(6)腸内細菌とこどもの病気 Auth

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(6)腸内細菌とこどもの病気
永田, 智
東京女子医科大学雑誌, 85(2):55-62, 2015
http://hdl.handle.net/10470/31097
Twinkle:Tokyo Women's Medical University - Information & Knowledge Database.
http://ir.twmu.ac.jp/dspace/
2
5
55~62
(東女医大誌第時
第 2号
平成 2
7i
F4
頁
総説
月
)
第 80回東京女子医科大学学会総会
シンポジウム「東京女子医大
小児医療の最前線!ー“なおらない"から“なおる!"
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(
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) 腸内細菌とこどもの病気
東京女子医科大学医学部小児科学
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永田
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(受理平成 2
7年 1月 5日)
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はじめに
私たちの腸には，人体を構成する細胞数をも上回
入阻止などがよく知られており，菌数は，有益菌(善
る数の腸内細菌が存在するといわれている.そのほ
玉菌)>無害，無益菌>有害菌の順に，それぞれ 1
0
0
とんどは，生直後から数日のうちに経口的に侵入し
倍以上の優劣を形成している.しかしひとたび，
腸管に到達したもので，大部分は人体にとって有益
この秩序が乱れて，有害菌が多い腸内環境になって
な働きをしている.小腸で消化しきれず、大腸に至っ
しまうと便秘や下痢，各種感染症，アレルギーな
図:永田智〒1
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6 東京都新宿区河田町 8
1 東京女子医科大学小児科
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異なるのは説明がつくことと思われる.以前は，母
この腸内細菌の乱れを
有益菌を外から与えること
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によって是正しようという考え方が出現した.この
とが強調されていたが6) これは母乳中のガラクトオ
有益菌を食品や薬剤にしたものを「プロバイオテイ
リゴ糖が B伊d
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mの増殖因子であるためとい
クス j とよんでいる.
われ，最近は人工乳にもこれらが添加されるように
本稿では，小児領域におけるブロバイオテイクス
なっている.生後約 1年かけて腸内細菌叢の組成は
の整腸効果，感染症抑制効果，抗アレルギー効果な
成人の組成に近づいていくが，その差異は個体にお
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どについて，ランダム化比較試験 (
ける成人期にも影響を受けている可能性があるとさ
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れる 7) また帝王切開により生まれた児は経臆分娩で
に，新しいプロバイオティクスの作用として，新生
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児の体重増加や，肥満児の生活習慣病予防効果，母
菌の定着が遅れ，のちのアレルギー疾患の発症率を
体投与による早産の予防効果にまで，その応用力が
増加させる可能性が報告されている 8)
広がっていることに言及する.人類と長年共生関係
2
. 臨床で使用されているプ口バイオティクス
にあった善玉菌の底力に驚かれるに違いない.
プロバイオティクスは，宿主に有用な作用を示す
1
. 揚内細菌叢の構成の経時的変化
生菌体を含む食品もしくは薬剤と定義されている.
0
0種類以上， 1
0
0兆もの腸内
ヒトの大腸内には1，0
いわゆる代表的なプロバイオテイクスには“乳酸
0
0倍にも
細菌が存在し，その遺伝子数はヒトの約 1
菌“ビフィズス菌"があげられる.“乳酸菌"は総称
達するという1)経臆分娩出生児においては，生直後
グラム陽性の梓菌または球菌で，カタラー
であり， I
より母体の臆内細菌を起源とする腸内細菌の定着が
ゼ陰性，内生胞子を形成せず消費したグルコースの
起こるとされる 2) 生直後は，
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属に分類されるが，ブロバイオティクスとして利用
1~2 週間後の最も優勢な菌種
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なり，約 1 ヵ月の経過で全体の菌数の 60~90% の菌
叢を占めるに至る 3)4) 新生児早期に腸内細菌叢の主
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s属に属している.対して“ビフイ
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s等があげられる.乳酸菌とのその生物学的差
新生児の小腸の Peyer板などの粘膜免疫組織の発
able1にあげる.その他にも，酵母 (
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達に寄与しなおかつ，乳児期早期の腸内細菌叢の
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) など極めて多くの微生物がプロバイオ
筆者らの検討で知られていることから，合目的な現
ティクスとして研究されている.
象とも思われる 5) 上述の推論で，経臆分娩か帝王切
3
. プロバイオティクスの作用機序
聞かの分娩様式で，新生児期の腸内細菌叢の組成が
ヒトの健康維持に貢献するプロバイオテイクスの
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作用として，1)整腸作用， 2
) 感染予防， 3
)免疫調
皮に近づかないように物理・化学的生体防御を構成
節作用， 4
) 代謝調節について述べる.
している.さらに，大腸の偏性嫌気性菌は，最終産
1)整腸作用
生物として，酪酸，酢酸およびプロピオン酸に代表
整腸作用とは，下痢と便秘という相反する消化管
される短鎖脂肪酸を産生するが
これらは，腸管上
運動異常を制御することであり，一般にプロバイオ
皮細胞へのエネルギー源になるとともに，腸内 pH
ティクスがその効果を有することは経験的に知られ
を下げることで，有害菌増殖を抑える効果があると
ている. しかし，そのメカニズムについてのエビデ
される (
F
i
g
.1
).このように大腸に生息する B折d
o
-
ンスは意外にも多くはない.
b
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m属や C
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i
u
m属のような偏性嫌気性菌
(1)下痢の抑制のメカニズム
は，主に病原菌の増殖，生体への侵入を防いでおり，
かかるメカニズムとして， ①下痢の原因となる病
これらをプロバイオティクスとして用いることによ
原体の排除， ②消化管上皮細胞に栄養を与えてその
り細菌感染による下痢を抑制することは怠義がある
機能の正常化を助ける， ③消化管平滑筋や迷走神経
と思われる.
へ働きかけて腸管の過剰な運動を抑制する，などが
(
2
) 便秘の抑制のメカニズム
考えられるが，エビデンスが確立しているのは， ①
プロバイオティクスの便秘抑制効果は，基礎，臨
のみである.主な病原体には，細菌，ウイルスがあ
床ともに，その効果を証明する試験は驚く程少ない.
げられるが，ウイルスの排除機構に関しては次項の
基礎的な根拠は，B
i
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d
o
b
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c
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i
u
m属の主要代謝産物
「免疫調節作用」に譲るとして，本項では「腸管病原
である酢酸が腸管平滑筋を刺激するという i
nv
i
t
r
o
菌の排除機構」について述べる.腸管上皮は，厚さ
studyがある程度である円
lOO~300μm ものムチン粘液層に覆われ，病原体は
2
) 感染予防
おろか常在菌さえも容易に宿主の腸管上皮細胞に近
(1)細菌感染症
づくことはできない 9) 腸内細菌叢は，ムチンの海に
大腸の病原体の増殖・生体への侵入防御について
浮かび、，病原体と場所的，栄養的競合により腸管上
は前述したが，主に小腸に生息する常在菌の感染防
-5
7
-
2
8
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御機構は大きく異なる •
L
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b
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c
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l
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u
s属においては，
B細胞， T細胞に提示される.主に小腸で効果を発揮
嫌気条件下でのフラビン酵素を介し過酸化水素を発
するL.c
a
s
e
iのような通性嫌気性菌のプロバイオ
生させ，細胞膜脂質の酸化を促進させ，殺菌作用を
テイクスは，このシステムによって積極的にサンプ
有する.近年，L
a
c
t
o
b
a
c
i
l
l
u
s属が産生する殺菌物質と
リングされ，マクロファージに IL-12を産生させる
してバクテリオシンが注目されているが，これは耐
ことにより
熱・耐酸性であり，腸管内のタンパク分解酵素によ
対抗することが知られている (
F
i
g
.2
)!l).
NK細胞が誘導され，ウイルス感染症に
り分解されることからより高い安全性を有するとさ
3
) 免疫調節作用
れている.宿主の免疫増強により細菌感染症を予防
(
1
) Th1型免疫および NK細胞誘導
する機序については次項に譲る.
上述した小腸に生息するL.c
a
s
e
iのような通性嫌
(
2
) ウイルス感染症
気性菌は， GALTにサンプリングされた後マクロ
ほとんどの腸管腔の抗原は分厚い粘液層をかいく
ファージに 1L-12を産生させて， Th1型免疫応答を
ぐって上皮細胞に到達しにくいため，細菌などの異
誘導し， Th2型免疫応答を抑制することによりアレ
物を積極的にサンプリングできる構造が特別に備
ルギー予防に働くことが期待されている (
F
i
g
.2
)
.
わっている.それが， Peyer板を主体とした腸管関連
NK細胞は，ウイルス感染症のみならず，がん細胞に
リンパ組織 (gut-associatedlymphoidt
i
s
s
u
e:GALT)
対抗する宿主免疫増強につながる. さらに，プロバ
であって，その表面は粘液層や微繊毛が少なく，抗
イオティクスの細胞壁構成成分の一つであるペプチ
原が腸上皮に近づきやすい環境になっている.抗原
ドグリカンは，発癌物質であるヘテロサイクリック
のサンプリングはその専従細胞である M (microfold
アミン類を吸着・排出させることで，抗がん作用を
もしくは membranous) 細胞が行っていることが知
もつものと期待されている.
られている.抗原は， M 細胞により取り込まれ，マ
(
2
) 制御性 T 細胞 (Treg) の誘導
クロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞により
これに対して，大腸に生息する B
i
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b
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m属
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.
0
5
)
.
などの偏性嫌気性菌は
ほとんど免疫学的な活性は
下痢症は，短鎖脂肪酸を産生する腸管内の嫌気性菌
もたないと信じられてきた.しかし近年，C
l
o
s
t
r
i
d
-
が減少することで， Na再吸収低下や炭水化物貯留が
i
u
m属の細菌の産生する酪酸により Tregの産生が
起こることにより生じる浸透圧性下痢と考えられて
誘導されることが報告されている ?
いるが，メタ分析においても，同下痢症の発症予防
4
) 代謝調節
に LGG
，B
.l
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s，S
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プロバイオティクスには消化管内のコレステ
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u
l
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i
iなどのプロバイオテイクスが有用で
ロールに結合し，胆汁酸脱抱合作用を及ぼして，血
あるとされる 18)-ゲノロウイルスに対する作用につ
清コレステロールを低減する作用，アンギオテンシ
いては， RCTの報告は見あたらず，臨床効果を証明
ン変換酵素阻害ペプチド産生による血圧降下作用等
する試験もほとんどない.成人領域のオープン試験
も報告されている.近年，成人では生活習慣病と腸
であるが，筆者らは， 7
7例の平均年齢 8
4歳の高齢者
内細菌叢との関連が注目を浴びており l幻14) 安全性の
施設にてノロウイルス感染症流行期 1ヵ月間に
高いプロバイオティクスにおける効果が期待されて
L
.c
a
s
e
istrainShirota (乳酸菌シロタ株)含有飲料を
いる.
飲用した群において，ノロウイルス感染症による
4
. プロバイオティクスの臨床応用
3
7C 以上の高齢者の発熱期間を有意に短縮(飲用群
現在，小児科領域の臨床におけるプロバイオテイ
1
.5日 vs非飲用群 2
.
9日)し (
F
i
g
.3
)，同飲料飲用に
より，便中の B
i
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b
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r
i
u
m数が有意に増加してい
0
クスの RCTの報告を以下にまとめる.
ることを言正明している 21)
1)下痢
2
0
1名の乳幼児に対してB.l
a
c
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おもしくはL.r
e
u
-
2
) 便秘
4
0人の便秘の
小児領域におけるメタ分析では， 6
t
e
r
i投与をランダムに投与して急性下痢症の発症予
e
u
t
e
r
i投与群において急J性
防効果をみたところ L
.r
小児においてブρロバイオテイクスの効果は否定的と
感染性下痢症の発症抑制効果および下痢持続時間
2例の
報じられているゲ成人領域では，筆者らが 4
の短縮効果が有意に高かったとの報告がある?
高齢者施設入所者を対象にしたオープン試験によ
L
.r
h
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m
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s
u
sGG (
L
G
G
) が，ロタウイルス感染予防
り，乳酸菌シロタ株含有飲料飲用群において有意に
および治療効果を有することは，メタ分析， C
o
-
便秘回数の低下を認めたことを証明している 5
¥さら
chraneレビューでも示されている 16)17
) 抗菌薬関連
に
，
一
5
9
一
8
8例の高齢者施設入所者と 2
0例の施設職員を
3
0
対象にした RCTにより，乳酸菌シロタ株含有飲料
にて，プロバイオティクス投与群において有意に湿
飲用群において有意に便秘回数の低下を認めたこと
o
疹が改善を示したとする報告があるおその後の C
を証明している(論文投稿中).
c
h
r
a
n
eレビューにおいてはまだ十分なエビデンス
3)感染症全般
があるとはみなされず，さらなる研究が必要とされ
プロバイオティクスにより発達が促進された
ている久昨今，新生児 8
4例を対象としてランダム
commonmucosalimmunesystemにより，病原体に
にL.r
h
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s
u
sとB.l
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g
u
mにガラクトオリゴネ窟と
対する特異的免疫応答細胞が気道など腸管外の粘膜
フルクトオリゴネ窟を力Hえたシンノ可イオティクスもし
に分配されることで，感染全般を予防することも期
くはプラセボを 6ヵ月投与したところシンバイオ
待されている .ただし， 1~6 歳までの 571 名の健常
ティクス群において有意にアトピー性皮膚炎の擢患
児に対して，LGGもしくはプラセボをランダムに
率が減少したとする報告がある一気管支目指息，食物
6ヵ月間投与した試験では，呼吸器感染症に対する
アレルギーに関してはマウスにおいてその有効性が
発症抑制効果は LGGには認められなかった? しか
報告されているが，ヒトにおけるこの分野は予防お
しその後，プロバイオティクスとプレバイオテイ
よび治療に関しては無効で、
あったとする報告が多く
クス(プロバイオテイクスの増殖因子)を同時投与
現時点ではブρロバイオテイクス，プレバイオティク
する「シンバイオティクス」という新たな治療戦略
ス，シンバイオテイクスともにまだ十分なエビデン
が出現し新たな効果が期待されている.年齢 6ヵ月
スはないとされ31) 現在その予防および治療効果は
の乳児 1
8
8例に乳酸菌の一種である L
.j
討m
entumと
否定的とされる報告が多い.アレルギー性鼻炎に関
その増殖因子であるガラクトオリゴ糖をシンバイオ
する小児の RCTの報告は少ないが， L
.c
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n
テイクスとして与えることにより，6ヵ月の観察期
S
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，
L
.g
a
s
s
e
r
iを用いた治療介入群において，そ
の臨床症状を緩和させたとする報告がある 3附 .
間において，急性胃腸炎，呼吸器感染，急性上気道
炎を含めた感染症全般への，龍号、率が有意に低下した
5
) 早産，低出生体重
と報告されている 24)
自然早産の最大の原因は繊毛膜羊膜炎 (
c
h
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m
-
4
) アレルギー
n
i
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t
i
s:CAM) を主体とする子宮感染であり，
プロバイオティクスのアレルギー疾患予防効果に
CAMの原因の 9割は，細菌性臆症からの上行感染
ついては，従来から期待されているところであった.
が関与しているといわれているゲ細菌性臆症の臆
3
2名を対象とし
アトピー性皮膚炎発症高リスク群 1
内細菌叢の特徴として，常在菌である L
a
c
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b
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c
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l
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s
て，妊娠末期 4週間は母体に，出生後 6ヵ月は乳児
属の減少と G
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a属，A
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m属，M
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に，LGGもしくはプラセボを投与して同疾患発症率
属，C
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a属，U
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s
m
a属などの複数菌の増加
をみた試験では，出生後 2年までに LGG投与群では
が指摘されておりあ腔内細菌叢のコントロールが
有意に発症が予防され (LGG群 6
4名中 1
5名 v
sプ
早産の予防につながるという新たな期待がよせられ
ラセボ投与群 6
8名中 3
1名 ; オッズ比 0
.
5
，
1 95%
ている.細菌性腔症 6
4
0例に対し妊娠 2
5週まで
C
l:0
.
3
2
0
.
8
4;p<0
.
01
)，さらに 4歳時でもこの予防
6~12 週間ランダムにL.
効果は認められていたとされているゲしかしこの
R
h
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n
o
s
u
s+L
.r
e
u
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e
r
iもし
4
くはプラセボを投与した RCTにおいては，在胎 3
研究結果を支持する他の報告はなく，逆に別の高リ
週未満の早産の出生数の減少はみられたものの，統
スク群を対象とした出生後のL.a
c
i
d
o
p
h
i
l
u
s投与群
計的有意差は残念ながら認められなかった札
においては，このアトピ一発症予防効果はなく，む
6
) 肥満，生活習慣病
しろミルクアレルギーのリスクを増大させるという
成人領域においては，肥満と腸内細菌叢との関わ
報告もある 26). 2
0
0
7年の Cochraneレビューでは，妊
りが指摘されているものの 3糊，小児領域では，プロ
娠中母体および出生児に対するプロバイオテイクス
バイオテイクスによる肥満の治療・予防については
のアレルギー疾患予防効果については，エビデンス
明瞭な結論は出ていない 39) 筆者らが，肥満小児と健
がまだ十分に蓄積されていないとされている 27)
常児の初診時の腸内細菌叢および便中有機酸を，そ
治療に関しては，オーストラリアの 5
3名の中等症
れぞれ 1
6
Sr
i
b
o
s
o
m
a
lRNAをターゲットとした定
以上のアトピーの乳児においてL.f
e
r
m
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n
t
u
mもしく
量的 RT-PCRと HPLC分析により解析を行ったと
はプラセボを 8週間投与した後，その後 8週間後の
ころ，肥満群の便では B
i
f
i
d
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有飲料を飲用させたところ
飲用 1ヵ月後に飲用前
に比較して有意な体重減少および血清中性脂肪値の
有意な低下，血清 HDLコレステロール値の上昇傾
向がそれぞれ認められたなお，この際の腸内環境
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開
実際に基礎疾患のない健常児におけるプロバイオ
テイクスによる敗血症の報告はないが，腸内環境の
脆弱性が予想されるケースや
いわゆる易感染性が
疑われるケースでは注意したほうがよいと思われ
司
る.ただし小児科領域での敗血症報告は LGG，
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本邦で医薬品として用いら
れている“整腸薬"にこれらの菌は含まれていない.
おわりに
ヒトは，摂取した食物を自らの力で消化して栄養
素を吸収し，自らの生を支えていると長年信じられ
開
てきたが，実は，消化・吸収の一部は自らの力では
不十分で，腸内細菌叢がその働きを代行しているこ
とが，昨今少しず、つわかってきた.また，腸内細菌
叢は宿主の免疫力にも大きな影響を及ぼし，自身を
守り繁栄させる生物学的活動が，結果的に宿主を
様々な感染症や自己免疫疾患，悪性新生物から守る
ことにつながっているといえよう.腸内細菌叢は，
成人で重さ 1kg以上にも達し，第二の肝といっても
よい複雑な機能を持っていることから，まさに体の
一部という認識が生まれでも不思議はない.筆者ら
は，腸内細菌叢が宿主の味方にも敵にもなりうる存
在であることから
小児領域において，患者の腸内
細菌叢を患者の味方にっけんとする新たな治療戦略
を開発中である.
開示すべき利益相反状態はない.
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