精神症状評価の信頼性試験における被験者数と評価者数の統計的検討工学研究科経営工学専攻医薬統計コース 4402611 斎藤有希 1 背景精神疾患の症状の評価においては、客観的な尺度がなく、主観的な尺度を用いることが多い主観的な尺度を用いる場合には、同一の被験者に対する評価が評価者によって異なる 2 評価尺度の例躁病の評価尺度（YMRS）医師が患者と面接を実施し、評価を行う 11項目について各々スコアを付け、それらの合計点で症状を評価する 3 評価尺度の例 YMRSの評価項目評価項目 1.気分高揚 2.活動の量的−質的増加 3.性的関心 4.睡眠 5.易怒性 6.会話（速度と量） 7.言語−思考障害 8.内容 9.破壊的−攻撃的行為 10.身なり 11.病識合計点スコアの範囲 0∼4 0∼4 0∼4 0∼4 0∼8 0∼8 0∼4 0∼8 0∼8 0∼4 0∼4 0∼60 4 信頼性試験目的評価尺度の性能を調べる z 同一の被験者に対する評価の再現性を確認する z 本研究で検討するデザイン I 人の評価者が J 人の被験者を１回づつ評価 z 総評価件数 K = I × J z 5 適用するモデル被験者と評価者を変量効果とした二元配置モデル Yij = μ + Si + Rj + eij Yij : 被験者 i に対する評価者 j の評点 μ : 総平均 Si : 被験者 i の効果 ∼ N (0,σs2) Rj : 評価者 j の効果 ∼ N (0,σr2) eij : 誤差 ∼ N (0,σe2) 6 信頼性の指標級内相関係数 σs ρ= 2 2 2 σs + σr + σe 2 ρが 1 に近いほど信頼性が高いと解釈する信頼性試験の目的はρを推定すること 7 級内相関係数の推定値分散分析表要因被験者評価者誤差自由度 J-1 I-1 (J-1)(I-1) 平均平方 S12 S22 S32 平均平方の期待値 σe2+Iσt 2 σe2+Jσr2 σe2 S1 − S3 ρ$ = 2 2 2 S1 + ( I J ) S2 + ( I − 1 − I J ) S3 2 2 8 本研究の目的 ρの推定精度を確保するために必要な被験者数および評価者数について統計的に検討する推定精度は信頼区間の幅と分散の大きさで評価 z 総評価件数 K （= I×J）を固定した場合に，最適な評価者数と被験者数のバランスを検討する z 9 本研究の意義 (1) 過去の研究において，一元配置モデルを適用した場合の検討が行われていた Giraudeau (2001) z Shoukri (2003) z 本研究では，二元配置モデルを適用した場合について検討する 10 本研究の意義 (2) 現在のところ，信頼性試験における被験者数と評価者数の設定方法についてコンセンサスがない臨床研究の現場で利用可能な設定方針を提示する 11 級内相関係数の信頼区間による検討信頼区間の算出方法 z Fleiss ら (1978)が提案した近似式を用いた信頼区間の幅に影響を与えるパラメータ評価者数 I および被験者数 J z σs2 ，σr2 ，σe2 z 12 検討方法 R =σr2 ／σe2 とおく K とρを固定する R を変化させ，信頼区間の幅が小さくなる被験者数と評価者数の組合せを調べた 13 90％信頼区間幅の算出結果 K = 72，ρ= 0.8の場合評価者数被験者数 2 3 4 6 8 9 12 18 36 24 18 12 9 8 6 4 0 0.21 * 0.21 0.22 0.25 0.28 0.29 0.32 0.38 R (=σr2／σe2) 0.5 1 4 10000 0.37 0.57 0.92 0.93 0.28 0.38 0.62 0.76 0.26 * 0.32 0.48 0.61 0.27 0.30 * 0.39 0.47 0.29 0.31 0.36 0.42 0.30 0.31 0.36 * 0.40 0.33 0.34 0.37 0.39 * 0.39 0.39 0.40 0.42 14 結果 (1) 最適な被験者数と評価者数の組合せは， R によって変化する R が 0 の場合は，評価者数を少なくし，被験者数を多くした方が良い z これは先行研究の結果と一致した R によらず，被験者数が極端に少ない場合は推定精度が低い 15 結果 (2) R が不明な場合は， R を大きく見積もり，その中で推定精度が高い組合せを選択すると良い K = 24，120の場合，ρ= 0.7，0.9の場合についても同様の結論が得られた 16 級内相関係数の分散による検討 { } V log( ρ$ ) をデルタ法を用いて計算 K，σs2 ，σr2 ，σe2を固定すると， V log( ρ$ ) は I の関数 h(I) として表せる { } dI 2 + eI + f h( I ) = 2 aI + bI + c a∼fは，K，σs2 ，σr2 ，σe2による式 17 分散を最小にする I の導出 K = 72，ρ= 0.8，R = 1 の場合 hI 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 I 10 20 30 40 18 分散を最小にする I の導出 h（I) を最小にする I （= Imin ）を数学的に解く I min = K + O(ε ) ただし、ε = σ e σ r = 1 R 2 2 誤差分散が 0 に近いときは，I = J で分散が最小となる 19 分散の算出結果 K = 72，ρ= 0.8の場合評価者数被験者数 2 3 4 6 8 9 12 18 36 24 18 12 9 8 6 4 0 0.004 * 0.004 0.004 0.006 0.008 0.009 0.011 0.018 R (=σr2／σe2) 0.5 1 4 0.009 0.016 0.035 0.006 0.010 0.019 0.006 * 0.008 0.014 0.007 0.008 * 0.012 0.008 0.009 0.011 * 0.009 0.010 0.012 0.012 0.012 0.014 0.018 0.019 0.019 10000 0.053 0.028 0.020 0.015 0.014 * 0.014 0.015 0.020 20 例数設定の実例前提条件 z 目標とする級内相関係数は0.8とする z Rに関する情報は不確かである z 級内相関係数の90％信頼区間の幅を0.4以下におさめたい場合を考える 21 例数設定の実例 Iminの算出結果 K 75 76 77 78 79 80 81 Imin 8.66 8.72 8.77 8.83 8.89 8.94 9.00 Jmin 8.66 8.72 8.78 8.83 8.89 8.94 9.00 信頼区間幅 0.404 0.402 0.401 0.399 0.397 0.396 0.394 22 例数設定の実例 K が81以下，信頼区間幅が0.4以下となる組合せ I 9 10 11 12 13 15 16 J 9 8 7 6 6 5 5 K 81 80 77 72 78 75 80 信頼区間幅 0.394 0.388 0.388 0.394 0.386 0.397 0.392 23 まとめ総評価件数 K を固定した場合に，最適な被験者数と評価者数のバランスについて検討した z 最適なバランスは評価者間分散の大きさによって変わる z 評価者間分散の大きさが不明な場合は，被験者数と評価者数を同程度にすればよい 24 今後の課題本研究で示した設定方針が，臨床研究の現場でどの程度受け入れ可能か評価する級内相関係数の信頼区間の近似計算法については、近年様々な改良法が提案されているので，より良い近似式を採用する 25 参考文献 1. Fleiss JL. ‘The Design and Analysis of Clinical Experiments’, John Wiley & Sons (1999). 2. Cappelleri JC, and Ting N. ‘A modified large-sample approach to approximate interval estimation for a particular intraclass correlation coefficient’, Statistcs in Medicine, 22, 1861−1877 (2003). 3. Giraudeau B, Mary JY. 'Planning a reproducibility study: how many subjects and how many replicates per subject for an expected width of the 95 per cent confidence interval of the intraclass correlation coefficient', Statistics in Medicine, 20, 3205−3214 (2001). 26 参考文献 4. Shoukri MM, Asyali MH, Walter SD. 'Issues of Cost and Efficiency in the Design of Reliability Studies', Biometrics, 59, 1107−1112 (2003). 5. Fleiss JL, Shrout PE. 'Approximate interval estimation for a certain intraclass correlation coefficient', Psychometrika, 43(2), 259−262 (1978). 6. Inada T et al. 'A preliminary study on the reliability of Japanese version of Young Mania Rating Scale', Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 5, 425−431 (2002). 27 本発表で用いた記号 I : 評価者数 J：被験者数 K：総評価件数（= I×J） σs2：被験者間分散 σｒ2：評価者間分散 σe2：誤差分散 ρ：級内相関係数 R = σr2 ／σe2 ε = σe2 ／ σr2 28