抗菌薬1(β-ラクタム系抗菌薬)

感染症・がんの治療薬
抗菌薬1
抗菌薬の分類
抗菌薬の分類
化学構造に基づく分類
β-ラクタム
ペナム
セフェム
カルバペネム
アミノグリコシド
テトラサイクリン
マクロライド
キノロン
グリコペプチド
サルファ薬
作用点に基づく分類
ペプチドグリカン合成阻害薬
タンパク質合成阻害薬
DNAジャイレース阻害薬
抗結核薬
ハンセン病治療薬
β-ラクタム系抗菌薬
S
O
(カルバペナム)
N
N
O
O
オキサペナム
ペナム
S
(オキサペネム)
N
N
O
O
ペネム
O
S
N
O
オキサセフェム
カルバペネム
N
O
セフェム
(カルバセフェム)
キノロン系抗菌薬
H
N
H
N
COOH
O
キノロン
H
N
O
キノロンカルボン酸
H
N
COOH
F
O
フルオロキノロン
(ニューキノロン)
~キサシン
O
ピリドンカルボン酸
アミノグリコシド系抗菌薬
アミノサイクリトール
NH
HN
HO
HN
H2N
NH2
OH
OH
O
NH
O
CHO
中性糖
HO
HO
H2N
アミノ糖
OH
O
HO
OH
O
OH
O
H2N
HO
O
NH2
H3C
OH O
HO
O
HO
NHCH3
HO
ストレプトマイシン
アミノサイクリトール
アミノ糖
カナマイシン
NH2
アミノ糖
テトラサイクリン系抗菌薬
OH
O
OH
OH
O
O
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
H
Cl HO CH3
H
H3C
OH
H
H
HO CH3 OH
N
H3C
CH3
OH
N
NH2
CH3
クロルテトラサイクリン
オキシテトラサイクリン
ナフタセン(テトラセン)骨格
~サイクリン
マクロライド系抗菌薬
O
H3C
CH3
HO
OH
OH
H3C
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
N CH3
O
CH3
エリスロマイシン
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
CHO
CH3
H3C
N
HO
O
HO
OCOCH3
O
ジョサマイシン
OH
O
O
H3CO
CH3
CH3
CH3
CH3
OCOCH2CH(CH3)2
O
CH3
O
大環状ラクトン(14員環,16員環)+糖
グリコペプチド系抗菌薬
OH
NHMe
H
N
Cl
HO
O
O
HO
HO
HN
O
O
O
Me
Me
O
O
Me
HO
Me
O
NH
O
NH2 Cl
HN
CONH2
O
バンコマイシン
O
NH
HO
OH
COOH
O
OH
N
H
OH
サルファ薬
H2N
p-アミノ安息香酸
H
N
N
N
OPP
N
H2N
COOH
OH
H2N
H2N
N
N
スルファミン
H
N
N
OH
SO2NH2
HN
H
N
ジヒドロ葉酸
O
COOH
COOH
チミジル酸合成系 → DNA
化学療法薬の効果測定法
抗菌薬の効果測定法
希釈法
化学療法薬の培地による希釈系列を作成し,試験菌が増殖できなくなる
最小濃度(最小阻止濃度:MIC)を求める。
寒天(平板)希釈法・・・MIC測定法の標準
寒天培地(通常Mueller-Hinton培地)による希釈系列
液体希釈法・・・省力化,自動化を目的とした簡便法
液体培地による希釈系列(96穴プレート)
最小殺菌濃度(MBC)を求めることができる
MIC測定後の培養液 → 薬剤無添加培地・・・菌が増殖しない最小濃度
寒天平板希釈法
100
50
25
12.5
6.25
3.12 µg/mL
1.56
0.78
0.39
0.20
0.10
0.05 µg/mL
菌A
菌A・・・MIC 6.25 µg/mL
菌B・・・MIC 0.78 µg/mL
菌B
抗菌薬の効果測定法
拡散法
寒天平板培地中に一定濃度の抗菌薬を一点から拡散させ,
阻止円の大きさにより薬剤の力価を測定する
円筒平板法(カップ法) 平板上に置いた円筒内に薬剤溶液を一定量注入する
穿孔平板法 平板を小円形にくり抜き,その中に薬剤溶液を一定量注入する
ディスク法 パルプディスクに一定量の薬剤溶液を染みこませ,平板上に置く
阻止円
ディスク
d = alogP + b
菌の増殖
d:阻止円の直径
P:薬剤の力価
化学療法薬の効果判定
抗菌薬の効果判定
MIC値低 → 感受性
MIC値高 → 抵抗性(非感受性)
感受性菌多 → 抗菌スペクトル広
感受性菌少 → 抗菌スペクトル狭
抗菌薬以外の化学療法薬
IC50 がん細胞の増殖を50%に低下させる薬剤濃度
EC50 ウイルスの力価を50%に低下させる薬剤濃度
βーラクタム系抗菌薬
抗菌薬の国内市場(2013年)
一般名
グループ
売上(億円)
レボフロキサシン
キノロン
335
クラリスロマイシン
マクロライド
265
タゾバクタム・ピペラシリン
β-ラクタマーゼ阻害薬+ペニシリン
255
セフカペン ピボキシル
セフェム
160
セフジトレン ピボキシル
セフェム
155
ガレノキサシン
キノロン
115
アジスロマイシン
マクロライド
110
リネゾリド
その他
105
メロペネム
カルバペネム
100
スルバクタム・アンピシリン
β-ラクタマーゼ阻害薬+ペニシリン
100
抗生物質
微生物によって生産され,微生物に対して,その発育
や増殖を阻止し,あるいは死滅させる作用のある化学
物質(狭義)
微生物によって生産され,微生物あるいはがん細胞に
対して,その発育や増殖を阻止し,あるいは死滅させ
る作用のある化学物質(広義)
ペニシリンの発見
Alexander Fleming (1881-1955)
アオカビPenicillium nonatumが生産する
抗ブドウ球菌(Staphylococci)物質
ペニシリン(1928)
化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)
肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)
低生産性のため単離できなかった
抗菌作用,毒性なし
ペニシリンの再発見
Howard Flory (1898-1968) & Ernst Chain (1906-1979)
ペニシリン研究再開(1938)
ペニシリンの臨床試験(1941)
ペニシリンGの構造決定(1945)
O
H
a
H
S
N
H
N
CH3
CH3
b
NH
O
O
COOH
βーラクタム
ペニシリンG(ベンジルペニシリン)
グラム陽性菌,グラム陰性球菌,スピロヘータに有効
経口吸収性は悪い
ペニシリナーゼにより分解される
ペニシリン系抗菌薬の開発
O
H
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
COOH
ベンジルペニシリン
注射薬(カリウム塩)
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae),腸球菌属,
淋菌(Neisseria gonorrhoeae),髄膜炎菌(Neisseria meningitidis),
ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae),炭疽菌(Bacillus anthracis),
放線菌,破傷風菌(Clostridium tetani),ガス壊疽菌群,
回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis),ワイル病レプトスピラ(Leptospira icterohemorrhagiae),
鼠咬症スピリルム(Spirillum minus),梅毒トレポネーマ (Treponema pallidum)
経口薬(ベンザチン塩)
レンサ球菌属,肺炎球菌,梅毒トレポネーマ
ペニシリン耐性菌の出現
ペニシリナーゼ
(βーラクタマーゼ)
O
H
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
COOH
O
H
N
H
O
H
S
C HN
OH
ロンドンの病院内で分離されたペニシリン耐性ブドウ球菌
1946年
15%
1947年
40%
1948年
60%
CH3
CH3
COOH
ペニシリンの改良
ベンジルペニシリンの特性
グラム陽性菌,グラム陰性球菌に有効 → グラム陰性桿菌に無効
酸性で不安定 → 経口投与では無効
ペニシリナーゼによる分解
O
H
ペニシリンアシラーゼ
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
COOH
ベンジルペニシリン
H
H
S
H2N
N
CH3
CH3
O
COOH
6-アミノペニシラン酸
(6-APA)
半合成ペニシリン
H
化学反応
or
酵素
H
S
H2N
N
CH3
OCH3
H
COOH
6-APA
S
CO NH
CH3
O
H
N
OCH3
CH3
CH3
O
メチシリン
COOH
ペニシリナーゼ
抵抗性
ペニシリナーゼ耐性ペニシリン
Cl
O
H
H
S
N
H
N
O
CH3 O
N
CH3
CH3
COOH
クロキサシリン
抗菌スペクトルはベンジルペニシリンと同じ
ペニシリナーゼに対して安定
ペニシリナーゼ阻害活性を有する
経口で吸収される
アンピシリンとの合剤で用いられる
広域ペニシリン
・ベンジルペニシリンと比較してグラム陰性桿菌へスペクトル拡大
・経口で吸収される
・ペニシリナーゼ感受性
HO
O
H
H
S
N
H
NH2
N
O
CH3
CH3
O
COOH
アンピシリン
経口薬,注射薬
内服時の吸収やや悪い
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,
腸球菌属,淋菌,髄膜炎菌,炭疽菌,放線菌,
大腸菌(Escherichia coli),Proteus mirabilis,
インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae),
赤痢菌(Shigella spp.),梅毒トレポネーマ
H
H
S
N
H
NH2
N
CH3
CH3
O
COOH
アモキシシリン
経口薬
抗菌力同等
内服時の血中濃度高
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,
腸球菌属,淋菌,大腸菌,Proteus mirabilis,
インフルエンザ菌,Helicobacter pylori,
梅毒トレポネーマ
広域ペニシリン(第3群)
O
H
H
S
N
H
NH2
CH3
CH3 CH3
N
O
O
O
O
O
O
バカンピシリン
アンピシリンのプロドラッグ
アンピシリンより経口吸収がよい
CH3
広域ペニシリン(第3群)
H
N
HO
H
S
N
N
CH3
H
O
O
H
S
N
H
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
ピブメシリナム
メシリナムのプロドラッグ(経口薬)
グラム陽性菌に無効
グラム陰性桿菌に対する抗菌力強い
肺炎桿菌,Citrobacter,Enterobacterに有効
O
H3C
O
NH
N
CH3
CH3
O
COOH
N
H
NH2
アスポキシシリン
注射薬
グラム陽性菌に対する抗菌力やや弱い
グラム陰性桿菌に対する抗菌力やや強い
Bacteroidesに有効
広域ペニシリン
O
H
H
S
N
H
O
N
CH3
O
O
H3C
NH
CH3
N
O
COOH
N
ピペラシリン
注射薬
緑膿菌に有効
抗菌力はアンピシリンより弱い
ペニシリナーゼにやや安定
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,腸球菌属,
大腸菌,Citrobacter,肺炎桿菌,Enterobacter,
Serratia, Proteus,Morganella morganii,Providencia,
インフルエンザ菌,緑膿菌,Bacteroides,Prevotella
ペプチドグリカントランスペプチダーゼ
ペニシリン結合タンパク質(PBPs)
GlcNAc
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
DAP
DAP
DAP
DAP
D-Glu
D-Glu
D-Glu
D-Glu
L-Ala
L-Ala
L-Ala
L-Ala
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
D-Ala
D-Glu
D-Glu
D-Ala
DAP
D-Ala
DAP
DAP
D-Ala
DAP
D-Ala
D-Glu
D-Ala
D-Glu
D-Ala
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
L-Ala
L-Ala
D-Glu
D-Glu
D-Glu
D-Glu
DAP
DAP
DAP
DAP
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
b-ラクタム
GlcNAc
セフェム系抗菌薬
NH2
O
H
HOOC
H
N
H
セファロスポリンC
S
N
Acremonium chrysogenum
OCOCH3
ベンジルペニシリンより低毒性
ペニシリナーゼ抵抗性
O
COOH
O
O
H
H
H
S
N
H
N
S
N
H
CH3
O
H
N
CH3
CH3
CH3
O
O
COOCH2CCl3
COOH
ベンジルペニシリン
O
H
H
N
H
N
O
O
H
S
H
N
H
CH3
COOCH2CCl3
NH2
S
N
CH3
O
COOH
セファレキシン
ペニシリナーゼ抵抗性
グラム陽性菌
グラム陰性菌
経口薬
S
O
(カルバペナム)
N
N
O
O
オキサペナム
ペナム
S
(オキサペネム)
N
N
O
O
ペネム
O
S
N
O
オキサセフェム
(オキサセファム)
カルバペネム
N
(カルバセフェム)
O
セフェム
(セファム)
(カルバセファム)
セフェム系抗菌薬
O
H
H
7
S
N
H
H
H2N
CH3
N
H
CH3
N
O
O
S
3
H
NH2
CH3
O
COOH
N
H
7
H
N
Penicillium chrysogenum
NH2
HOOC
O
H
H
N
H
S
N
OCOCH3
O
COOH
セファロスポリンC
Acremonium chrysogenum
CH3
COOH
セファレキシン
化学反応
or
酵素
3
O
COOCH2CCl3
ベンジルペニシリン
S
7
H
H
H2N
N
S
3
OCOCH3
O
COOH
7-アミノセファロスポラン酸
(7-ACA)
第1世代セフェム(注射薬)
広域ペニシリンとの比較
ペニシリナーゼ産生ブドウ球菌,大腸菌,肺炎桿菌 ↑
肺炎球菌,化膿レンサ球菌,腸球菌,インフルエンザ菌 ↓
ペニシリナーゼに抵抗性,セファロスポリナーゼに感受性
H
H
H
N
S
O
N
OCOCH3
O
N
N
H
H
N
N
N
COOH
セファロチン
H
S
O
S
N
S
S
CH3
O
COOH
N
N
セファゾリン
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,
大腸菌,肺炎桿菌, Proteus mirabilis,
Providencia
第1世代セフェム(経口薬)
O
H
H
N
H
NH2
O
S
N
H
N
H
Cl
O
H
COOH
セファクロル
NH2
S
N
OCH3
O
COOH
セフロキサジン
広域ペニシリンとの比較
ペニシリナーゼ産生ブドウ球菌,大腸菌,肺炎桿菌 ↑
肺炎球菌,化膿レンサ球菌,淋菌,インフルエンザ菌 ↓
腸球菌 ↓↓
ペニシリナーゼに抵抗性,セファロスポリナーゼに感受性
第2世代セフェム(注射薬)
H3C
H
H
N
N
H2N
S
H
O
S
N
S
N
O
COOH
N CH3
N
N
N
セフォチアム
第1世代セフェムとの比較・・・グラム陰性桿菌に対するスペクトル拡大
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,
大腸菌,Citrobacter,Klebsiella,Enterobacter,Proteus,
Morganella morganii,Providencia rettgeri,インフルエンザ菌
第2世代セフェム(経口薬)
H3C
N
OCH3
H
H
H
N
O
O
H
S
H
N
N
N
OCONH2
O
H2N
S
O
H3C
O
O
O
H
O
S
N
セフロキシム アキセチル
N
S
N
O
N
O
CH3
N
H3C
O
O
O
O
セフォチアム ヘキセチル
第1世代セフェムとの比較・・・グラム陰性桿菌に対するスペクトル拡大
N
CH3
第1世代セフェム
H
H
H
N
S
O
セフロキシム セファロスポリナーゼ
抵抗性強化
OCOCH3
N
O
セファロチン
第2世代セフェム
S
COOH
セフォチアム 阻害活性強化
外膜透過性改善
第3世代セフェム
セフォタキシム
第3世代セフェム(注射薬)
N
OCH3
S
H
O
N
S
H
N
N
H2N
H
OCH3
N
N
OCOCH3
H2N
O
O
S
COOH
セフォタキシム
N
S
H
OCH3
H
H
H
N
O
N
S
N
O
COOH
N
S
N
S
S
O
COOH
セフォジジム
S
CH3
セフメノキシム
N
H2N
H
H
N
COOH
N
CH3
第2世代セフェムとの比較・・・グラム陰性桿菌への効果拡大
大腸菌,肺炎桿菌,Proteus,Citrobacter,Enterobacter,インフルエンザ菌 ↑
Serratia,Bacteroides ↑↑
ブドウ球菌 ↓ ・・・ブドウ球菌に適応なし
ペニシリナーゼ,セファロスポリナーゼに抵抗性
N
N
第3世代セフェム(注射薬)
N
OCH3
N
H2N
S
H
H
H
N
O
S
N
S
N
O
N
OH
O
COOH
H3C
N
セフトリアキソン
血中持続性が改善(1 g静注時の血中半減期7.5 h)
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,淋菌,大腸菌,
Citrobacter,Klebsiella,Enterobacter,Serratia,Proteus,
Morganella morganii,Providencia,インフルエンザ菌,
Peptostreptococcus,Bacteroides,Prevotella
第3世代セフェム(注射薬)
H3C
O
N
O
N
O
NH
H
H
H
N
HO
O
S
CH3
N
S
N
O
COOH
N
N
N
セフォペラゾン
緑膿菌に有効
ブドウ球菌への適応なし
セファロスポリナーゼにやや不安定
レンサ球菌属,肺炎球菌,大腸菌,Citrobacter,Enterobacter,
Klebsiella,Serratia, Proteus,Morganella morganii,Providencia rettgeri,
インフルエンザ菌,緑膿菌,Bacteroides,Prevotella
第3世代セフェム(経口薬)
第1世代セフェムとの比較・・・グラム陰性桿菌に対する効果拡大
ブドウ球菌に適応なし
COOH
N
O
S
H
H
N
N
H2N
H
O
S
N
N
O
セフィキシム
COOH
S
H
H
H
N
N
H2N
COOH
OCH3
O
H
N
N
H2N
S
H
O
S
N
N
N
O
O
H
S
O
セフチブテン
COOH
グラム陽性菌に適応なし
CH3
N
O
O
N
O
N
セフテラム ピボキシル
CH3
CH3
CH3
第3世代セフェム(経口薬)
第1世代セフェム → グラム陰性桿菌に対する効果拡大
N
OCH3
S
H
H
N
N
H2N
H
O
S
N
OCH3
O
O
H3C
O
O
O
CH3
O
セフポドキシム プロキセチル
ブドウ球菌に適応あり
CH3
第3世代セフェム(経口薬)
旧第3世代セフェム → ブドウ球菌に対する抗菌力改善
CH3
N
S
H
H
H
N
N
H2N
H
OH
O
S
N
H
N
N
H2N
S
H
O
S
N
OCONH2
O
O
COOH
O
O
O
O
セフジニル
セフカペン ピボキシル
CH3
CH3
CH3
第3世代セフェム(経口薬)
N
OCH3
S
H
H
N
N
H2N
N
H
O
S
S
CH3
N
O
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
セフジトレン ピボキシル
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,淋菌,
大腸菌,Citrobacter,Klebsiella,Enterobacter,Serratia,Proteus,
Morganella morganii,Providencia,インフルエンザ菌,百日咳菌,
Peptostreptococcus,Bacteroides,Prevotella,アクネ菌
(第4世代)セフェム(注射薬)
第3世代セフェムとの比較・・・緑膿菌に適応拡大
ベタイン構造を有する
H3C
H3C
N
COOH
O
H
H
H
N
N
H2N
O
S
S
N+
N
O
COO-
セフタジジム
N
OCH3
S
H
H
N
N
H2N
H
O
N
S
OCH3
N
N+
N
O
-
COO
セフェピム
CH3
H2N
S
H
H
H
N
O
S
N+
N
O
COO-
セフピロム
(第4世代)セフェム(注射薬)
第3世代セフェムとの比較・・・緑膿菌,腸球菌に適応拡大
ベタイン構造を有する
チアゾール → チアジアゾール
N
OCH3
N
H2N
S
H
H
H
N
N
O
S
N
N
O
N+
N
COO-
セフォゾプラン
ブドウ球菌,レンサ球菌,肺炎球菌,腸球菌,Moraxella catarrhalis,大腸菌,
Citrobacter,Klebsiella,Enterobacter,Serratia,Proteus,Morganella
morganii,Providencia,インフルエンザ菌,Pseudomonas,緑膿菌,
Burkholderia cepacia,Stenotrophomonas maltophilia,Acinetobacter,
Peptostreptococcus,Bacteroides,Prevotella
セファマイシン系抗菌薬
NH2
HOOC
O
H3CO
H
N
H
S
N
OCONH2
O
COOH
セファマイシンC (1971)
Streptomyces clavuligerus
β-ラクタマーゼに極めて安定
セファマイシン系抗菌薬(注射薬)
O
NC
S
H3CO
H
N
H
NH2
S
CH3
N
S
セフメタゾール
S
H3CO
N
H
N
H
S
CH3
N
N
O
COOH
HOOC
O
N
S
N
O
COOH
N
セフミノクス
第1世代セフェムとの比較
グラム陰性桿菌に対する抗菌スペクトル拡大
グラム陰性桿菌に対する抗菌力改善
グラム陽性菌に対する抗菌力低下
N
N
N
オキサセフェム系抗菌薬(注射薬)
O
O
H3CO
H
N
H
COOH
O
CH3
N
S
COOH
N
N
N
ラタモキセフ
グラム陰性桿菌(緑膿菌を除く)に有効
大腸菌,Citrobacter,Enterobacter,
Klebsiella,Serratia,Proteus,
Morganella morganii,Providencia,
インフルエンザ菌,Bacteroides,
Prevotella
H3CO
H
N
H
OH
O
N
N
O
HF2C
S
S
N
O
COOH
N
N
N
フロモキセフ
グラム陽性菌,グラム陰性菌に広く有効
ブドウ球菌属(軽度耐性MRSAを含む),
レンサ球菌属,肺炎球菌,淋菌,Moraxella
catarrhalis ,大腸菌,Klebsiella,Proteus,
Providencia,Morganella morganii,
インフルエンザ菌,Peptostreptococcus,
Bacteroides,Prevotella
モノバクタム系抗菌薬
NH2
O
H
N
HOOC
O
O
H3CO
H3CCOHN
N
H
CH3
H3CO
N
H
N
N
O
O
SO3H
スルファゼシン (1981)
SQ26823 (1981)
Pseudomonas acidphila
Agrobacterium radiobacter
H3C
H3C
N
COOH
O
S
H
CH3
H
N
N
H2N
SO3H
O
N
O
SO3H
アズトレオナム(注射薬)
好気性グラム陰性菌に対して選択的に優れた抗菌作用を示す
カルバペネム系抗菌薬
OH
H
チエナマイシン (1976)
H
H3C
S
N
Streptomyces cattleya
NH2
強力な抗菌活性
広い抗菌スペクトル
O
COOH
腎デヒドロペプチダーゼ I → 分解物の腎毒性
OH
H
H
H
H
N
NH
H3C
N
S
HN
H3C
CH3
O
COOH
1 : 1
NH2
S
HOOC
デヒドロペプチダーゼ I阻害薬
イミペネム・シラスタチン(注射)
グラム陽性菌全般(含腸球菌),グラム陰性菌全般(含緑膿菌,Bacteroides)
副作用:痙攣,意識障害などの中枢神経系障害と腎機能障害
併用禁忌:バルプロ酸ナトリウム(抗てんかん薬)・・・血中濃度低下
COOH
カルバペネム系抗菌薬
OH
H
有機イオン輸送抑制薬
H
H3C
N
H
S
CH3
N
H
N
NH
O
COOH
パニペネム
O
1 : 1
腎デヒドロペプチダーゼ Iに対する安定性の強化
注射薬
ベタミプロン
COOH
カルバペネム系抗菌薬
4-メチル基の導入により,デヒドロペプチダーゼⅠに対する安定性獲得
OH
H
CH3
H
H3C
S
N
CH3
NH
N
H
H
O
CH3
O
COOH
メロペネム(注射)
OH
H
H
OH
CH3
N+
H3C
N
O
S
N
H
H
H3C
N
N
CH3
NH
S
H
H
O
COO-
COOH
ビアペネム(注射)
副作用:腎障害,中枢神経障害
併用禁忌:バルプロ酸ナトリウム
ドリペネム(注射)
H
N
S
NH2
O O
セフェム(セフォゾプラン)
vs
カルバペネム(メロペネム)
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,腸球菌属,Moraxella catarrhalis,
大腸菌,Citrobacter,Klebsiella,Enterobacter,Serratia,Proteus,
Morganella morganii,Providencia,インフルエンザ菌,Pseudomonas,
緑膿菌,Burkholderia cepacia,Stenotrophomonas maltophilia,
Acinetobacter,Peptostreptococcus,Bacteroides,Prevotella
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,腸球菌属,髄膜炎菌,
Moraxella catarrhalis,大腸菌,Citrobacter,Klebsiella,Enterobacter,
Serratia,Proteus,Providencia,インフルエンザ菌,Pseudomonas,
緑膿菌,Burkholderia cepacia,Bacteroides,Prevotella
カルバペネム系抗菌薬(経口)
OH
H
CH3
H
N
H3C
S
N
N
S
O
O
O
O
CH3
CH3
O
CH3
テビペネム ピボキシル
黄色ブドウ球菌,レンサ球菌属,肺炎球菌,Moraxella catarrhalis,インフルエンザ菌
小児用細粒10%・・・肺炎,中耳炎,副鼻腔炎
併用禁忌:バルプロ酸ナトリウム
ペネム系抗菌薬
OH
H
H
S
H3C
O
N
O
COOH
ファロペネム(経口)
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,腸球菌属,Moraxella catarrhalis,
大腸菌,Citrobacter,Klebsiella,Enterobacter,Proteus mirabilis,
インフルエンザ菌,Peptostreptococcus,Bacteroides,Prevotella,アクネ菌
Serratiaに対する抗菌力は弱く,緑膿菌には無効
β-ラクタマーゼに対して安定
b-ラクタマーゼ阻害薬
HO
HO
O
H
S
N
H
NH2
b-ラクタマーゼ
H
N
O
CH3
NH2
CH3
O
不可逆的阻害
COOH
アモキシシリン
H
O
OH
N
O
COOH
クラブラン酸
Streptomyces clavuligerus
H
N
H
O
H
S
C HN
OH
CH3
CH3
COOH
b-ラクタマーゼ阻害薬配合b-ラクタム
HO
O
H
S
N
H
NH2
H
H
N
O
CH3
CH3
O
OH
N
O
COOH
COOH
アモキシシリン・クラブラン酸(経口)
配合錠(2:1)
ドライシロップ(14:1)
ペニシリナーゼ産生ブドウ球菌,Klebsiella,Proteus vulgaris,Bacteroidesに適応拡大
レンサ球菌属,肺炎球菌,腸球菌属,Helicobacter pylori,梅毒トレポネーマは適応外
b-ラクタマーゼ阻害薬配合b-ラクタム
O
H
H
H
S
N
H
NH2
S
CH3
N
O
2 : 1
CH3
O
N
CH3
CH3
O
O
COOH
COOH
アンピシリン・スルバクタム(注射)
ブドウ球菌属,大腸菌,Proteus,インフルエンザ菌
O
H
H
S
N
H
NH2
O
CH3 H3C
O
S
CH3 H3C
N
O
O
N
O
O
O
H
O
スルタミシリン(経口)
生体内エステラーゼによりアンピシリンとスルバクタムに解離
アンピシリンの経口吸収性改善
b-ラクタマーゼ阻害薬配合b-ラクタム
ペニシリナーゼ耐性ペニシリン
Cl
O
H
H
H
S
N
H
NH2
O
N
CH3
CH3
O
1 : 1
H
S
N
H
N
O
CH3 O
COOH
アンピシリン・クロキサシリン(経口)
N
CH3
CH3
COOH
b-ラクタマーゼ阻害薬配合b-ラクタム
O
H
H
NH
O
N
S
COOH
N
N
N
N
O
S
CH3
N
O
H
S
O
O
H3C
NH
1 : 1
O
CH3
CH3
O
COOH
N
N
セフォペラゾン・スルバクタム(注射)
ブドウ球菌属,大腸菌,Citrobacter,Klebsiella,Enterobacter,
Serratia, Proteus,Providencia rettgeri,Morganella morganii,
インフルエンザ菌,緑膿菌,Acinetobacter,Bacteroides,
Prevotella
b-ラクタマーゼ阻害薬配合b-ラクタム
O
H
H
S
N
H
O
N
CH3
N
O
O
S
CH3
O
O
H3C
NH
H
4 : 1
N
O
N
N
CH3
O
COOH
COOH
N
ピペラシリン・タゾバクタム(注射)
ブドウ球菌属,レンサ球菌属,肺炎球菌,腸球菌属,
Moraxella catarrhalis,大腸菌,Citrobacter,Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus,Providencia,
インフルエンザ菌,緑膿菌,Acinetobacter
N
β-ラクタムの構造活性相関
β-ラクタマーゼに対する安定性の増強
H3CO
H
N
H
OR
C
CH2R
N
O
セフメタゾール
フロモキセフ
N
N
O
O
セフロキシム
セフォタキシム
セフチブテン
セフカペン
O
グラム陰性菌に対する抗菌力の増強
N
H2N
N
H2N
S
セフォチアム
セフォタキシム
S
CH3
N
H
N
H
N
O
O
N
セフォゾプラン
H
N
O
N
O
クロキサシリン
抗緑膿菌活性
生体内で代謝され
一部不活性化
グラム陰性菌に対する抗菌力の増強
血清タンパク結合率の低下
H3C
S
O
O
N
N
N
O
O
COOH
COOH
NH
O
N
経口吸収率の改善
殺菌力の増強
NH2
R1
+
N
N
O
COO-
セフェピム
セフォゾプラン
生体内で代謝されにくく安定
嫌アルコール作用
(アンタブース反応)
O
セフォペラゾン
ピペラシリン
S
セファロチン
セフォタキシム
ラタモキセフ
フロモキセフ
H
N
HO
O
O
N
OCOCH3
R3
R2
HO
O
S
H
N
CH3
N
O
アモキシシリン
N
S
N
O
COOH
セフォペラゾン
セフメノキシム
N
N
N
βーラクタムの副作用
・基本的に副作用は弱く,発現頻度も低い
・過敏症反応(特にペニシリン系)
即時型・・・アナフィラキシー症状
遅延型・・・発熱,発疹等のアレルギー症状
・消化器障害
食欲不振,胃部不快感,悪心・嘔吐
まれに偽膜性大腸炎
・まれに肝障害・・・一過性
・電解質異常(大量投与時)
低カリウム血症,肺水腫,心不全様症状
・中枢神経症状(カルバペネム系)
痙攣,呼吸停止,意識障害,呼吸抑制等
・アンタブース反応(セフォペラゾン,ラタモキセフ,セフメタゾール等)
アルコール摂取時の顔面紅潮,眩暈,嘔吐,頻脈
・まれにビタミンK欠乏症
PCG
AB
PC
PIPC
CEZ
CCL
CTM
ブドウ球菌
+
+
+
+
+
+
レンサ球菌
+
+
+
+
+
+
肺炎球菌
+
+
+
+
+
+
腸球菌
+
+
+
淋菌
+
+
髄膜炎菌
+
大腸菌
CTX
CT
RX
CFPN
-PI
CAZ
CZ
OP
FM
OX
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
AZT
IPM
FR
PM
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Citrobacter
+
肺炎桿菌
+
Enterobacter
+
Serratia
+
Proteus mirabilis
+
Proteus vulgaris
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Morganella morganii
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Providencia
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
インフルエンザ菌
緑膿菌
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Moraxella catarrhalis
+
+
Burkholderia cepacia
+
+
Stenotrophomonas
maltophilia
+
+
Acinetobacter
+
+
Peptostreptococcus
Bacteroides
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
MIC (mg/ml)
50%
試験菌
薬剤
Staphylococcus aureus
アンピシリン
アモキシシリン・クラブラン酸
セファクロル
0.125 - 64
0.25 - 4
2 - 32
4
1
8
32
2
16
Streptococcus pneumoniae アンピシリン
アモキシシリン・クラブラン酸
セファクロル
0.06 - 0.25
0.03 - 0.06
1-4
0.125
0.03
1
0.125
0.06
2
1
1
64
Range
90%
Neisseria gonorrhoeae
アンピシリン
アモキシシリン・クラブラン酸
セファクロル
0.03 - 1
0.06 - 1
1 - 64
0.25
0.5
4
Escherichia coli
アンピシリン
アモキシシリン・クラブラン酸
セファクロル
1 - >64
2 - 32
1 - 16
2
4
4
>64
16
4
Klebsiella pneumoniae
アンピシリン
アモキシシリン・クラブラン酸
セファクロル
16 - >64
2 - 16
1 - 16
32
4
2
64
4
8
ペニシリン(ペナム)系抗菌薬
ベンジルペニシリン
メチシリン
グラム陽性菌(ブドウ球菌,レンサ球菌,肺炎球菌)
グラム陰性球菌(淋菌,髄膜炎菌)
アンピシリン
グラム陰性桿菌にスペクトル拡大
(大腸菌,インフルエンザ菌)
経口吸収
アモキシシリン
経口吸収性改善
殺菌性高い
ピペラシリン
グラム陰性桿菌に抗菌スペクトル拡大
(肺炎桿菌,プロテウス,緑膿菌,バクテロイデス)
抗菌力低下
ペニシリナーゼ抵抗性
O
H
H
S
N
H
NH2
N
CH3
CH3
O
COOH
アモキシシリン・クラブラン酸
β-ラクタマーゼ阻害薬と配合
世界のベストセラー
ペニシリナーゼ産生菌に有効
(ブドウ球菌,肺炎桿菌)
セフェム(セファロスポリン)系抗菌薬
セファクロル
セファレキシン
グラム陽性菌(ブドウ球菌,レンサ球菌,肺炎球菌)
グラム陰性菌(大腸菌,肺炎桿菌,インフルエンザ菌 )
経口吸収
O
セファゾリン
抗菌力増強
注射薬
血中濃度持続性改善
H
H
N
H
NH2
抗菌力増強
経口吸収
S
N
CH3
O
COOH
セフォチアム
セフォチアムヘキセチル
グラム陰性菌に対するスペクトル拡大と抗菌力増強
(プロテウス,シトロバクター,エンテロバクター)
セフォタキシム
グラム陰性菌に対するスペクトル拡大と抗菌力増強
ブドウ球菌に対する抗菌力低下
経口吸収
N
OCH3
H
H
H
N
N
H2N
O
S
S
N
OCOCH3
O
COOH
セフォタキシム
セフトリアキソン
ブドウ球菌に対する抗菌力改善
血中濃度持続性改善
セフタジジム
ベタイン構造による抗緑膿菌活性
ブドウ球菌に対する抗菌力改善
セフォゾプラン
ベタイン構造による抗緑膿菌活性
腸球菌に対する抗菌力改善
グラム陽性菌に対する抗菌力増強
セフジニル
ブドウ球菌に対する抗菌力改善
経口吸収
セフカペンピボキシル
ブドウ球菌に対する抗菌力増強
経口吸収
オキサセフェム系抗菌薬
フロモキセフ
O
グラム陽性菌(ブドウ球菌,レンサ球菌,肺炎球菌)
グラム陰性菌(大腸菌,肺炎桿菌,プロテウス,バクテロイデス )
セファロスポリナーゼ抵抗性
N
O
カルバペネム系抗菌薬
イミペネム・シラスタチン
グラム陽性菌全般(含腸球菌)
グラム陰性菌全般(含緑膿菌,嫌気性菌)
分解酵素デヒドロペプチダーゼⅠの阻害薬と配合
N
メロペネム
4-メチル基によるデヒドロペプチダーゼⅠに対する抵抗性
O