学) 学位の種類

まなぶ
氏
名
(本籍 )
学し
学位の種類
博
学位記番号
薬
学位授与年月日
4 年 3 月 27 日
平成 2
学位授与の要件
学位規則第 4条第 1項該当
研究科､専攻
東北大学大学院薬学研究科
士
博
(薬
学)
462
第
号
(
博士課程)創薬化学専攻
学位論文題目
ベンジルケトン C-C結合およびニトロベンゼン C-H結合切断
を伴う有機イオウ･リン化合物のロジウム触媒合成反応
彦行利
雅隆英
口井山
山土徳
25
授授授
教教教
郡
は
論文審査委員
論文内容要旨
有機イオウ･リン化合物は様々な生理活性と物性を示すので,医薬品と機能性材料に広く含まれてい
る｡当研究室では遷移金属触媒を用いた有機イオウ･リン化合物の研究を行っている｡この中で, ロジ
S
,
CS
,CI
P
,CF
,
CH結合など様々な結合を切断でき,有機イオウ化合物や有機
ウム触媒を用いると S
リン化合物と単結合メタセシス反応を起こすことを明らかにした｡1
)この背景をもとに私はいくつかの
メタセシス反応を検討し,効率的な有機イオウ･リン化合物の合成法を開発した｡
1
.
塩化ロジウムを用いるインスリンのジスルフィド交換反応
近年,
遷移金属触媒を用いてタンパク質を修飾することが検討されている｡従来の方法では困難であっ
たアミノ酸残基の修飾を選択的に行うことができると期待されているためであるO先に当研究室ではロ
ジウム触媒的ジスルフィドS
S結合間の交換反応を開発した｡塩化ロジウム触媒を用いると無保護のペ
プチドジスルフィド交換反応を水中均一系で行えることを示した｡また,インスリンのジスルフィドの
交換反応も検討されたが,収率や生成物の構造決定,精製などが十分なされていなかった｡私はこの反
応を詳細に調べることにした｡インスリンのジスルフィド交換は,濃塩酸を用いた方法とチオールとジ
スルフィドを用いた塩基性条件の反応が知られていたが,収率は極めて低い｡遷移金属錯体を用いた例
はなかった｡
インスリンとジチオジグリコール酸 S
2(
5
0
0当量) を塩化ロジウム (
3
0
0m0
1
%)存在下,水中室温で
2がジスルフィド交換した化合物トmo
n
o
S,2分子の S
2
作用させた｡その結果,インスリンと 1分子の S
が反応した化合物 I
h
i
s
s,インスリン Ac
h
a
i
nが 1分子の S
2と反応した化合物 Amo
n
o
S,Ac
h
a
i
nが 2
分子の S
2と反応した化合物 Ah
i
s
s
,
Bc
h
a
i
nが 1分子の S
2と反応した化合物を B一
mo
n
o
Sを与えた (
F
i
g
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1
)｡粗生成物を炭酸アンモニウム水溶液に溶解し,再沈殿を行った後,陰イオン交換クロマトグラフィー
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-26 -
により精製することで,生成物の単離とロジウム種の除去を行なった｡化合物の構造はキモトリプシン
ESトMSで解析して決定した｡ここでロジウム触媒ジスルフィ
によって加水分解し,ペプチド断片を LC/
/
B7間の鎖間ジスルフィド結合で起こることがわかった｡これは遷移金属錯体を用いて
ド交換はまず A7
インスリンのジスルフィド結合を効率的に交換したものである｡
2)
2.ロジウム触媒を用いるニトロベンゼンの還元的ホスフイノイルオキシ化反応
ニトロベンゼンを還元するとともにヒドロキシル化してアミノフェノールを与える反応が知られてい
る｡一般に強酸条件を用いる必要があり, より温和な条件で行うことが望まれる｡今回ロジウム触媒を
用いてニトロベンゼンとジフェニルホスフィンオキシドを作用させると,中性条件下で 0位優先的にホ
5m01
%)存在下ニトロ
スフイノイルオキシ化されたアニリンを与える反応を開発した｡酢酸ロジウム (
3当量) を作用させると,0
-(
ホスフイノイルオキシ)ア
ベンゼン 1とジフェニルホスフィンオキシド (
e
q.
ニリン 3が得られた (
I) 0
-位にかさ高い置換基を導入することでアゾキシ体の副生を抑制でき
3) 0
る｡ニトロベンゼンの p位に電子供与および電子求引性基を導入しても同じように反応する｡本反応で
は p-H 結合を活性化してニトロ基を還元して, ヒドロキシルアミンリン酸エステル 2を形成した後, ロ
ジウム触媒的に 0
-位に転位すると考えている｡
HPOPh
2
(
3e
q.
)
l
Rh
(
OAc
)
2
]
2(
5moe
%)
t
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C
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一
一
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2
b
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2
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/
き
X=H 5
6
%
X=OPh5
4%
X=t
Bu71
%
X=Me 5
2%
X=Ph 77%
X=Br 5
0
%
X=CF
35
8
%
3.ベンジルケトン C
C結合とチオエステル C
S結合の単結合切断再配列反応
有機化合物の C-C結合を触媒的に切断して変換反応に利用できれば様々な用途があるが,限られた例
しか知られていない｡これは C-C結合が熱力学的に安定であり,金属が挿入されて生じる中間体が不安
定であるので,挿入されても速やかに安定な C-C結合に戻るためである｡効率的に C-C結合を切断し,
変換反応に利用するために,原料の環ひずみを利用したり,シアノ基や配向基を用いて中間体 C-C緒合
切断中間体を安定化させる工夫がなされている｡このような効果を用いずに,鎖状化合物の C-C結合を
切断しメタセシス反応に利用した例は少ない｡
今回, ロジウム触媒を用いることで鎖状化合物のベンジルケトン C-C結合とチオエステル C-S結合
が単結合メタセシス反応することを示したoRhH(
CO)(
PPh3
)
3(
5mol
%) と dppBz(
1
0m01
%) 存在下,
ベンジルフェニルケトン 4と S
-メチル p-(
1
-ブチル)チオ安息香酸エステル 5(
3e
q.
)を 1
,
3
-ジメチル
5
0o
Cで 1
2時間作用させると,ベンジル p-(
i
-ブチル) フェニルケトン 6 (
81
%)
イミダゾリジノン中 1
とS
-メチルチオ安息香酸エステル 7(61%) を与えた (eq.2)｡ベンジルケトンの芳香環 p位に電子求引
-2
7-
性基を用いると,収率良く反応する｡これはベンジル位水素の酸性度が高いためと考えている｡また,
逆反応が進行したことから,平衡反応であることを確かめた｡
0
W
三
B
u
J
OA
,h
4
R=CN
R
RhH(
CO)
(
PPh3
)
3(
5mol
%)
dppBz(
10mo暮
%)
0
･ph人
DMl
,1500
C,12h
sMe
6
5(
3叫 )
7
81
%
7
2%
8
3
%
CO2Et
Cl
sMe (
eq･2)
61%
59%
71%
ベンジルアルキルケトンでも同様の傾向を示した (
eq.3)｡これより反応の適用範囲が広いことがわかっ
た｡
0
nC8H.7W
≡
B
u
R
RhH(
CO)
(
PPh3
)
3(
1
0mol
%)
dppBz(
20mol
%)
0
+
nC8
H17人 sMe
(
eq･
3)
DMl
,1
500
C,12h
A
sMe
3eq.
R= CN
84%
61
%
59%
CO2Et
Cl
80%
60%
54%
芳香族カルボン酸アリールエステルでも反応する (
eq.4)0
RhH(
CO)
(
PPh3
)
3(
10
2
0mol
%)
dppBz(
n_
C8H.7人
/訂
n
:
C
8
H
.
,
八｡
(
eq.
4)
b_
C.
C6
H4
)
,1
500
C,6h
C･
" R且｡(
p_
C.
C6
H.,DMl
3eq.
46
%
R= pI
MeOC6
H4
46%
39%
39%
pCI
C6H4
ジベンジルケトン 8をロジウム触媒条件下作用させると,対称ジケトン 9
,1
0を与えた｡ロジウム触
媒が鎖状 C
C結合を直接切断して単結合メタセシスを起こすことを示した (
eq.
5)0
C･ d
Rp
h
p
"
e
(
?
2
0
0
)
Lp
.
7
0
,
h
.
冒
)
3(
1
0mo'
%)
DMl
,1
500
C,1
2h
1
0
2
5
%
-2
8-
以上,ロジウム触媒を用いて,鎖状有機化合物の C
C結合を切断して,変換を行えることを示した 4)0
上述の反応の検討中に, メチルチオエステルとベンジルフェニルケトンから 1
,
5ジケトンが得られた
(
e
q.6)｡重水素化メチルチオ基を有するチオエステルを用いると, メチレン基が重水素化された 1
,
5ジ
ケトンを与えた｡従って, メチル基が炭素源であることを確かめた｡メチルチオ基がホルムアルデヒド
と等価の 1炭素源として利用できることになる｡アルゴン雰囲気下ではほとんど反応しないので,空気
中の酸素が影響している｡ラジカル捕捉剤を 1当量添加しても反応に影響しない｡従って, ラジカル反
応ではなく, ロジウム触媒がチオエステル S-Me結合を切断したと考えている｡
0
0
0
0
Rh
H(
PPh
3
)
4(
2
0mo
l
%)
(
e
q.
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ph
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一
CN
(
2R'
,
4R'
)
CN
(
2R'
,
4S'
)
15%
13%
以上私は 3つの反応を効率的に行う研究を行った｡一連の研究を通して, ロジウム触媒が C-H結合や
C-C結合などの様々な結合を切断することを示した｡
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- 291
審査結果の要旨
経済性と環境調和の観点から,有機合成化学において C-H 結合と C-C結合などの不活性な結合を直
接活性化して変換する触媒的合成法が求められている｡本論文はロジウム触媒を用いて,芳香環 C-H 結
合およびケトン α位 C-C結合を活性化し,効率的な有機イオウ･リン化合物の合成法を開発したもので
ある｡
ロジウム触媒存在下で,ホスフィンによってニトロベンゼンを還元するとともに, 0- 位ホスフイノイ
ルオキシ化したアニリンを与える反応を開発したO芳香環の 0-位 C-H 結合を活性化して C-0結合を形
成したものである｡また,基質であるニトロベンゼン 0
-位にかさ高い置換基を導入すると,効率的に反
応することを示している｡関連した芳香環の変換反応にくらべて,強酸条件を用いていないために,磨
棄物を生じにくい合成的利点がある｡
ロジウム触媒を用いると,ベンジルケトンのケトン α位 C-C結合を切断して,チオエステル C-S結
合あるいは芳香族エステル C-0結合と反応することを見出した｡中性の有機化合物であるベンジルケト
ンがチオエステルなどのベンジル化剤に利用できることを示したものであり,従来の有機金属化合物を
用いる方法に比べて,金属廃棄物の生成を大きく減じることができた｡一方で,ベンジルケトンから簡
便にチオエステルあるいは芳香族エステルを与える反応とみることもできる｡ベンジルケトンの芳香環
p一位に電子求引性基を導入することで効率的に反応する工夫が行われ,反応機構的な検討が行われ, ロ
ジウム錯体が直接 C-C結合を切断していることを示した｡すなわち, この反応はベンジル基が他の分子
のエステル上を次々に移動するもので,従来知られていない新しい化学反応様式であることになる｡環
ひずみやキレーション効果を用いずに,ケトン α位 C-C結合を切断して反応させた点は特筆すべきであ
り, ロジウム触媒によって C-C結合が予想外に容易に切断できることを示したことは本研究の成果であ
る｡
本論文には, ロジウム触媒を用いたインスリンのジスルフィド結合交換反応も述べられている｡遷移
金属触媒を用いてタンパク質のこのようなジスルフィド修飾を行った例はなく,新しい方法論である｡
本論文はロジウム触媒を用いて,いくつかの新しい物質変換に成功したものである｡とくに不活性な
芳香環 C-H 結合およびケトン α位 C-C結合を活性化して物質変換を行うことに成功している.また,
一連の研究を通してロジウム錯体が様々な結合を切断できることを示しており, この内容は有機合成化
学において高い価値があると考えられる｡よって,
本論文は博士 (
薬学)の学位論文として合格と認める｡
-
30-

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