テクニカルノート光延反応を用いたクロマン骨格化合物の合成に関する理論的解析 ∼ CASS 技術による合成経路スクリーニング∼ Th eoreticalA nal ysis ofM itsunobu Reaction F orm ing Ch rom an Skel eton Com punds - O screening for synth esis routes w ith CA SS tech nol ogy- OH PPh3 (131 mg, 0.5 mmol) DEAD (88 mg, 0.5 mmol) O O + in THF (3 mL) at 0 °C OH O 3 (97 mg, 0.5 mmol) OH 4 (7 %) 1 (71 mg, 81 %) 光延反応は、アゾジカルボン酸エステル (DEAD) とトリフェニルホスフィン (PPh₃) を用いてアルコールと酸を脱水縮合させる反応として知られている。アルコールの立体反転と伴うことや、穏和な条件で反応が進行することなどから、有機合成の有用な反応として広く利用されている。今回は、より抽出される薬理活性天然物である 2 ,6 -dim eth ylch rom an-4 -one (1) を、光延反応により合成する経路について、密度汎関数理論 (DFT) 計算を用いた反応解析を行い、合成可否及び副生成物の予測を行った。 O OH Ph3P N N 3 OH H EtO2C CO2Et N N PPh3 CO2Et EtO2C 7 HN HN Path A O O OH CO2Et HN N Ph3P CO2Et O 8(0.0) Path B 10 O O O 9 OH PPh3 OH 15(not optimized) CO2Et CO2Et O 12 CO2Et O O 16 O 12 O PPh3 13 11 11 O HN N O PPh3 9 O OH CO2Et O 17 PPh3 14 O PPh3 O 14 1 O OH 9 Path C OH 18(30.8) Scheme 1. Plausible routes producing the target using Mitsunobu reaction. 株式会社 Transition State Tech nol ogy ( TS テクノロジー〒 7 5 5 -8 6 1 1 山口県宇部市常盤台二丁目 16 番 1 号 TSTCL Tech. Note No.01 (2011) ) TEL: 0 8 3 6 - 3 5 - 9 2 2 8 F A X: 0 8 3 6 - 3 5 - 9 2 2 8 分子内にアルコール及びフェノールが共存する場合、一般文献では光延反応は PathB により進行すると記載されている。しかしながら本解析では、アルコールから水素が引き抜かれた PathB の中間体 15 は存在せず、反応はまず活性種によりフェノールの水素が引き抜かれる PathA により進行すると計算された。その後アルコールに PPh₃ が付加した 16、11 によるフェノール水素の再度の引き抜きを伴い、中間体 17 を生成した後、安定な主生成物として 1 を、副産物として 4 を与えると予想された。 TS7 14.6 (8.2) PPh3 + DEAD 6.4 TS8-18 29.9 TS10-20 TS8-21 18 (27.6) 14.4 12.1 26.1 TS3-8 (6.7) (9.7) 19 3.1 7.1 (3.1) 10+11 7.7 21 8+9 1.1 20 + 12 3+7 2.3 -2.8 0.0 16 + 11 -7.6 17 + 12 -13.1 TS20-1 22.2(25.0) TS17-4 0.3 (13.4) TS17-1 -7.7 (5.4) 4+14 -37.3 1+14 -61.6 Figure 1. Energy correlation diagram (kcal mol-1) of the Mitsunobu reaction 本解析の結果、本反応は若干の副産物の生成を伴うものの、目的化合物 1 が合成可能であると予測された。実際に、THF 溶媒 0℃条件下で、主生成物 1 を 81%、副生成物 4 を 7% の収率で得ることができ、理論計算による合成予測の結果と一致しその有用性が示された。また、反応エネルギー、遷移状態構造、及び中間体の立体構造から考察することにより、光延反応全体の反応機構を明らかにすると伴に、律速段階及び副産物生成のメカニズムも解明された。 1.304 1.123 1.917 1.834 2.448 1.219 2.298 TS8-21 1.460 TS17-1 TS17-4 Figure 2. 3D structures related to Figure 1. Lengths in the Figure are in Å units. 計算方法等 L evel : B3 L Y P/ 6 -3 1 G * 、真空中、絶対零度、モデル化なし関連製品 CA SS(Com puter A ided Synth esis) による受託研究 http://www.tstcl.jp/products/cass/ 遷移状態データベース (TSDB) http://www.tsdb.jp/ 参考文献 K . H ori ,H . Sadatom i, M . A ota, T. K uroda, M . Sum im oto, H . Y am am oto, , 15, 8 2 8 9 -8 3 0 4 (2 0 1 0 )