6M)による凝集反応をアグリゴメーター(理化電機)を用いて測定した。かった。なお,比較に用いたCefotiam (150mg/kg)は物静脈内投与30分とし後にエーテル麻酔下にて下 sodium citrateを1/10容心操作により多血小板血漿(PRP)を血小板数は乏血小板血漿(PPP)を /mm3に調製した。ADP(10-5M)に畳分離した。用いて約100万よる凝集反応をアグリゴメーター(理化電機)を用いて測定した。 2)無麻酔下イヌの血圧,心拍数測定の1例をFig.3に示した。THR-221の150mg/kg 理食塩液投与群でも同様であった(2/3 拍数 i)サル測定の1例をFig.4に示した。生理食塩液投与でも弱い一過性の血圧変化を示す例があり(213例),THR221の15,50および150mg/kgのであった。1500mg/kgの加例もみられた。 ii)ネコ平均血圧は生理食塩液の投与でも弱いが,一過性の上昇傾向を示し,THR-221の15mg/kgの響なく,50mg/kgよ 150mg/kgで酔下イヌの呼吸,血験結果圧,心は同程度の作用(約10mmHg下よび降,8%)では血圧の下降がより顕著となり,呼吸数の増加を示し,心舶数は一過性の増加後減少する傾向を示した。なお,比較に用いたCefotlam 拍数,血流量,心電図 (150mg/kg)は血圧上昇作用を示した(Fig.5)。 iii)ウサギ平均血圧,心拍数および血流量の変化をFig.1にした。平均血圧に対してTHR-221の15,50お mg/kgの投与では特に影り血圧下降作用を示し,100おあった。またこの用量まで呼吸,心拍数に特に影響を及吸・循環器系に及ぼす影響 1)麻投与でも同程度の変化投与では全例において血圧のぼさなかった。1500mg1kgで III.実 1.呼著後減少もしくは減少のみがみられた。また呼吸振幅の増 157∼206g,雄)を1群9∼10匹大静脈より血液を採取(3.8% PRPの示したが,呼吸, 弱い一過性の上昇後下降,心拍数の弱い一過性の増加の vivo 加)し,遠をFig.2に速度で注 3)麻酔下サル,ネコおよびウサギの呼吸,血圧,心 3.1∼5.1kg,雄)のラット(wistar, 影響を及ほさ例)ため,特に影響を及ほさないものと思われた。作により多血小板血漿(PRP)をて用い,薬で特に作用なく,1500mg/kg で呼吸数の増加がみられ。さらに振幅の低下する例もみた(4/4例)が,生 ii)血 b)Ex 投与により増加傾向の投与中に,血圧,心拍数の一過性の増加作用がみられ測定(三共,Coagumaster) した。を採取(3.8% に低下作用が明な血圧低下作用を示した。後にエーテル麻酔下に下大静脈より採血し, 血漿プロトロンビン時間(PT)おウサギ(NZW, 中1例血圧,心拍数および血流量に対して特に影響を及ぼさな物静脈内投与(投 ml/min)30分与の6例みられた他は特に影響を及ほさなかった。血流量に対し入した場合の測定の1例液凝固ラット(Wistar,180∼230g,雄)を1群10匹い,薬降ゆるやかに回復した。心拍数に対してはなかった。また,1500mg/kgを0,65ml/minの経口投与した。 i)血度低はこの作用を示したが,生理食塩液(溶媒)の投与でも増加傾向を示の直後に1% 右後肢足糠皮下に注射した。なお,phenylbutazoneはcarrageemn処 6)血後に回復した。1500mg/kgでがより強くなり,投与開始後5分で約20mmHg(14%)低 Fし,以雄)を1群10匹 (Ugo 下し,約15分 THR-221の1500mg/kg投腫 120∼1549, 1988 示よび150 静脈内投与ではほとんど影響なく,500mg/kg 測定の1例をFig.6に示した。生理食塩液の投与でも極く弱い血圧上昇,心拍数低下作用を示す例があり (3/6例),THR-221の15mg/kg投与も同程度の作用であ VOL. 36 S-5 163 CHEMOTHERAPY 吸数の増加,血圧のほさなかったが。NAd(10-74ml)を上昇および心拍数の増加を示す例もみられたが,いずれした場合。10-1g/mlでった。50および150mg/kgでは,呼も一過性かつ軽度であった。1500mg/kgでいて呼吸数の増加がみられ,血は全例にお圧および心拍数の上昇も 4)ウサギ摘出心臓をFig.7におよび10-1g/ml(0.1ml注心拍数,冠入)で,摘流量およびdp/dtに出心臓の左室内圧, 対して影響を及ぼさなかルモット摘出心房測定の1例をFig.8に 10-4および10-3g/mlで示した。THR-221は10-b,10-5, 摘出心房の収縮力および心拍数 6)ウ 8)モルモット摘出気管筋測定の1例をFig.9にた。His3×10-6g/mlに THR-221は10'6お 2.消示した。標本を通常のLocke 液で灌流した場合,THR-221は10-3, m(0。1m1注をFig.12およびFig.13によび10-4g/mでたが10-3g/mlでサギ摘出耳介血管 10-2および10-1g/ 入)で摘出耳介血管の灌流液量に影響を及示した。THR- 摘出大動脈の静止張収締反応に影響を及ぼさ 1)ラ示した。THR- 摘出気管筋の静止張力に影響を及ぼさなかったが10-3g/mlでに影響を及ぼさなかった。測定の1例よびFig.11によび10-3g/mlでなかった。 221は10-8おった。 5)モをFig.10お力およびNAd3×10-7g/mlの示した。THR-221は10-3,10-3 で澱流サギ摘出大動脈条片測定の1例 221は10-5,10-1おしくは低下作用を示した。測定の1例 7)ウ含むLoeke液海流液量の増加作用を示した。弱い弛級作用を示しよるtomc よび10-4g/mlで contractionに対し影響を及ほさなかっ弱い弛緩作用を示した。化器系に及ぼす影響ット胃液分泌 THR-221は15mg/kgおよび150mg/kgの作用を示さなかったが,1500mg/kgの投与で有意な投与では胃液量 Fig. 1 Effects of intravenous administration of THR-221 and cefotiam on mean blood pressure (MBP), heart rate (HR) land femoral artery blood flow (BF) in anesthetized dogs -〇- CQntroll -●- THR-221 (Saline) 4ml/kg -▲- THR-221 50mg/kg -■- THR-221 150mg/kg -●- THR-221 500mg/kg -●- THR-221 1500mg/kg -學- Cefotiam 15mg/kg 150mg/kg i.v.:10ml/min n=5∼6 164 OCT, CHEMOTHERAPY Fig. 2 Effect of intravenousadministrationof THR-221 on respiration(Resp), blood pressure (BP), heart rate (HR) and femoralartery blood flow(BF) in an anesthetized dog Timｅ Fig. 3 scale: 1 mm Effect of intravenous administration of THR-221 on heart rate (HR), blood pressure (BP) and mean blood pressure (MBP) in conscious dogs Time scale 1 mn 1988 VOL. 36 CHEMOTHERAPY S.5 と総酸度の有意な低下が認められた(Table 1)。 2)ラット胆汁分泌 THR-221は10mg1kgで 50mglkgで示した(Table3)。 4)モは影響を及ぼさなかったが, 投与後0∼0.5時間,250mg/kgでは投与後0 165 ルモット捕出回腸測定の1例をFig.14におよび10-3g/mlで示した。THR-221は10-2,10-1 摘出回腸に対して単独作用を示さず, ∼0.5および0.5∼1.0時間で有意な胆汁分泌の尤進作用またACh, を認め,作用は用量依存的であった。一方,対照として影響を及ぼさなかった。用いたCefazolinもTHR-221と同様胆汁分泌の尤進作用を示したが,作用の程度はTHR-221よりも弱いもので 3)マウス腸管炭末輸送よび150mg/kgで腸管炭末輸送に影響を及ぼさなかったが,1500mg/kgで有意な促進作用を Fig. 4 さなかった。 ` 3.泌尿,生 1)ラ BaCl2によるいずれの収繍に対してもサギ摘出十二指腸自動運動測定の1例をFig.15におよび10-3g/mlであった(Table2)。 THR-221は15お 5)ウ His, 示した。THR-221は10-5, 10-8 摘出十二指腸自動運動に影響を及ほ殖器系に及ぼす影響ット尿量,浸透圧,電解質排泄 Effect of intravenous administration of THR-221 on respiration (Resp), blood pressure (BP), mean blood pressure (MBP) and heart rate (HR) in an anesthetized monkey Time scale: 1 min Fig. 5 Effect of intravenous administration of THR-221 and cefotiam•on mean blood pressure (MBP) and heart rate (HR) in anesthetized cats -〇- COntrol -●- THR-221 (Saline) 4ml/kg -▲- THR-221 50mg/kg -●- THR-221 150mg/kg -●- THR-221 500mg/kg -〇- THR-221 1500mg/kg -〇- Cefotiam 15mg/kg 150mg/kg i.v.:10 ml/min n-5 OCT. CHEMOTHERAPY 166 Fig. 6 1988 Effect of intravenous administration of THR-221 on respiration (Resp), blood pressure (BP), mean blood pressure (MBP) and heart rate (HR) in an anesthetized rabbit Time scale: Fig. 7 1 min Effect of THR-221 and adrenaline (Ad) on left ventricular pressure (LVP), heart rate (HR), coronary flow (CF) and dp/dt in isolated rabbit heart Time scale: 1 min VOL.36 CHEMOTHERAPY S-5 167 Fig. 8 Effect of THR-221 and acetylcholine(ACh) on heart contraction(HC) and heart rate (HR) in isolated guinea-pigatrium Time scale: 1 min Fig. 9 Effect of THR-221,noradrenaline(NAd) and acetylcholine(ACh) on isolatedrabbit ear vessels Fig. 10 Upper: Perfusion of Locke's solution Lower: Perfusion of Locke's solution containing 10-7g/ml /Injection volume: noradrenaline 0.1ml Effect of THR-221 and noradrenaline (NAd) on the resting tonus of isolated rabbit aorta 168 OCT. CHEMOTHERAPY Fig. 11 Effect of THR-221 and papaverine on the response to noradrenaline (NAd) in isolated rabbit aorta ●: NAd 3×10-7 g/ml Fig. 12 ○: His 3×10-6 Effect of THR-221 and papaverine on the resting tonus of isolated guinea-pig trachea g/ml Fig. 13 Effect of THR-221 and papaverine on the tonic contraction of isolated guinea-pig trachea induced by histamine (His) ○: His 3×10-6 g/ml Table Mean±S. *: p<0.05 1 D. Effect of intravenous administration of (n=10) **: p<0.01 ***: p<0 .001 THR-221 and atropine on gastric secretion in rats 1988 VOL.36 S-5 CHEMOTHERAPY 169 THR-221は150mg/kgで瞬膜収縮に対し影饗を及ぼさ質排泄に特に影響を及ぼさなかったが,1500mg/kgでなかったが,1500mg/kgでは電気刺激あるいはAdには浸透圧上昇,Na+,K+排よる瞬膜収縮を有意に抑制した。また,この時Adに THR-221は15および150mg/kgで尿量,浸透圧,電解泄の増加作用を示したる昇圧反応も抑制した(Table 5)。 (Table 4)。 2)モルモット摘出輸精管測定の1例をFig.16におよび10-3g/mlでず,ま 2)ラ示した。THR-221は10-5, 10-1 1500mg/kgで測定の1例をFig.17に 3)モ示した。THR-221は10-7おを示し,まは4/5例 10-4g/mlで影響を及ぼさなかったが10-3g/mlで 1)ネ i)ラコ瞬膜収縮 7)。 Effect of intravenous bile secretion Mean±S. D. *: .05 p<0 Table 3 *: p<0.05 ラットの血糖値に影 administration は投与後1お ***: of THR-221, Cefazolin and dehydrocholate on in rats p<0.001 Effect of intravenous D. (n=10) ***: administration in mice p<0.001 of THR-221 よ間において有意な血糖低下作用を示した(Table (n=10) small intestine Mean±S. よび150mg/kgで響を及ぼさなかったが,1500mg/kgでび2時 2 ット THR-221は15おは3/5例の他の作用 Table よび20%の濃度でモルモットの瞬 4)血糖値よびで収縮頻度の抑制を示した。 4.そルモット局所麻酔(表面麻酔) 目反射に影響を及ぼさなかった(Table 6)。で振幅あるいは頻度の抑制た妊娠子宮に対しても10-5g/mlおよび神経刺激による筋収縮に影響を及ぼさな THR-221は5,10およ非妊娠子宮運動に対して影響を及ぼさなかったが10-3g/mlでをFig.18に示した。THR-221は150おかった。縮に対しても影響を及ぼさなかった。ット摘出子宮自動運動び10-4g/mlでット坐骨神経-腓腹筋測定の1例摘出輸精管に対して単独作用を示さたNAd収 3)ラよ and atropine on charcoal transport in the 170 OCT. CHEMOTHERAPY Fig. 14 Effect of THR-221 on the contraction of isolatedguinea-pigileuminducedby acetylcholine(ACh), histamine(His) and barium chloride(BaCl2) Fig. Table 4 Effect of THR-221 on the spontaneous movement of isolated Effect of intravenous administration of THR-221 and furosemide pressure and electrolyte excretion in rats Mean±S. *: 15 p<0.05 D **: p<0.01 ***: p<0.001 rabbit on urine duodenum volume, pH, osmotic 1988 VOL. 36 171 CHEMOTHERAPY S-5 Fig. 16 Effect of THR-221 on the contraction of isolatedguinea-pigwas deferens induced by noradrenaline(NAd) Fig. 17 Effect of THR-221 on the spontaneous movement of isolated rat uterus Non-pregnant (diestrus) Pregnant (10 days) Table Mean•}S. *: 5 D. p<0.05 Effect of intravenous administration of THR-221 nictitating in anesthetized cats membrane (n=3) **: p<0.01 ***: p<0.001 and hexamethonium on the contraction of 172 CHEMOTHERAPY ii)ウサギよび1500mg/kgで 6)血ウサギの血糖ットcarrageenin浮 THR-221は15おンピン時間(PT)お腫に時間(APTT)に影響を及ぼさなかったが,1500mg/kgでcarrageenin処 Effect of intravenous administration junction of gastrocnemius THR-221 150 mg/kg i.v. THR-221 1500 mg/kg i.v. Electrical Table 6 7 Mean •}S. Unit/kg *: p <0.05 血漿プロトロ影響を及ぼさなかった(Table10)。小板凝集 and d-tubocurarine on neuro-muscular rats 0.05 mg/kg i.v. stimulation: 0.2 Hz, 0.3 msec, supramaximal voltage-. activity Effect of intravenous D. *: よび1500mg/kgでよび活性化部分トロンボブラスチン Effect of THR-221 and lidocaine on the corneal reflex ( blink reflex) in guinea-pigs Surface-anesthetic Table of THR-221 muscle in anesthetized d-Tubocurarine (): ii)血間目において軽度であるが有意な浮腫 Fig. 18 液凝固 THR-221は15,150お腫よび150mg/kgでcarrageenin浮よび3時液 i)血値に影響を及ぼさなかった(Table8)。置後2お 1988 抑制作用を示した(Table9)。 THR-221は15,150お 5)ラ OCT. ***: p<0.001 administration of THR-221 and insulin on blood glucose level in rats VOL. 36 a)In 173 CHEMOTHERAPY S-5 vitro IV.考 THR-221は10-5,10-4および10-3g/mlでADPにによって既に級告されている。そこで,呼吸,循環器照 vivo THR-221は15,150および1500mg/kgでADPによるおよびその他の作用について検討した。 1.呼血小板凝集反応に影響を及ぼさなかった(Table12)。 Table 8 Effect of intravenous Mean•}S. *: D. administration of THR-221 吸,循環器系 and insulin on blood glucose level in rabbits (n=4) Unit/kg *** :p<0.001 Table 9 Effect of intravenous on carrageenin Mean•}S. *p D. administration paw edema of THR-221 and oral administration of phenylbutazone in rats (n=10) <0 .05 **: p<0.01: p<0.001 Table 10 Effect of intravenous administration of THR-221 and heparin on prothrombin time (PT) an activated partial thromboplastin time (APTT ) in rats Mean•}S. D. (n=10)# : Unit/kg ***: 一般薬理として,中枢神経系に対する作用については山本ら1) 血小板凝集反応に影響を及ぼさなかった(Table11)。 b)Ex 察注射用七フェム系抗生物質であるTHR-221のよる p <0.001 174 OCT. CHEMOTHERAPY THR-221を麻酔下のイヌ,サル,ネコおよびウサギに静脈内投与したところ,イヌにおいては500mg/kg以で軽度の血圧降下作用がみられ,サ mg/kgで影響なく,1500mg/kg血た。ネコにおいては50mg/kgよルにおいては150 圧降下作用が出現しり血圧が低下した。ウサギにおいては50および100mg/kgでもみられ,1500m8/kgで上血圧の上昇する例は上昇または下降する例がみられた。比較に用いたCefotiam(150mg/kg)はイヌにおいて著明な血圧下降作用を示し,ネコにおいては血圧上 1988 響を及ぼさなかったが,ウサギ摘出耳介血管をNAdを含むLocke液 (0.1ml注で灌流した際のみ,THR-221の10-1g/ml 入)で血管拡張作用が観癖された。モルモフト摘出気管筋に対してTHR-221の10-3g/mlで作用を示し,Hi3収から,THR-221は弱い弛緩縮を軽度に抑制した。これらのこと標本によっては,高濃度域において弱い非特異的な弛緩作用を示すものと思われる。 2.消化器系ラット胃液分泌に対して。THR-221は1500mg/kgの昇作用を示した。Ceftezol4},Cefazolin5),Cefotaxime6)等, 高用重で有意な抑制を認めるが,用重依存性は諺められ般にセフェム系一の抗生物質の血圧反応には種差のあるず,非特異的な作用と考えられたのウサギ摘出十二指篇ことが知られており,上記の血圧反応はTHR-221だけ自動運動やモルモット摘出回腸に対する単独作用およびに特有なものではないと考えられる。また,イヌにおい ACh,His,BaCl2にてTHR-221の1500mg/kgを /mlの高用重でも作用を認めず,また,マウス腸管炭末約1時間かけて持続注入しよる収縮に対してTHR-221は10-3g たところ,血圧に対して影響がみられなかったことから, 輸送の亢進が1500mg/kgの血圧反応は投与速度にも依存することが示唆された。さ軽度であることより,小腸の運動機能にほとんど影響しらに,無麻酔下のイヌでは150mg/kgのないと考えられた。一方,ラ投与で血圧,心高用重で認められるもののフト胆汁分泌に対しては, 拍数に影響なく,麻酔,無麻酔により血圧反応が極度に用量依存的な分泌亢進作用がTHR-221の50お変わることはないものと考えられる。In vitroの実験に mg/kg投おいて,THR-221は linも胆汁分泌を亢進させたが,THR-221のウサギ摘出心臓モルモット摘出心よび250 与で認められた。対照薬として用いた(海`a30. 作用はより房に影響を及ぼさなかったことから,心筋に対してはほ強いものであった。THR-221のとんど作用しないものと思われる。ウサギ摘出大動脈条への影響は弱いことまたチューブを胆管へ挿入して導出片において10-3g/mlまで静止張力およびNAd収していることより,少なくともoddi括約筋や胆道平滑 Table 11 Effect of THR-221 縮に影 and adenosine on ADP-induced platelet aggregation 自律神経系や平滑筋機能 in platelet-rich plasma of rabbits Mean•}S. **: D. (n=5) p<0.01 Table 12 Effect of intravenous platelet-rich Mean •}S. D. plasma administration of rats of THR-221 on ADP-induced platelet aggregation in VOL. 36 175 CHEMOTHERAPY S-5 筋への作用に基づくものではないと考えられる。なお, セフェム系抗生物質であるCeftriaxone7)やCefpiramide8) もTHR-2￠1と同様に胆汁分泌の亢進作用を示すことがことより,血液凝固系への影響は無いものと考えられた。以上の様に,THR。221は比べ,特従来のセフェム系抗生物質とに質的に興なる作用を認めなかった。報告されている。 3.泌尿,生殖器系 THR-221は1500mg/kgの圧上昇,Na+,K+の文投与によりラソト尿の浸透 1) 排泄の増加作用を示した。桜井ら6) は,Cefotaxime,Ceftezdeお秀和: 中に含まれるNa+によることを示している。従って,尿に含まれるNa+に 2) 宮(妊娠,非妊娠)に対しても10-3g/mlで HIMORl, for 起因するものと考えられる。また THR-221は摘出輸精管に対して影響を及ぼさず,摘 N. sodium lzumi, conscious 3) 仲川義人, 1261∼1267, 4) 高 5) 6) pressure 593•`598, 今井昭一: Trlmetazidine 抗作用について。応用薬理8: 白木弥寿之, 昇, 池田勇五, 高瀬迫明, 菅野茂, 秋間通丘, 富沢正吾, 山野田行鈴木成生: Ceftezoleの 24: 722∼729, 一内田精一, 熊田重敦: Cefazolin 一般薬理作用。Chemotherapy 桜井真夫, 7) も影響が認められておらず,血糖値小峰 18: sodi- 522∼527, 521∼531, 1981 矢島浦野俊弘, 寛, 口保子, たラントを用いたin vivo試影響を示さない孝, 佐野文子, : Ceftriaxoneの竹本千織, 竹内正吉, 松浦昭宏, 毅, 栗木田中雄四郎, 中村和雄, 桧森憲夫, 山渡辺美中村圭二一般薬理作用。応用薬理27: 1175 ∼1205 , 1984 認めるものの軽度であった。血液凝固系に対しては,ウも辻山一般薬理作用。応渡辺 enin浮腫に対して,THR-221のサギ血小板を用いたin vitro試験およびラットを用いた永田勝愛, 用薬理21: 登里, 高用量で有意な抑制を勇, 藤本和巳: Cefotaximeのに対する作用は弱いものと考えられた。ラットcarrage- 験においてもTHR-221はPT,APTTに 14: 1974 高野人見正博, 武男, 高用量で有意な低下作用を示すが投与後4時間後には回復が認められ,またウサギ血小板凝集に影響せず,ま Yakuri の相互作用およびTrimetazi- 蛭田政宏, umのットでよび1500mg/kgで technique blood 1970 %の高濃度においてもモルモットの角膜において局所麻 ex vivo試験でそれぞれ10-3g/mlお simple 1976 ット坐骨る影響は無いものと考えられた。さらにTHR乏21は20 では1500mg/Kgで new arterial 般薬理作用。Chemotherapy mg/kgの高用量でも作用を示さず,神経筋接合部に対すは、THR-221の1500mg/kgの保, 文, 感神経酔作用を示さなかった。一方血糖値に対して,ラ柿本守夫, 崎用量で共に抑制したが,摘出大動脈条片や摘出輸精管の神経刺激による腓腹筋収縮に対して,THR-221は1500 Oyo 松原一誠, dineのCalcium拮系への影響は弱いものと考えられた。また,ラ三宅の一般薬理作 1977 の他の作用 NAd収縮に対しては影響を及ぼしておらず,交 A of dogs. 少ないものと思われる。ネコの上頸部交感神経節の節前線維電気刺激および A.: measurement とCatecholaminesと Ad刺激による瞬膜収縮をTHR-221は1500mg/kgの味岡廣房, (THR-221) 枢神経系に対する作用。Che- 制を示しただけであり,泌尿,生殖器系に対する影響は 4.そ砥出勝雄, 稿中 and direct in 出子のみ運動の抑斉, Cefodizime motherapy投排泄の増加作用はTHR-221 献村上用 (第1報)-中よびCefalotinのそれぞれ 1500mg/kg(i.v.)でも同様の作用を報告し。これが薬剤の浸透圧上昇,Na+,K+の山本潤二, 8) 宮岸明, 原洋一, 仲谷坦: Cefpiramide 1652) の一般薬理作用。応用薬理25: 1983 (SM 321∼330, - 176 CHEMOTHERAPY OCT. 1988 GENERALPHARMACOLOGY OF CEFODIZIMESODIUM(THR-221) (2) FFECTS ON RESPIRATORY,CIRCULATORYAND OTHER ORGAN SYSTEMSATSUHIROKANDA,KIYOTAKATAJIMA, AKIHIROHARUNO,KOSUKEFUJIWARA,HIROFUSAAJIOKA,YUJI YOSHIMURA, YOSHIYUKI HASHIMOTO, AKIRAMARUDEN,HISAEASANOMAand HIDEKAZUMIYAKE Research Laboratory, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tokushima We investigated the general pharmacological effects on the respiratory, circulatory and other organ systems of intravenous cefodizime sodium (THR-221) and obtained the following results. 1. Respiratory and circulatory systems: Under anesthesia THR-221 decreased the blood pressure in doses above 50 mg/kg in cats, above 500 mg/kg in dogs and at 1500 mg/kg in monkeys. In rabbits, it increased the blood pressure in doses above 50 mg/kg. However, at a dose of 150 mg/kg, it did not affect the blood pressure in conscious dogs. It had no influence on isolated rabbit heart or guinea-pig atrium, nor on isolated rabbit aorta, but in a concentration of 10-1 g/m1 it dilated isolated rabbit ear vessels. In a concentration of 10-3 g/ml, it slightly reduced the resting tonus of isolated guinea-pig trachea and relaxed histamine-contracted trachea. 2. Digestive system: In a dose of 1500 mg/kg, THR-221 slightly decreased gastric secretion in rats and slightly increased charcoal transport in the small intestine of mice. It had no influence on the spontaneous movement of isolated rabbit duodenum nor on the contraction of isolated guinea-pig ileum. It dose-dependently increased bile secretion in rats in doses above 50 mg/kg. 3. Urinary and sexual systems: In a dose of 1500 mg/kg, THR-221 raised osmotic pressure, and increased Na and K+ excretion in urine of rats. It had no influence on isolated guinea-pig was deferens. In a concentration of 10-3 g/ml, it inhibited the spontaneous motility of non-pregnant and pregnant uterus of rats. 4. Other organ systems: In a dose of 1500 mg/kg, THR-221 inhibited the contractions of nictitating membrane by electric stimulation or adrenaline in cats, and slightly inhibited carrageenin edema in rats. It did not affect the neuro-muscular junction in rats and corneal reflex in guinea-pigs. In a dose of 1500 mg/kg, it decreased blood glucose level in rats but not in rabbits. It did not affect blood coagulation in rats and rabbits. In conclusion, these results suggest that THR-221 has a pharmacological profile no different from former cephem antibiotics.