Facteurs de pathogénicité de Streptococcus pyogenes

Facteurs de pathogénicité de
Streptococcus pyogenes
P Bidet, Microbiologie
Hôpital Robert-Debré
APHP
Pathogénicité de S. pyogenes
Portage oropharyngé
Infection cutanée
Pharyngite
Scarlatine
Infection pleuro ulmonaire
Dermohypodermite
Bactériémie
Fièvre puerpérale
rhumatisme articulaire aigu
Infection ORL
Infections ostéoarticulaires
Choc toxinique
glomérulonéphrite aiguë
PANDAS
Streptococcus pyogenes
Structure du Streptocoque ß-hémolytique
du groupe A (S. pyogenes)
R à la phagocytose :
Polymère d’Acide hyaluronique
+/- Aspect mucoïde
Groupe A de
Lancefield :
TDR
Sérotypes
β-lactamines
Protéine M
Sérotypage
Ac
ADN
•  80 sérotypes
•  >200 génotypes (emm)
Sérotype M3 ó Génotype emm 3
Rôle pathogène : æ phagocytose
à Réaction auto-immune (RAA)
Rôle immunitaire : Ac protecteurs
à Cible vaccinale (vaccin 30valent en dev.)
(Beall JCM 1996, Li JID 2003 , Stolleman Lancet 1997, Bisno Lancet 2003, Dale Vaccine. 2011)
Épitopes
croisant
avec
myosine /
tissus
articulaire…
Physiopathologie du RAA
Théorie du « mimétisme antigénique » remise en cause
•  Fixation au collagène de type IV de la protéine M ou de la
capsule (souches rhumatogènes M1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27, 29…)
à Formation d’un néoantigène à Réaction auto-immune anticollagène : cœur (cardite), articulations, SNC (chorée), peau
à  Guérison sans séquelles sauf sur les valves cardiaques
(Tandon Nat Rev Cardiol 2013, Dinkla J Clin Invest 2003)
Association entre sérotypes et pathologies invasives ?
(Johnson JID 1992: USA 1988-1992)
Association de:
n=1100
- M1, M3 et M18 avec infection invasive.
- M3 et M18 avec RAA
(Musser IAI 1995 : 13 pays) Diffusion mondiale d’un clone invasif de sérotype M1
(O’Brien CID 2002 : USA 1995-2002) n=2002
- Infection avec souches emm1 ou emm3 associés à un mauvais pronostic
Nombreuses études confirmant ou infirmant le rôle prépondérant de M1 et/ou M3…
(McMillan CID 2006, Creti JCM 2007, Luca-Harari JCM 2009, Plainvert CMI 2012, Olafsdottir Eurosurveillance 2014….)
Facteurs de virulence
Invasion des tissus
1 - Adhésion aux épithéliums
LTA, protéines F (FbaA, PrtF1, PrtF2), protéine M :
liaison à la fibronectine et aux ¢ épithéliales
fibronectine
intégrine
SGA
¢ épithéliales
2 – Diffusion tissulaire : Exo-enzymes
Streptolysines (SLS, SLO) : lyse des cellules
SLO à formation de complexes plaquettes/PNN à ischémies
Streptokinase, hyaluronidase : lyse du tissu conjonctif
Streptodornase : DNase (anti NET)
(Tart TRENDS in Microbiology 2007, Bryant JID 2005)
Diagnostic
sérologique:
ASLO
ASK
ASD
échappement à la phagocytose
C5
C5a
IL-8
"
ScpA C5a
peptidase
Recrutement des PN (Chimiotactisme)
C5a
SGA
Capsule
Protéine M
Inhibition de la phagocytose
"
IL-8
Pas de recrutement des PN →
Protéase ScpC Diffusion intra-tissulaire du
SGA et Nécrose Tissulaire
(Hidalgo-Grass Lancet 2004)
Rôle de la protéine SIC
(Streptococcal Inhibitor of Complement)
Produite par la plupart des souches M1 (clone invasif)
C7
• Empêche la fixation du complexe C5b-6-7
C5a
C5b C6
C7
SIC
C5
C3b
C5b
C5b C6
C8
C9
complexe d’
d’attaque membranaire
• Inactivation du lysozyme et des peptides antibactériens :
α-défensines, LL-37
• Inhibition de la phagocytose par interaction avec l’ezrine
(cytosquelette)
(Fernie-King IAI 2002 & Immunology 2004)
Echappement au système immunitaire
(Nizet J Allergy Clin Immunol 2007)
Choc toxinique et scarlatine :
Exotoxines pyrogéniques
superantigènes (SpeA, SpeC…)
TCR (Lymphocyte T)
Lymphocyte T
activé
TNFα
IL-1β
IL-6
IL-2
INFγ
HLA de classe II (macrophage, monocyte…)
(Kotb Nat. Med. 2002, Fraser immunological reviews 2008)
Cellule
Lymphocytes T activés
présentatrice d’Ag superAg
α
Vβ
β
CMH II
Vα
TCR x
Libération
massive de
cytokines
Choc
toxinique
TCR y
TCR z
Choc toxinique : Bactériémie / foyer profond à production massive de toxines
à choc et défaillance multiviscérale
Scarlatine: Foyer limité aux amygdales à production faible à diffusion
systémique des toxines à fièvre éruptive bénigne
Toxines superantigèniques du SGA
Spe : Streptococcal pyrogenic exotoxin
•  1924 Georges & Gladys Dick (skin-test), toxine erythrogène : SpeA
(Weeks Infect Immun. 1984)
Portée par un bactériophage transformant (T12)
•  Depuis la famille s'agrandit (n=11)… Spe C, G-M, SmeZ, Ssa
à Quasiment tous les SGA possèdent des toxines !
(Spaulding, Clin. Microbiol. Rev. 2013)
•  Clones associés aux scarlatines (épidémies)
–  Europe : M3 (SpeA), Chine : M12 (SpeC)
(Colman J Med Microbiol 1993, Chen PIDJ 2012)
•  Susceptibilité variable selon le groupe HLA (CMH II)
–  Couple [ Hôte (HLA) – Toxine (super-Ag) ]
(Kotb Nat. Med. 2002, Norrby-Teglund Eur J Immunol. 2002, Kasper J immunol 2008 )
•  Immunisation au cours des infections(Kaul, Clin Infect Dis. 1999, Norrby-Teglund IAI 1996)
–  IgG polyvalentes dans le Trt du choc toxinique
–  Cas rares de récidive de scarlatine (souches différentes)
(Sanz Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2005))
Antibiothérapie et libération de
l’exotoxine SpeA
SpeA quantification (pg/ml)
P, penicilline
C, clindamycine
L, linezolide
Paroi
Ribosome
(Σ protéiques)
P/C, penicilline plus clindamycine
P/L, penicilline plus linezolide
L/C, linezolide plus clindamycine.
(Coyle AAC 2003)
P CL
0
P C L
1
with S. pyogenes 166 (A). GC, growth control
Tout les Spe ne sont pas des
superantigènes…
SpeB
–  Présente chez pratiquement tous les SGA
–  Initialement décrite comme toxine superantigènique
–  Véritable fonction: Cystéine protéase aux nbrx substrats
•  Dégradation de C3 et C3b (anti opsonisation)
•  Dégradation des IgG
•  Dégradation de LL-37 (peptide antimicrobien)
…
Echappement au système immunitaire
•  Activation de métalloprotéases humaines à dégradation du collagène
•  Clivage de la fibronectine et de la vitronectine
Dissémination / invasion des tissus
–  Impliquée dans la physiopatholgie de la GNA
(dépôts de complexes immuns SpeB-Ac)
(Carroll Molecular Microbiology 2011, Chuan Chiang-Ni J Formos Med Asso 2008)
Régulation de l’expression des
gènes de virulence au cours de
l’invasion tissulaire
äO2
ä F1 (adhésion aux épithéliums)
äCO2
äMga (protéine régulatrice)
ä Protéine M
ä C5a peptidase
ä SIC
(Bisno Lancet 2003)
De l’infection au portage
asymptomatique
•  Séquençage de 13 souches M3 (1985-2000) :
–  9 souches invasives (DHN, choc, bactériémie)
–  4 souches de portage asymptomatique
•  Mutations chez les souches de portage / souches
invasives :
–  régulateur Mga (2 souches)
–  gène emm (1 souche)
(Beres PNAS 2006)
DL90 (million de CFU)
↓ virulence en modèle murin
↓ Protéine M
De la colonisation à la bactériémie
PTP « pharyngeal transcriptome profile »
ITP « invasive transcriptome profile »
Expression des gènes de virulence
Mortalité chez la souris
Survie dans les PNN
Isolats sanguins
Phénotype ITP
Lésion cutanée
Isolats pharyngés
Phénotype PTP
Sumby PLoS Pathogens 2006
Séquençage complet :
rate
Mutation de covS
Régulation des gènes de virulence
au cours de l’infection
Système de régulation CovS/R : Une activation sélective des gènes de virulence
Signaux
environnementaux
MgCl2
LL-37
Peptide
antimicrobien
covR’
-
Colonisation
SpeB
GRAB
LL-37
…
-/+
covS
covR*
Infection locale :
CovS/R fonctionnel
Gènes de virulence réprimés
Gènes de colonisation activés
-
Hyper virulence (anti phagocytose)
ä Capsule
Streptolysine O
Streptodornase, Streptokinase
SpeA (super-antigène)
ScpA, ScpC (anti PNN)
Infection invasive :
CovS/R muté
Gènes de virulence surexprimés
Sumby PLoS Pathogens 2006
Conclusions…
•  Multiplicité des facteurs de virulence impliqués dans
les différentes étapes de l’infection (adhésion,
invasion, échappement immunitaire, sd toxinique)
•  Pratiquement tous les SGA sont équipés pour
donner aussi bien une pharyngite qu’une infection
invasive (mais surreprésentation de certains clones
dans les différents types d’infections)
•  Rôle des systèmes de régulation des gènes dans la
transition entre portage, infection locale et infection
systémique
•  Rôle probablement majeur des facteurs d’hôte dans
l’évolution vers une infection invasive sévère

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