Leponex - Kombination mit Benzodiazepinen

Medical Competence Center
Leponex - Kombination mit Benzodiazepinen
Leponex® (Wirkstoff: Clozapin) ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung
der therapieresistenten Schizophrenie nach erfolgloser Anwendung mindestens
zweier verschiedener Neuroleptika, einschließlich mindestens eines Atypikums.
Des Weiteren ist Leponex bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson
nach Versagen der Standardtherapie angezeigt (1,2).
Im Rahmen psychotischer Erkrankungen gehören Agitation, Angst, stuporösmutistische oder katatone Zustände, Aggressivität sowie Suizidalität zu den
Symptomen, welche einer antipsychotischen Monotherapie alleine häufig nicht
zugänglich sind. Hierfür kommen im klinischen Alltag oft Benzodiazepine zum
Einsatz. Laut Umfragen werden etwa 25 - 33% aller Patienten unter einer Therapie mit Leponex zusätzlich mit Benzodiazepinen therapiert (3). Auch zur Behandlung von tardiven Dystonien wurde mehrfach die Kombination von
Leponex mit einem Benzodiazepin erfolgreich eingesetzt (4,5).
Gelegentlich traten in der Vergangenheit unter der Kombination von Leponex
mit Benzodiazepinen schwerwiegende Interaktionen auf mit Hypersalivation,
Delir, Kreislaufkollaps, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und kardiovaskulärem Versagen, in Einzelfällen bis hin zum Tod. Auch Krampfanfälle nach
Absetzen von Benzodiazepinen wurden berichtet.
Möglicherweise haben Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und zerebralen Vorschädigungen ein erhöhtes Risiko.
Statistisch findet sich allerdings keine generell erhöhte Nebenwirkungsrate bei
dieser Medikamentenkombination, sondern im Gegenteil sogar eine deutlich
geringere Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen als für Clozapin insgesamt – dies möglicherweise aber aufgrund der Befolgung entsprechender
Warnhinweise betreffend diese Kombination (6).
Eine Meta-Analyse von 20 Studien mit insgesamt 1.200 Patienten aus 2012 zur
Augmentierung von Antipsychotika mit Benzodiazepinen konnte deren kurzfristige sedierende Effekte z.B. zur akuten Führung agitierter Patienten zeigen. Die
Verträglichkeit war insgesamt gut, dennoch wiesen die Autoren auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen hin (7).
Infolgedessen stellt die Kombination von Leponex mit einem Benzodiazepin
zwar keine Kontraindikation dar, es wird aber – ebenso wie bei Kombination
von Leponex mit anderen zentral dämpfenden Medikamenten – zu besonderer
Vorsicht geraten. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder
Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann (1,2).
Schwerwiegende Reaktionen traten zumeist in den ersten Stunden bzw. Tagen
einer Kombinationstherapie auf. Dabei scheint das Komplikationsrisiko bei Hinzufügen von Leponex zu einer bestehenden Benzodiazepin-Medikation höher zu
sein als umgekehrt beim Hinzufügen einer Benzodiazepin-Komedikation zu einer bereits stabilen Leponex-Einstellung (8).
Unterschiede bezüglich verschiedener Benzodiazepine scheinen nicht zu bestehen – die parenterale Gabe eines Benzodiazepins zusätzlich zu einer Clozapin-
Medical Competence Center
Behandlung stellt aber offenbar ein besonders hohes Risiko dar und sollte daher vermieden werden (9).
Wegen derer besserer Steuerbarkeit sind kürzer wirksame Benzodiazepine ohne wirksame Metaboliten (z.B. Lorazepam) zu bevorzugen.
Eine Kombinationstherapie sollte – nach entsprechend strenger Indikationsstellung und wenn ein Absetzen der bestehenden Medikation aus medizinischen
Gründen nicht möglich ist – mit einer geringstmöglichen Testdosis des Benzodiazepins bzw. Leponex eingeleitet werden. Hierbei muss eine engmaschige
Kontrolle der Vitalparameter des Patienten gewährleistet werden, es empfiehlt
sich die Erstgabe an einem Morgen.
Bei guter Verträglichkeit kann dann ein entsprechend langsamer Dosisaufbau –
bei weiterhin regelmäßigen Kreislaufkontrollen und idealerweise unter stationären Bedingungen – erfolgen.
Möglicherweise kann im Laufe der Leponex-Aufdosierung wegen dessen eigener sedierender Wirkung die Gabe von Benzodiazepinen ausschleichend beendet werden.
Keinesfalls sollten Benzodiazepine als "Bedarfsmedikation" ohne Rücksprache
mit dem behandelnden Arzt eingesetzt werden.
Sollte nach Kombination eines Benzodiazepins mit Leponex der Verdacht einer
toxischen Interaktion bestehen, kann die Wirkung des Benzodiazepins durch
den Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil (Anexate®) aufgehoben werden.
Hier ist zu beachten, dass die Halbwertzeit von Flumazenil deutlich geringer als
die der meisten Benzodiazepine ist und somit der Patient weiterhin engmaschig
zu überwachen ist, um ggf. Wiederholungsgaben durchführen zu können. Einige Benzodiazepine haben Metaboliten, die noch nach Tagen pharmakologisch
aktiv sind.
Für die neueren Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten Zolpidem (z.B. Stilnox®)
Zopiclon (z.B. Ximovan®) und Zaleplon (Sonata®) liegen Erfahrungen zu einer
Kombination bislang nur aus Fallberichten versuchter Suizide vor, bei denen
jeweils mehrere Substanzen eingenommen wurden, so dass mögliche Effekte
nicht differenzierbar sind. Insgesamt ist die Sicherheitsbreite dieser Substanzen im Vergleich zu Benzodiazepinen eher als höher zu bewerten, dennoch
sollten für diese Substanzen die gleichen Kautelen ergriffen werden wie bei der
Kombination von Leponex mit Benzodiazepinen. Bei einer eventuellen Kombination mit Zaleplon empfehlen sich darüber hinaus Plasmaspiegelkontrollen
von Zaleplon, da Clozapin die Zaleplon-Spiegel um bis zu 200% erhöhen kann
(10)
.
Stand: 02/2015
NOVARTIS Pharma GmbH
LITERATUR:
1. Fachinformation – Leponex® 25mg/ -100mg Tabletten
2. Fachinformation – Leponex® 50mg Tabletten
3. Chong S.A., Remington G.: Clozapine augmentation: safety and efficacy.
Schizophr Bull 26 (2), 421-40 (2000)
Medical Competence Center
4. Shapleske J., Mickay A.P., Mckenna P.J.: Successful treatment of tardive
dystonia with clozapine and clonazepam. Br J Psychiatry 168 (4), 516-8
(1996)
5. Kimiagar I, Dobronevsky E. et al.: Rapid improvement of tardive dyskinesia with tetrabenazine, clonazepam and clozapine combined: a naturalistic long-term-follow-up study. Journal of Neurology. 259 (4) 660-664
(2012)
6. Rupprecht R., Soyka M., Grohmann R. et al.: Zur Problematik der Kombination von Clozapin mit Benzodiazepinen. Nervenarzt 75 (9), 857-60
(2004)
7. Dold M. et. al.: Is there enough evidence for add-on treatment with benzodiazepines in schizophrenia? A meta-analysis of randomised controlled
trials. European Neuropsychopharmacology 22(Suppl.1 / P.3.031) S78S79 (2012)
8. Faisal I., Lindenmayer J.P., Taintor Z. et al.: Clozapine-Benzodiazepine
Interactions. J Clin Psychiatry 58 (12), 547-548 (1997)
9. Klimke A., Klieser E.: Sudden death after intravenous application of lorazepam in a patient treated with clozapine. Am J Psychiatry 151 (5),
780 (1994)
10. Interaktionsdatenbank Genelex (www.youscript.com)

Download Report