オミクスで読み解く腸エコシステムの生理的・病理的意義大野博司理化学研究所統合生命医科学研究センター・科学技術振興機構 CREST われわれヒトを含む動物の腸内には膨大な数の細菌群、腸内細菌叢が共生している。腸内細菌叢は、総数１００兆個以上にも達し、４０〜６０兆個と試算されるヒトの体細胞数の２〜３倍にも達する。腸内細菌叢は 500~1,000 もの菌種により構成され、その遺伝子総数はヒト個体当り数十万と、ヒトの遺伝子数２万数千をはるかに凌駕している。この多種多様な菌同士が相互作用し、肝臓に勝るとも劣らない代謝系を形成するとともに、宿主との相互作用により、「腸エコシステム」と呼ばれるユニークな環境系を構築している。したがって、ヒトの生理・病理を真に理解するためには、超生命体の本質とも言える腸エコシステムの理解が不可欠である。しかし、膨大な数の細菌群と宿主が複雑に相互作用する腸エコシステムを個体レベルで解析する良い手法は知られていなかった。そこで演者らは、ゲノム（DNA レベル）、トランスクリプトーム（RNA レベル）、メタボローム（代謝産物レベル）など異なる階層、レベルの網羅的解析法を組み合わせた統合オミクス手法を提唱・構築し、その有用性を証明してきた。統合オミクス手法の有用性を検証するために、複雑な腸エコシステムを有する通常のマウスではなく、無菌マウスに限られた細菌のみを定着させたノトバイオートマウスを対象にした。無菌マウスにある種のビフィズス菌を定着させておくと、その後の腸管出血性大腸菌 O157 による感染死を抑止できるが、その分子メカニズムは不明であった。演者らは、統合オミクス統合解析法を応用することにより、ビフィズス菌が産生する酢酸が腸粘膜上皮の抵抗力を増強することで、マウスの O157 感染死を予防することを明らかにした。さらに比較ゲノム解析から、マウス O157 感染死を予防できるビフィズス菌は果糖トランスポーター遺伝子を保有しており、それによって果糖を代謝して酢酸を産生することで予防効果を発揮することもわかった。このように、バイアスを掛けること無く網羅的解析から酢酸を同定し、その機能解析まで導き出せた点において、統合オミクス手法は腸エコシステム解析に適した手法と考えられる。腸エコシステムは宿主の免疫系の発達にも関与している。例えば、Clostridiales 目に属する細菌群が大腸の制御性 T 細胞（Treg）の分化を誘導することが最近示されている。演者らは統合オミクス手法を用いてこの Treg 誘導の分子メカニズムを解析した。その結果、細菌の代謝産物のひとつである酪酸がヒストン H3 のアセチル化というエピゲノム制御を介して Treg の分化誘導を促進することを見出した。さらに、酪酸は Treg 誘導を介してマウスの実験腸炎の発症を抑えることから、炎症性疾患の治療への応用も期待される。