学) 学位の種類

氏
名
(本籍 )
学位の種類
博
士
(薬
学位記番号
薬
第
544
学位授与年月日
平成 23 年 9 月 7 日
学位授与の要件
学位規則第 4条第 1項該当
最
終
学
学)
号
歴
学位論文題目
ケトンおよび芳香族複素環化合物の平衡的ロジウム触媒チオ化
反応
彦則治
雅義好
口東捌
山根岩
113
授授授
教教教
@
往
論文審査委員
論文内容要旨
有機イオウ化合物は合成医薬品と材料科学において有用な物質である｡その合成には一般に反応性の
高いイオウ試薬と有機ハロゲン化合物の置換反応が用いられてきた｡しかし, この方法では基質合成に
多段階合成が必要であり,C-S結合の形成に伴って脱離基由来の金属ハロゲン化物等が副生する問題が
ある｡C-H 結合を直接 C-S結合に変換できれば,有機合成化学上魅力ある反応となる｡当研究室では,
先に α
-(
フェニルチオ)ケトンと α
-メチルチオー
p-シアノアセトフェノン lのロジウム触媒メチルチ
オ化反応を見出した (
e
q.1)1
｡この反応は,α-C-H 結合を活性化して直接 C-S結合に変換する新しいロ
ジウム触媒平衡反応である｡これをもとに本論文ではより酸性度の低い化合物のチオ化反応の研究を行
い,α-フェニルケトン,活性化基を持たないケトンおよび芳香族複素環の反応を開発したので報告する｡
oR
h
H
(
P
P
h
3
)o
l
%
)
B
u
4 0. pN C
6
H
∧
t
-C
SPh
5eq
d
f
E
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B
us
s
o
p
M
e
4(
4m
L
SMe
1
THF･r
ef
l
･
,
4h
4
o
八
h .
p_
NCC6H
5
%
(
eq..,
4
1.c
l
-フェニルケトンの c
l
-メチルチオ化反応
RhH(
PPh,)
.(
4m01
%) と dppe(
8m01
%), (
MeS)2(
1
2mol
%)存在下, I
,
2-ジフェニルエタノンに 1を
反応させると, メチルチオ化反応が収率よく進行した (
e
q.2) 1または (
MeS)
2を用いないと収率は低
0
下したことから, (
MeS)
2は触媒として作用していると考えられる｡また,反応は可逆的で,平衡反応で
あることを確かめた｡ 1
,
3
-ジフェニル -2-プロパノン, 1
-フェニル 2-ブタノン,2-フェニルシクロペ
ンタノンや 2-フェニルシクロ-キサノンは収率よく α-メチルチオ生成物を与えた (
e
q.
2,3)｡
R入
/ ph
.
.
;n ･
R
R T MP
e
h
THF,r
ef
l
.
,
3h
5eq
&H
RhH(
PPh3)
4(
4mol
%)
dppe(
8mol
%)
(
MeS)
2(
12mol
%)
A
.
:E
e
,
h
n
R= h
ht22
6
8
;
"
:
y
.
P
p
j
(
.
h)
(e q ･2)
=Et(
3) 6
4%
n=
168% (
1h)
=2 50%
=3 35%
(
eq.3)
5eq
2.活性化基を持たないケトンの O-メチルチオ化反応
上述の反応の生成物である 2-メチルチオー1
,
2-ジフェニルエタノン 2をメチルチオ化剤として用いる
-
1
14
-
と,プロピオフェノンのように活性化基を持たないケトンの α-メチルチオ化反応が進行した (
e
q.
4)｡
g
RhH(
PPh3)
4(
4mol
%)
dppe(
8moJ
%)
(
MeS)
2(
12moJ
%)
Q
ん
+ ph∼
ph
5eq
･
phj l :e
THF,r
ef
r
.
,3h
MP
e
h
491%
2
phj -
ph
(
eql4,
94%
非対称ケトンである 2
-ベンジルシクロ- キサノンでは, より置換基の多い炭素上で反応し,主に 2
ベンジル -2- (
メチルチオ)シクロ-キサノンを与えた (
e
q.5)｡これは熱力学的エノラ- トを経由して
-(
t
-ブチル) シクロ- キサノンのメチルチオ化反応では ar
i
al選択性がみられ,熱
いると説明できる｡4
力学的に安定な生成物を与えた (
e
q.6)2
｡
>2
z
d R
?. 2
Rhcat
4
5eq
5eq
器
SMe
･
47%
30%
R=Bn (
3h)
R=Me(
24h)
t
_
B
u
ー
よ♂P+ 2
R
O
4R
O
(
eq.5)
SMe
11%
7%
>
･S
0
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t
B
u
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o
M
e
′
■
ヽ
L
J
_
M
e
t
B
U
4
18%
47%
α
-フェニルケトンのメチルチオ化反応では,速度論生成物から熱力学的生成物-のメチルチオ基の移
動を確認できた (
e
q.7)｡1
-フェニル -2ブタノンの反応は,3時間では 1
-メチルチオ化体 3を 47% で与
S結合エネルギー
えたが,24時間継続すると,3が減少して 3-メチルチオ化体 5の収率が増大した.C
について 3が速度論的生成物 ,Sが熱力学的生成物と考えられる｡
0
ph〉
1
人/
甚
/
SMe 3
. 2ユ
ph
3
5eq
.
phJ
5
3h
47%
13%
24h
17%
66%
ki
net
i
cpr
oduct
i
SMe
(
eq.7)
t
he｢
modynami
cpr
oduct
メチルチオ化剤として 1と 2を用いた場合を比較した (
Ta
bl
e ｡1は o
L
-チオケトン,α-フェニルケ
l)
-
115
-
トンのメチルチオ化に有効であるが,より酸性度の高い β
-ケトエステルや酸性度の低いシクロ-キサノ
ンには有効でない｡一方 ,2は酸性度の低いシクロ-キサノンと α一フェニルケトンのメチルチオ化に有
効であり,酸性度の高い β
-ケトエステルや α-チオケトンでは収率が低い｡これは,反応基質の C-H結
合とチオ化剤の C-S結合に相関があるためと考えた｡即ち,2- (
フェニルチオ)シクロ- キサノンの酸
性度の高い C-H結合は,弱い C-S結合を有する 1によりメチルチオ化されるO-方,活性化基を持た
ないシクロ-キサノンの C-H結合は,強い C-S結合を有する 2により収率よくメチルチオ化される｡
Ta
bl
e1Re
a
c
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C
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Ph TMP
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4.
2
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sph
.
81
7
.
9･
8
H
2
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al
u
e
so
fa
c
e
t
o
n
ed
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i
v
a
t
i
v
e
s
3
3.
芳香族複素環のチオ化反応
ケトンよりもさらに強い C-H結合を有する芳香族複素環を直接 C-S結合に変換する反応を開発した｡
プロピオフェノンの α-メチルチオ化体 4を 1
,
3
-ベンゾチアゾールに作用させると,2-メチルチオー1
,
3
ベンゾチアゾールを 1
3% で与えた｡イソプチロフェノンのメチルチオ化体 6を用いたところ,収率は
43% に向上した｡この結果は,強い C-H結合の変換には強い C-S結合を有するメチルチオ化剤を用い
る相関が適用できることを示唆した (
e
q.
8)0
RhH(
PPh3)
4(
4mol
%)
dppe(
8mol
%)
(
MeS)
2(
1
2mol
%)
駄
S
"
i
) ･ ph堰
5eq
SMe
2
4
6
l
.
,3h
THF,r
ef
l
l
=
=
l
= =
R ≡ph,R2≡H
R Me,R2 H
R R2 Me
N
S
y sMe ･
Notdet
ec
t
ed
13%
43%
- 116-
ph専
(
eq18,
イオウ置換基の効果について検討し, フェニルチオ体 7を用いると高収率で反応が進行することを見
出した｡RhH(
PPh3)
4(
4m01
%) と dppe配位子 (
8m01
%)存在下, 1
,
3-ベンゾチアゾールと 7(
1e
q)をク
,
3-ベンゾチアゾールを 92% で与え
ロロベンゼン還流下にて 3時間反応したところ,2-フェニルチオー1
た(
e
q.
9)｡6-メトキシ,
6-メチル ,
6-クロロ,
6- トリフルオロメチル置換体なども収率よく反応した (
e
q･
9)0
RhH(
PPh3)4(
4mol
%)
dppe(
8mol
%)
x
J
3E
3
>
leq
･
phA f h
7
x
J
Sl
Cl
,
r
ef
l
.
,
3h
C6H5
項
i
lM.
F
e,
0
66%
91%
92% (
eq.
9)
94%
92%
1
,
3
-ベンゾオキサゾ-ルおよび 5
-メトキシ,5
-メチル ,5
-クロロ置換体もフェニルチオ化された (
e
q.
1
0)｡ただし,5
- トリフルオロメチル体では収率が低下した｡
髄:
1
)
x
･
RhH(
PPh3)4(
4moJ
%)
dppe(
8m01
%)
7
S
x
C6H5
Cl
,r
ef
l
･
,6h
N
.
1
> sph
X=MeO
X=Me
80%
79%
…≡S.
X≡CF3
…喜:
:
:(
eq･1
0)
48%
3eq
本研究で,ケトンと芳香族複素環 C-H 結合のロジウム触媒チオ化反応を開発した｡この反応は塩基を
用いることなく,触媒的に C-H結合を直接的に C-S結合形成できる特徴があるo
一連の反応開発において, ある反応で得られたチオ化生成物をより酸性度の低い化合物の反応に利用
する方法論が有効であった｡すなわち, 1
,
2-ジフェニルエタノンのチオ化生成物 2をプロピオフェノン
のチオ化反応に用い (
e
q.2,4), プロピオフェノンのチオ化生成物 4を 1
,
3-ベンゾチアゾールの反応に
e
q.8). 1
,
2-ジフェニルエタノン, プロピオフェノン, 1
,
3-ベンゾチアゾールの pKa
3は 1
7.
7,
用いた (
24.
4,27.
0であり,酸性度の高い基質から低い基質について順に検討し,有機イオウ化合物に変換する
方法を開発した｡
【
参考文献】
I
.
Ar
i
s
a
wa,
M.
;Suwa,K.
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Ya
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guc
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Le
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l
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;Zha
ng,S･
;Zha
ng,X･
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Che
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995,1
17
,7092;Bor
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l
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r
r
e
l
s
on,
J
.
A.
,J
r
.Can.
J.Che
m.1
990,68,1
71
4.
- 117
-
審査結果の要旨
有機イオウ化合物は合成医薬品あるいは機能性材料のための重要な物質である｡化学的に合成するた
めには炭素 -イオウ結合を生成する必要があるが,一般に反応性の高いイオウ試薬と有機ハロゲン化合
物の置換反応が用いられてきた｡しかし, この方法では合成が多段階となり,結果として廃棄物を多量
に生じる問題がある｡炭素一水素結合を直接炭素 -イオウ結合に変換することができれば, より効率の
高い合成が可能となると期待されているが,そのための方法の開発は未開拓である｡本論文の内容は,
ロジウム触媒を用いて,ケトン α一位および芳香族複素環化合物を直接有機イオウ化合物に変換する方法
が開発したものである｡これによって金属廃棄物を生じる原因となる塩基を用いずに,炭素一水素結合
を効率的に炭素 -イオウ結合に変換できることを示した｡あわせて, このような反応を開発するための
研究方法論が提示された｡
まず, ロジウム触媒存在下で α
-フェニルケトンを α
-メチルチオ化する反応が開発された｡ここでは
α-メチルチオアセトフェノンをイオウ化反応剤に用いると効率的に反応が進行した｡また,触媒として
ロジウム錯体とジメチルジスルフィドを組み合わせて用いた｡
この方法は α-フェニル基を持たないケトンおよびアルデヒドに適用することができなかったので,吹
-メチルチオー1
,
2
にそのための検討が行われた｡結果として,イオウ化反応剤に上の反応で得られた 2
ジフェニルートエタノンを用いることによって, この問題が解決された｡様々なケトンとアルデヒドに
適用可能であり,非対称ケトンの反応ではより置換基の多い炭素上で反応した生成物を与えた｡また,
平衡反応であることから,速度論的生成物から熱力学的生成物に変換する現象も認められた｡
さらに,芳香族複素環化合物の水素をフェニルチオ基で置換する方法が開発された｡ここでイオウ化
反応剤は α-メチルチオプロピオフェノンあるいは α-フェニルチオイソプチロフェノンが有効であった｡
この方法によってベンゾチアゾールなどの 2位にフェニルチオ基を直接導入することが可能となった｡
合理的に新しい反応を開発することは容易でないとされているが,本論文でそのための有効な方法論
が提示された｡すなわち,酸性度が高く反応性の高い基質の反応から始めて,イオウ反応剤を適切に選
択しながら酸性度が低く反応性の低い基質の反応に順次すすめることに成功した｡
本論文は, ロジウム触媒を利用して有機イオウ化合物を合成する新規で効率的な方法を開発したもの
であり,研究方法論としても新規で重要な知見が含まれている｡その内容は博士 (
薬学)の学位論文と
して価値があるものと判断されるので,合格と認める｡
-11
8-

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