潰瘍性大腸炎における生物学的製剤の役割消化器関連疾患︵炎症性腸疾患︶はじめに花井洋行ＩＢＤにおける内科的治療の考え方の変化５アミノサリチル酸︵５ＡＳＡ︶製剤と炎症性腸疾患︵ＩＢＤ︶は、厚生労働省難治性疾患に指定されている。近年、患者数は増加ステロイドが中心のＩＢＤに対する内科的治療腸炎︵ＵＣ︶・６万人、クローン病︵ＣＤ︶度特定疾患医療受給者証交付件数で、潰瘍性大の一途をたどり、最新の患者数では２０１３年ＴＮＦ α 抗体﹂である。ＣＤに対する抗ＴＮその変化をもたらしたのは、生物学的製剤﹁抗の考え方が、この年間で劇的に変わってきた。 − Ｆ α 抗体の治療効果は予想を大きく上回り、 10 かも、高齢発症の増加や患者の高齢化に伴い、全世界で汎用されるに至っている。米国で１９キシマブ︵ＩＦＸレミケード︶が２００２年承認された。わが国でも表①のようにインフリ９８年にＣＤで、相次いで２００５年にＵＣで３・９万人、合わせて万人を超えている。し − 対象患者が歳以下から歳以上と全年齢層にわたっている。 70 にＣＤで、２０１０年にＵＣで承認された。第 ® (211) CLINICIAN Ê15 NO. 636 71 − − 20 16 10 ①日本におけるアダリムマブ、インフリキシマブの歴史（日本における適応取得年月）アダリムマブ（ヒュミラⓇ）インフリキシマブ（レミケードⓇ） 2014年11月インフリキシマブ BS 潰瘍性大腸炎 2013年６月腸管型ベーチェット病 2013年５月関節リウマチ 2012年８月（関節の構造的損傷の防止） 2011年８月クローン病（増量）若年性特発性関節炎 2011年７月クローン病・強直性脊椎炎 2010年10月 2010年６月潰瘍性大腸炎尋常性乾癬・関節症性乾癬 2010年１月関節リウマチ 2008年４月 2010年４月強直性脊椎炎 2010年１月尋常性乾癬・関節症性乾癬乾癬性紅皮症・膿疱性乾癬 2009年７月関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止）（増量・投与間隔短縮） 2007年11月クローン病（維持療法） 2007年１月ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 2003年７月関節リウマチ CLINICIAN Ê15 NO. 636 − ® ２の抗ＴＮＦ α 抗体であるアダリムマブ︵ＡＤＡヒュミラ︶も、ＣＤとＵＣで追加承認さ − （筆者作成）れた。抗ＴＮＦ α 抗体は、単にその治療効果のみならず、ＩＢＤ治療に多くのインパクトを与えた。最も重要なのは﹁粘膜治癒﹂、すなわち潰瘍を治すことが病気の再燃を防ぐ上で大切だという考え方の導入であった。ＩＢＤの治療は、これまでは症状を改善すればよいという臨床的 − 効果を中心に考えられてきた。抗ＴＮＦ α 抗体療法はこの考え方を大きく変え、再燃予防には内視鏡的に治癒する﹁粘膜治癒﹂の状態に持っていくことが必要であるという考え方が、多くのエビデンスとともに定着してきたのである。ＵＣの適切な治療の選択ＵＣの基本的な治療としては５ＡＳＡ製剤の全身投与と局所投与があげられるが、寛解導入療法は症状の度合いにより治療の選択肢が異 (212) − 2002年１月中等度から重度の活動期及び外瘻を有するクローン病 72 ン︵ペンタサ、アサコール︶は同量使用すればな効果が証明されているし、国の内外で additive のガイドラインでも推奨されている。メサラジ等症・重症に用い、中等症以上には注腸療法のなる。基本薬である５ＡＳＡ製剤は軽症・中であり、両剤はステロイド離脱を行う際に強力ＭＰの最適な症例は、ステロイド依存性患者うに習熟する必要がある。アザチオプリンや６アザチオプリンを安全かつ適切に使用できるよかし、寛解維持療法において効果は大きいので、同等の効果が認められる。は低い。目の前にいる患者の薬剤治療歴とそので約 ∼ ％消失する。６ｂ．抗ＴＮＦ α 抗体である。後、維持療法にも使用が可能であることが魅力 − 、ＡＤＡ︵ＵＬＴＲＡアザチオプリン︵イムラン︶やメルカプトプＩＦＸ︵ＡＣＴ１︶リン︵６ＭＰロイケリン／保険適用外︶な２︶共に、短期間︵８週間︶、長期間︵１年ａ．ＵＣの維持療法としての免疫調節薬療法で保険適用︶などを用いるべきである。用︶、タクロリムス︵３カ月の寛解導入療法が抗ＴＮＦ α 抗体は難治性のＵＣや免疫調節薬抵抗例の中等症、重症に用いられ、寛解導入分除去療法の集中治療︵寛解導入療法で保険適 − 50 保険適用︶、ＩＦＸ・ＡＤＡ︵寛解導入と維持 70 ＭＰに変更すること︵ thiopurine switch ︶反応歴は、重要な情報である。その際は血球成悪心、嘔吐などの症状にはアザチオプリンから用が起こらないよう慎重に対応すべきであり、な武器となる。しかし、白血球減少などの副作 − − しかし、ステロイド依存性、ステロイド抵抗性など難治性の病態には軽症、中等症でも効果 ® ® 対しては寛解導入効果のエビデンスはない。しどの免疫調節薬︵チオプリン製剤︶は、ＵＣに解維持効果でプラセボに比して有意な改善効果間︶での臨床症状の改善効果や寛解導入率、寛 ® (213) CLINICIAN Ê15 NO. 636 73 ® − − Percent of PaƟĞnts 20 10 0 （文献２より） PBO：プラセボ、ADA：アダリムマブ PBO ADA PBO ADA n=246 n=248 n=246 n=248 を示している︵図②︶。それぞれの study で対象患者が異なるので数字は一概には比較できないが、共に大規模な信頼度の高い代表的な臨床床試験の結果がつい最近報告され︵ＵＬＴＲＡＡに関してはＵＬＴＲＡ１、２後、３年間の臨や粘膜治癒率も有意に改善効果を示した。ＡＤ試験の結果である。しかも、ステロイド離脱率 1) 2) 60 免疫調節薬との併用療法か？抗ＴＮＦ α 抗体の単独療法かれている。３︶、臨床症状も粘膜治癒率も約％が維持さ 3) 抗ＴＮＦ α 抗体の単独療法で十分か、または免疫調節薬の併用療法を行ったほうが有効性 − も、２０１４年にＩＦＸとアザチオプリンの併ことが明らかにされている。また、ＵＣの場合２０１０年にすでに SONIC Study により、ＩＦＸとアザチオプリンの併用療法が優れているが高いのかが、問題になっている。ＣＤの場合、 − 8.5 30 74 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (214) 34.6 40 ULTRA 2 Week 52 ULTRA 2 Week 8 17.3 P=0.004 60 㛗ᮇ䠄52㐌㛫䠅䛾ᐶゎ⥔ᣢ⋡ ▷ᮇ䠄䠔㐌㛫䠅䛾⮫ᗋ⑕≧ᨵၿ⋡ 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 P<0.001 50.4 50 Percent of PaƟĞnts ②潰瘍性大腸炎におけるアダリムマブの臨床効果 ③各抗 TNF- α抗体と免疫調節薬の併用効果のエビデンス薬物動態インフリキシマブアダリムマブセルトリズマブゴリムマブ併用が優れる併用が優れる併用が優れる併用が優れるデータが十分でない（不明）導入効果併用が優れる併用が優れるデータが十分でない（不明）維持効果併用が優れるデータが十分でない（不明）データが十分でない（不明）データが十分でない（不明）増量の必要性データが十分でない（不明）データが十分でない（不明）データがないデータがない手術の必要性データが十分でない（不明）データが十分でない（不明）データがないデータがない併用療法と単独治療での直接比較試験で証明併用療法をサブ解析もしくは RCT のメタ解析で証明併用療法と単独療法の比較を観察研究で証明 RCT や観察研究で併用メリットも単独療法も証明できない（文献５より）用療法が週の時点で 16 を有意に改 Mayo score 善することが示された︵ SUCCESS Study ︶。ＩＦＸのみでなくＡＤＡでも併用療法の有効性が報告されているが、表③にＩＢＤ全体における 5) 抗ＴＮＦ α 抗体と免疫調節薬の併用療法に関する review を示す。エビデンスとしては対象患者により結果が異なるなど、まだ十分でなく今後長期の維持効果などの検証がなされるべきであろう。 CLINICIAN Ê15 NO. 636 ＵＣのどんな患者に使うべきか？前述したように有効性が高いが高価なため、適応患者を選択する必要がある。適応患者の選択にあたっては、過去の治療歴から難治性︵ステロイド依存例、ステロイド抵抗例︶と診断された患者群の中から選ぶことに 75 なる。具体的には次のような患者群に抗ＴＮＦ α 抗体が使われている。 − − 4) (215) １．ステロイド依存症例でチオプリン抵抗例、不耐例２．チオプリンで寛解維持されていたものの再燃をした患者︵ thiopurine failure ︶３．ステロイド抵抗例で既存の治療法で寛解導入、ないしは維持療法が不可能な患者４．粘膜治癒達成を目的とした使用他の治療︵タクロリムスや血球成分除去療法︶などで寛解導入され、寛解維持されているものの粘膜治癒が得られない患者なども適応となろう。重症例は手術のタイミングを見逃さないようにすることが肝要である。また反応が低下した患者にはＩＦＸＡＤＡの switch が必要となり、長期寛解維持例にはいつ抗ＴＮＦ α 抗体文献 Rutgeerts P, et al : Infliximab for induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med, 353, 2462-2476 (2005) Sandborn WJ, et al : Adalimumab Induces and Maintains Clinical Remission in Patients with Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 142, 257-265 (2012) Colombel JF, et al : Four-Year Maintenance Treatment With Adalimumab in Patients with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis : Data from ULTRA1, 2, and 3. Am J Gastroenterol, 109, 17711780 (2014) Panaccione R, et al : Combination Therapy With Infliximab and Azathioprine Is Superior to Monotherapy With Either Agent in Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 146, 392-400 (2014) Dulai PS, et al : Systematic review : monotherapy with antitumour necrosis factor agents versus combination therapy with an immunosuppressive for IBD. Gut, 63, 1843-1853 (2014) α を中止すべきかが議論されている。︵浜松南病院消化器病・ＩＢＤセンターセンター長︶ 1) 2) 3) 4) 5) 76 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (216) − ⇔