KURENAI : Kyoto University Research Information Repository Title Author(s) Citation Issue Date URL Granulocyte colony-stimulating factor産生尿管腫瘍の1例梶原, 充; 牟田口, 和昭; 花田, 麻里; 溝口, 裕昭; 大口, 泰助泌尿器科紀要 (2005), 51(9): 627-630 2005-09 http://hdl.handle.net/2433/113678 Right Type Textversion Departmental Bulletin Paper publisher Kyoto University 泌尿紀要 5 1:6 2 7 6 3 0，2 0 0 5年 6 2 7 G r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o r産生尿管腫蕩の 1例梶原充牟田口和昭花田麻里1 溝口裕昭大口泰助2 I中津第一病院泌尿器科小畠病院泌尿器科 URETERALCANCERPRODUCINGGRANULOCYTECOLONYSTIMULATINGFACTOR:A CASEREPORT MitsuruKAJIWARA1 ，KazuakiMUTAGUCHI1 ，MariHANADA1 ， 1 2 H i r o a k iMIZOGUCHI andTaisukeOHGUCHI ， 1T heD e p a r t m e n tofU r o l o g yN a k a t s uD a i i c h iH o s p i t a l 2TheD e p a r t m e n tofU r o l o g y ，KobatakeHospital A6 0 y e a ro l dmanwhounderwentr a d i c a ln e p h r o u r e t e r e c t o m yduet ol e f tu r e t e r a lc a n c e r2 2 monthsb e f o r e( t r a n s i t i o n a lc e l lcarcinoma，pT4pNOMx，g r a d e2，INFs ) ， wasa d m i t t e dt ot h eh o s p i t a l w i t ht h ec h i e fc o m p l i a n to fa n o r e x i aandbodyw e i g h tl o s s .Thep a t i e n thads e v e r el e u k o c y t o s i sand i t h no o b v i o u sf o c u so fi n f e c t i o n . Abdominal p l a i n computed e l e v a t i o no fC r e a c t i v ep r o t e i n，w tomographics c a nr e v e a l e dl e f te x t e r n a li l e a clymphnodes w e l l i n g . P o s i t r o ne m l S SlOntomography demonstrated l e f te x t e r n a li l e a c lymph node r e c u r r e n c e . Enzyme immunoassay o ft h e serum demonstratedamarkedlyh i g hc o n c e n t r a t i o no fg r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o r(G-CSF;7 90 p g / m l ) . Immunohistochemical e x a m i n a t i o no fu r e t e r a lc a n c e rc e l l sw i t h anti-G-CSF monoclonal a n t i b o d ydemonstratedG-CSFp r o d u c t i o ni nc a n c e rc e l l s . A丘e rd i a g n o s e da slymphnoder e c u r r e n c e h ep a t i e n tunderwentr a d i o t h e r a p y( t o t a l4， 000G y ) .CTa f t e r o fu r e t e r a lc a n c e rproducingG・CSF，t r a d i o t h e r a p yshowedt h ec o m p l e t ed i s a p p e a r a n c eo ft h elymphnodes w e l l i n g . Toou rknowledge， t h i si st h es e c o n dr e p o r to f u r e t e r a lc a n c e rprovent oproduceG CSFinJapan ( H i n y o k i k aKiyo51:627-630， 2 0 0 5 ) 司閏 r e t e r a lc a n c e r，、ヘ1BC，R adiotherapy Keywords:G・CSF，U 緒圧痛を認めた. コ E G r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o r( G C S F )産生腫蕩は泌尿器科領域において稀な腫蕩であるが，概し入院時検査所見:抹消血液検査:RBC4 .52X1 06/ μ 1， Hg1 4 . 2g / d !， WBC1 0， 800/mm3 ( n e ut .7 6%)， 5 PLT2 .2X1 0μ /1.血液生化学検査:C r e2 .3m g / d !，管腫蕩の l例を経験したので，若干の文献的考察を加 BUN4 8m g / d !， 2 4hCCr3 7 . 6ml /m in， CRP2 . 4mg/ d l以外特記所見なし.尿検査:尿蛋白(+-)，尿潜え報告する. 5 / h p f ，WBC1O~ 1 5 / h pf.尿培血 ( ++ ) ， RBC1O~ 1 て進行が早く，予後不良である.今回 G-CSF産生尿症。都養陰性，尿細抱診陰性. 画像所見:胸部レントゲン検査で胸縦郭に異常所見症例:6 0歳，男性なし.腹部超音波断層検査，腸脱鏡検査で異常所見な主訴:全身倦怠感，体重減少し . 既往歴家族歴:特記すべきことなし 0 0 2年 9月2 1日左下部尿管の尿管癌に対現病歴:2 して内視鏡補助下経腹式左腎尿管全摘出術施行.病理以上より，慢性前立腺炎疑いと診断，抗菌化学療法を開始した. 3日から CMZ ( 2g / d a y ) 入院後経過:同年 7月 2 組織学的診断は t r a n s i t i o n a !c e l lc a r c i n o m a， 3日間，その後 CFDN ( 3 0 0mg) 1 4日間処方.加療 p T4 pNOMx，g r a d e2，I N F β 術後腎機能障害あり，後，尿検査結果は正常化したが，血液検査は WBC 補助療法を行うことなく外来経過観察していた. 2 0 0 4 2 4，280/mm3 ( n e ut .9 1% ) ， CRP3 . 4m g / d ! と増加し年 7月 1 9日， 1 カ月前から出現した全身倦怠感と体重ため，胸腹部単純 CT撮影施行. CT上，左外腸骨リ減少を受診時に訴え，精査加療目的で入院となった. 2 2 X1 8mm) あり. P o s i t r o ne m l S SlOn ンパ節腫大 ( 8 2cm，体重 7 5k g .体温入院時現症:身長 1 3 6 . 7C . 触診上，表在リンパ節触知せず，胸腹部に 0 異常所見なし.前立腺は軽度腫大し，弾性硬，軽度の t o m o g r a p h y( P E T ) による全身検索を患者が希望し， CT検査 3週間後の PETでは，リンパ節は急激に腫大化し ( 5 2X3 2mm)，18F_FDG異常集積を認めた 6 2 8 泌尿紀要 5 1巻 9号 F i g .1 . P o s i t r o ne m i s s i o nt o m o g r a p h y ._ d e m o n s t r a t e dt h eabnormalu p t a k eo f'OF_FDG a te x t e r n a li l e a cIymphnode( 5 2X3 2m m i nd i a m e t e r ) . 2 0 0 5年 B F i g .2 . Immunohistochemica1 ly， most u r e t e r a 1 c a n c e rc el 1sr e s e c t e d2 2 months b e f o r e w e r ep o s i t i v ef o r anti-G-CSF a n t i b o d y ( A : X40， B: X 4 0 0 ) . ( F i g .1 ) . G-CSF産生尿管癌外腸骨リンパ節再発を考え，血清 G-CSF濃度を測定すると， 7 9 0p g / m l(EIA; 参考値 1 8 . 1pg/ml以下)， I L 63 2 .2pg/ml (CLEIA; 胞内のマクロファージや単球，または線維芽細胞，血基準値 4 . 0p g / m l以下)と異常高値を示した.また，管内皮細胞，骨髄間質細胞などにより産生され，健常 2 2カ月前に施行した腎尿管全摘出術時の尿管癌標本を人においても循環血液中に極微量存在し，頼粒球の増抗ヒト G-CSFモノクローナル抗体 (DABUn i v e r s a l 殖 K i t，VentanaM e d i c a lS y s t e m s，I n cTucson，A r i z o n a . どないが 1 ) 細菌感染症や血液疾患において白血球増 USA) を用いて免疫染色を行うと癌細胞が G-CSF陽多症とともに異常高値を示すことが知られているの f 生であった ( F i g .2 ) . 一方で、，感染症や炎症，血液疾患など明らかな原因な以上より G-CSF産生尿管癌外腸骨リンパ節再発と診断した. 分化の調整を行う.日内変動や日差変動はほとんく白血球増多症を呈し，その原因が固形癌により異所性産生された G-CSF. GM-CSFなどのサイトカイン治療: 9月1 3日からリンパ節再発巣に対し放射線療 3 である場合， G-CSF産生腫蕩と診断される. 法施行(計 4， 0 0 0G y ) . 治療開始前 WBC4 2， 400/mm G-CSF産生腫蕩は，著明な白血球増多症を伴う悪性 ( n e ut . 88%)，CRP8 . 2m g / d lは治療開始後から速や腫蕩患者において腫蕩細胞から G-CSFが産生されてかに減少し，治療開始後第2 2日目に WBCは正常関内いることが判明されており 3) 肺癌，胃癌，甲状腺となった ( F i g .3 ) . 治療後は WBC，CRP，G-CSF，癌，肝癌など多岐にわたる臓器での報告が散見され I L 6はいずれも正常域内に減少した.単純 CT上，る.近年， enzyme Immunoassay法による血清 G- 左外腸骨リンパ節再発は完全消失していた. CSF濃度測定や抗 rhG-CSF抗体を用いた免疫組織化放射線療法後2 1週間の現在， WBC，CRPはいずれも正常域内で，再発，転移なく，経過良好である. 考察頼粒球コロニー刺激因子である G-CSFは，正常細学染色による腫蕩細胞内 G・CSF産生の証明が可能となり，癌随伴症状 ( p a r a n e o p l a s t i csyndrome) の概念の普及とともに，泌尿器科癌においても報告例が増多している. しかし， G CSF産生腎孟尿管癌の報告は少ない. 幽梶原，ほか:G-CSF 尿管腫蕩 629 WBC G-CSF (/mm3)(pg/ml) CRP (mg/dl) 8 40 ， 000I 800 WBC o .・・G-CSF r - CRP L 令四ー E 30， 000 6 20 ， 000I 400 4 dd 〆F I 10， 000 o1 01 12 1 - 〆。 ) nn n C二 r F LJ o o o 』、 ‘ 0 2 . 9 . 1 8 ¥電¥ 放射線療法善也事法 CP E G c TT 5 F ‘ 0 4 . 7 . 1 98 . 2 8 . 2 2 1 0 . 2 計4 000Gy 9 . 1 3 9 . 2 2 1 0 . 41 0 . 8 1 1 . 2 1 2 . 4' 0 5 . 3 . 7 F i g .3 . C l i n i c a lc o u r s eands e q u e n t i a lchangeso fWBC，G-CSFandCRP. . PreviousreportsofrenalpelvicandureteralcancerproducingG・CSFi nl i t e r a t u r e Table 1 N o . 報告者吉田発表年年齢 1 9 9 5 2 M o r i t a 1 9 9 5 3 小島 1 9 9 6 4 山本 1 9 9 7 5 根笹 1 9 9 7 6 Kamai 1 9 8 8 性別 m a l e a l e 8 5 m 6 0 m a l e a l e 6 1 m 7 3 原発部位組織型 8 7， 0 0 0 ， 3 1 0 1 CTx u r e t e r r e n a lp e l v i c r e n a lp e l v i c SCC TCC>SCC TCC 4 1， 3 0 0 1 6 2 n o n e TCC>SCC SCC TCC SCC十 SC 7 資藤 2 0 0 0 2 0 0 1 9 岡田 2 0 0 2 7 3 m a l e r e n a lp e l v i c 1 0 K itayama 2 0 0 4 6 2 m a l e r e n a lp e l v i c TCCs / o TCC 2 0 0 4 a l e 6 0 m u r e t e r TCC 自験例治療 TCC 8 H i g a s h i I I G-CSF r e n a lp e l v i c r e n a lp e l v i c e n a lp e l v i c m a l e r e m a l e r e n a lp e l v i c 4 8 f e n a lp e l v i c a l e r 6 9 m 8 2 白血球数 m a l e 5 3 3 0， 1 0 0 6 6 . 3 Ope 4 8， 4 0 0 Ope 3 9 . 9 Ope 2 2 0 Ope 1 5 2 Ope 9 2， 6 0 0 1 1 6， 7 8 0 6 8， 2 0 0 1 0 4 9 0， 2 0 0 7 9 1 2 1， 0 0 0 2 5 0 1 8 0， 0 0 0 2 9 6 4 0， 4 0 0 7 9 0 n o n e CTx 予後 d e a d8M d e a d2M d e a d2M d e a d3M d e a d3M d e a d1 1 0d a y s d e a d2M d e a d1 .5M d e a d2M CTx+RTx d e a d4M RTx a l i v e e l lc a r c i n o m a，SC; s a r c o m a t o u sc h a n g e，CTx; c h e m o t h e r a p y，RTx; TCC; t r a n s i t i o n a lc e l lc a r c i n o m a，SCC; squamous c r a d i o t h e r a p y . 白血球数 (/mm3， ) G-CSF濃度 ( p g / mI )• 1 9 9 5年 Morita らが本邦第 l例目の G-CSF産生尿管 476， 800/mm3，血清 G-CSF債は 39.9-7， 360pg/ml 癌を報告4) して以来，われわれが集計しえた限りではで，全例異常高値を示していたが，白血球数と血清 1例目 5， 6 ) ( T a b l e1;尿管癌としては第 2 自験例が第 1 G-CSF値との間に正の相関性は認められなかった. 例目)，勝脱癌を併せた尿路上皮癌としては第四例 G心 SF産生腫蕩では G-CSF により増殖刺激される目7)であった. c e l l l i n eや G-CSFr e c e p t o rが癌細胞に存在することが G-CSF産生尿路上皮癌(男性 43名，女性 1 6例，平確認されており 8) 白血球増多には血清 G心 SF値の均年齢69.3歳 ;45-95歳)のうち，詳細な記載のあっ 8 )や G・CSF遺伝子みならず癌細胞の G-CSFr e c e p t o r た41例について集計した結果，臨床症状は肉眼的血尿の発現9 ) または G-CSF以外のサイトカインが関与 (63.4%)，頻尿，排尿痛など一般的な尿路上皮癌の症することがf 住測された. 状や，倦怠感(19.5%)，体重減少など悪液質症状が多い.抹消血白血球数(経過中最高値)は 14，100- 診断には1.抹消血白血球増多(成熟好中球が主 . 血清 G-CSF濃度上昇， 3 . 加療による抹消体 ) ， 2 630 泌尿紀要 5 1巻血白血球数，血清 G-CSF濃度の低下ー 4 . 抗 G心 SF モノクローナル抗体を用いた免疫染色による癌細胞の G心 SF産生の証明，以上すべてを満たすことが必要である 10) 自験例は 1 .-4. すべてを満たし， G・CSF 産生尿管癌リンパ節再発と診断した.治療は，根治的手術が多く選択されていた.抗癌化学療法や放射線療法を選択した症例も散見されたが，概して治療効果は乏しい病理組織は，組織型は移行上皮癌が半数以上を占めたが，肉腫様癌，未分化癌，肩平上皮癌など悪性度の高いものが一般的な尿路上皮癌と比べて多く， r a d e3が多く認められ移行上皮癌症例では異型度 g た.予後は，治療後早期に再発し，非常に不良であった. G-CSF産生勝耽癌症例の場合，初診時から死亡までの期間は平均 5.4カ月(中央値 4カ月)，根治術を行った症例でも大半が術後 3カ月以内に癌死していた7) G-CSF産生腎孟尿管癌においてはさらに予後不良で、，自験例をのぞく 1 0例全例が死亡しており，初 . 3カ月(中央値 3カ診後から死亡までの期間は平均 3 月)と短かった . G 心 SF産生腫場の病勢や治療効果は概して抹消血白血球数と血清 G・CSF値の推移と相関し，再発時には両者の増加が見られ，これらが腫蕩マーカーになりうることが報告 11.12) されており，マーカーとしての抹消血白血球数，血清 G-CSF値の定期的測定による厳重な経過観察が必要であろう. 自験例では白血球増多症が出現する 2 2カ月前に施行された腎尿管摘出術時の標本の免疫染色で G心 SF産生能が証明された.白血球増多症出現以前の標本で G-CSF産生能を指摘できたのは自験例が 3例目と少ない 13， 1 4 ) また，放射線療法前に白血球や G -CSF以 L 6の異常増加を認めていたが，放射線外に CRP，I 治療後は有意に減少していた.これらのことから癌の進展増殖には，癌細胞が産生する G CSFのみなら幽 L 1，I L 3，IL・6などのサイトカインず，その他の I や15)，G CSFr e c e p t o r 9 )が関与していることが推測さ，れた. Tachibanaらは i nv i t r oで， G-CSF産生勝脱癌細胞 9号 2 0 0 5年 (G-CSF). 日臨 57:7 5 9 7 6 1，1 9 9 9 2 ) 秩父賢司，桐山玲子，大津仲昭:血中 G-CSFの微量測定法.臨検 38:447-451， 1994 ta l .: Demonstration 3 ) AsanoS，UrabeA，OkabeT，e o fg r a n u 1 0 p o i e t i cf a c t o r ( s )i nt h ep1asmao fnude micet r a n s p l a n t e dw i t hahumanl u n gc a n c e randi n t h etumort i s s u e . Blood49:845-852，1 9 7 7 4 的 ) Morit 句aT， I z 叩 uI 宜 I 出 c e l lcarcinomao ft h e 児 eu r e t e rw i t hmarkedl e u k o c 可y t 匂 E ∞ c 0 1 叩 0ny “ s t l m 叫 u I l 幻 at i n gf a c t or . Ur o 1I 凶 n l t5 5: 担 3 23 犯3 ， 1 9 9 5 5 ) 岡凹卓也，塚崎秀樹，伊藤将彰，ほか:高カルシウム血症を合併した頼粒球コロニー刺激因子 ( G CSF)産生腎孟腫蕩の l例.泌尿紀要 48:1 5 5 1 5 8，2002 6 ) Kitayama S，Fりi Y and Kihara K: U r o t h e l i a l c a n c e rp r o d u c i n gg r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r : p o s s i b l e i n d u c t i o n o f s p l e n o m e g a l y . Urology63・3 7 73 7 8， 2004 7 ) 石田健一郎，柚原一哉，蟹本雄右:穎粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)産生腸脱腫蕩の l例.泌尿紀要 50:253-256，2004 8 )O h i g a s h i T，Tachibana M ，Tazaki H，e ta l . : B l a d d e rc a n c e rc e l l se x p r e s sf u n c t i o n a lr e c e p t o r sf o r . JU r o l g r a n u l o c y t e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t or 9 9 2 147・283-286，1 9 ) 小島弘，千野英明，関根球一郎，ほか:リンパ節転移巣の免疫組織学的検討で G-CSF産生肺巨細胞癌と考えられた 1例.日胸臨 57:630-636， 1 9 9 8 1 0 ) 浅野茂隆 :GM-CSF産生腫傷.最新医学 38: 9 8 3 1 2 9 0 1 2 9 5， 1 1 1) 岩田健，荒木博孝，九鳩亮治，ほか : G-CSF 産生勝脱癌の l例.泌尿紀要 45:847-850，1 9 9 9 1 2 ) 角田雄一，竹内文夫，石井龍，ほか:顎粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)産生勝脱癌.臨泌 54: 0 0 0 67-69，2 1 3 ) 川西博晃，青山輝義，吉田徹，ほか:G r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o r(G-CSF)産生時脱癌 0 0 1 の l例.泌尿紀要 47:429-432，2 1 4 ) KamaiT， TomaT，MasudaH， e ta l .: S i m u l t a n e o u s p r o d u c t i o no fp a r a t h y r o i dhormoner e l a t e dp r o t e i n andg r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o ri nr e n a l p e l v i cc a n c er . JN a t l Cancer I n s t90: 249-250， 1 9 9 8 1 5 ) TachibanaM andMuraiM:G-CSFp r o d u c t i o ni n humanc a n c e randi t sa b i l i t yt opromotea u t o c r i n e g r o w t h : ar e v i e w . C y t o k i n e sC e l l Mol Ther4: 9 9 8 1 1 3 1 2 0，1 a z a k i H，e ta l . : 1 6 ) Tachibana M，Miyakawa A，T A u t o c r i n egrowtho ft r a n s i t i o n a lc e l lcarcinomao f t h e b l a d d e r i n d u c e d by g r a n u l o c y t e c o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o r . Cancer Res 55: 3438-3443， 1 9 9 5 司吋幽株が G-CSF添加により増殖促進し，抗 G-CSF抗体によって増殖抑制されることを報告し，本腫蕩の急激な進行の原因として，腫傷自体の高い悪性度のみならず G-CSFの癌細胞に対する増殖促進作用と G-CSF を介した癌細胞の自己増殖能の存在が関与すると推測しており 1 6 ) 今後のさらなる研究が望まれる. 結語 G-CSF産生尿管腫療の l例を経験し，若干の文献的考察を加え報告した. 文献 1)脇本直樹，元吉和夫:頼粒球コロニー刺激因子 F 作 : 作 ( 肝 R 駐e 加 c 凶い e 町 e i ル i 仙釘悶問 C α V Accepted onA p r i l ∞ 4，200 5 /