高血圧で動脈硬化が起こる機序lL・X−−あ関係酸化LDL受容体であるLOX11の発現が高血圧性血管病変の進展に果たす役割長瀬美樹は進行し易い。高血圧はどのようにして動脈硬化いが、そのような場合にはとくに動脈硬化性病変硬化の他の危険因子が合併してみられることが多者では、高脂血症、耐糖能異常、肥満など、動脈の結果より周知のとおりである。また、高血圧患は、従来の疫学調査、大規模臨床試験、動物実験が多い。しかし、その分子機序の詳細には今なお不明な点因子などの関与、といった説が提唱されている。る脂質代謝の変化、㈲アンジオテンシンHや増殖 ⑥交感神経系の充進や高インスリン血症などによ小板の接着、脂質の沈着や血管平滑筋細胞の増殖、を招く、⑭血管内皮機能異常による血管壁への血カルシウム沈着、脂肪線条の形成、結合織の増生を進展させるのであろうか？一方、動脈硬化病変の形成には、酸化LDLもその治癒機転で内膜肥厚、血管平滑筋細胞の増殖、高血圧が動脈硬化病変を来たす機序としては、重要な役割を果たすと考えられている。酸化LD 高血圧と動脈硬化、酸化LDLと動脈硬化 ω血圧上昇により血管内皮細胞の受ける“ずり応 Lは、マクロファージの細胞膜表面に存在するス高血圧が動脈硬化の主要な危険因子であること力︵ωぼ費ω﹃8ωγが変化して機械的損傷が生じ、特集・21世紀の高血圧治療 71CLINICIAN，99No．481 1ηレルo、iη曜〆oにおけるLox−1の遺伝子発現調節 A 4週齢4週齢 13週齢13週齢 WKY SHR−SP WKY SHR−SP ▽灘灘 LOX−1 GAPDH （mmHg） 200 SBP 100 蝋［焔 0 B flow 1 3 6 12 24 「一「一「一「「一「「一「 LOX−1 饗 GAPDHO●●●●●● 可⊥ 0 0乙 6 エOユくσ＼丁×O﹂ 0 A：LOX−1の遺伝子発現は、高血圧を発症した13週齢のSHR−SPの大動脈で著明に充進していた。 B LOX−1の遺伝子発現は、培養血管内皮細胞において“ずり応力”により著明に充進した。（538） CLINICIAN，99No．48172 LOX 1 1 ︵い Φ 9 ぎ − ＝ぎ O 図こ冒 a 一 U いお 8 ーにおける受容体は長い間不明であった。要であると考えられているが、酸化 L D L の内皮内皮作用は動脈硬化病変発症のトリガーとして重依存性血管拡張反応を低下させる。酸化LDLの現を誘導したり、一酸化窒素の減少を介して内皮細胞にも作用して、接着分子や増殖因子などの発泡沫細胞を形成する。酸化 L D L はまた血管内皮カベンジャー受容体を介して細胞内に取り込まれラット︵≦囚＜＼一Nヨ︶の大動脈におけるLOX11 ット︵ω国菊−ω℃＼一N日︶とコントロールの正常血圧 4週齢と13週齢の脳卒中易発症高血圧自然発症ラている可能性があることを見い出した。図Aに、ける動脈硬化性病変の進展に重要な役割を果たしにより、酸化LDL／LOX−1系が高血圧にお胞におけるLOX11の発現調節を解析することわれわれは、病態モデル動物や培養血管内皮細高血圧とLOX11 讐○﹃︶とは、1997年留 ≦ 餌日貫 m らにより同定解析した結果を示す。高血圧発症前の4週齢のラの遺伝子発現レベルを、ノーザンブロット法にてりされた、内皮細胞に多く発現する新規酸化 L D L ットではSHRISP、WKYともLOXi1ののの充進︵約20倍︶を認めた。他の高血圧モデルラッ受容体である。一回膜貫通型の受容体で、N端側むこと、ヒトの動脈硬化巣に発現していることなトの大動脈においてもLOX−1の発現は充進し発現は低かったのに対し、高血圧の見られた13週どが報告されている。ていたこと、高血圧発症前には発現レベルが低かが細胞内に位置し、細胞外にC型レクチン様領域本稿では、このLOX 1 1 が高血圧から動脈硬ったこと、降圧薬投与により発現充進が抑制され齢のSHRISPではWKYに比し著明な発現の化にいたる過程において果たす役割について概説たことも考えあわせると、血圧の上昇がLOXI を有する。酸化LDLを特異的に細胞内に取り込する。（539） 73CLINICIAN，99No．481 果、内皮細胞をωσ馨な状態で培養してもLOX 法にて8身器ω＼自、のずり応力を負荷した。その結影響を検討した。培養大動脈内皮細胞に平行平板次に、LOX11の発現に対する機械的刺激のれた。 1の発現充進に密接に関係していることが推察さ Dω蝉≦餌ヨ貫P↓←Φけ巴●“＞口8αo跨Φ＝巴お8讐R8同文献︵東京大学腎臓・内分泌内科学︶つながるものと期待される。明が高血圧性血管障害の分子機序の新たな理解に流のカスケードは明らかにされておらず、その解現在のところ、酸化LDL／LOX−1系の下 Φ一一巴○圏島N8一〇≦−Ugω一昌口℃○冥09冒力g88﹃幻Z帥閃90ωρ］≦こ雪巴﹄国昌げ餌Ra国図鷺Φωω一〇コo︷国oαo跨− ミ︵一〇零︶ o嵐＆N巴一〇≦−αgω一蔓一首o蜜08冒。Z蝉巳同ρωO oρお∼ 11の発現は変化しなかったが、ずり応力によりの約9倍に上昇した︵図B︶。おわりに︵ぴ○図山︶ぎコ図OΦ耳8ω一＜Φ菊餌けω。匪09①日・匪○℃ゴ惨．帥Z餌ひQ鋤ωρ］≦こΦけ巴●”￠巳ρ仁①﹃8①江岳＜①ω8器p8蝉pα 菊Φの曾Ooヨ日仁oこ88お①∼おOo︵一8刈︶前述したように、ずり応力の変化や血管内皮機能異常は、高血圧性血管病変のトリガーとして重︵一㊤。。。︶お088﹃︵い○図−一︶﹂●田o一●OげΦヨ。るおる巽ON∼ωω刈O刈轟辞一Φ9ヨー一篤Φ○×一島N8一〇≦−αΦ霧一昌一昼o虞09冒のZ鋤磯◎ωρ］≦こΦ辞巴●“ω賃目εお◎ロαお閃三象一〇コo胤跨Φ ︵ぴ○図−一y田ooげΦ日﹂こωωρ置一刈∼置認︵一80。︶ Φ＝巴お088﹃8﹃o蝕象Na︸o≦−αgの一蔓一一℃o鷺○け①ぎ仁器図冨08αお閃乱讐一〇口o一Φ図蜜Φωω一〇口o脇︻簿8αo辞げ− 要と考えられている。酸化LDLが血管内皮において接着分子や増殖因子などの発現誘導、一酸化窒素産生の抑制により内皮機能異常を惹起すること、動脈硬化の重要な危険因子であることを考えあわせると、充進した酸化LDL／LOX11系が高血圧から動脈硬化にいたる過程に重要な役割を担っている可能性がある。 CLINICIAN，99No．481 74 （540）