Presentatie 1 - Lymfklierkanker

27-10-2014
Inleiding
•
•
Non-Hodgkin Lymfomen:
Diagnose en Standaard
Behandeling.
Dr Jan Lemmens
LVV Gent
25/10/2014
•
•
•
•
•
Hematologische kankers ± 6% van totaal (n°7)
Lymfeklierkankers ± 2,5 % van alle Ca, +/- 300000 nieuwe /j
( en Ca doden) in West- Europa, waarvan 1/3 agressieve
lymfomen
In België ongeveer 3500 agressieve lymfomen/jaar
Voorkomen van lymfomen stijgt met leeftijd
–
0,3/100000 (35-39j)
–
26,6/100000 (80-84j)
Man > Vrouw
Voorkomen hoogst in USA en W-E, lager in Azië en OostEuropa.
Stijgende incidentie 3-5%/jaar, reden is ?
Lymfomen, wat zijn dat?
NHL: toenemende incidentie
1
27-10-2014
Lymfomen: oorzaken
Immuunziekten (aangeboren, auto-immuun, na
orgaantransplantatie, immuunsuppressiva, chron
inflammatie, HIV)
• Zwaarlijvigheid
• Virussen:
Lymfomen: symptomen
•
–
•
Hep B, C, EBV, HHV-8, HTLV-1, HIV
Bacteriën
–
Borrelia Burgdorferi: huidlymfoom
–
Chlamidia Psittaci: traanklier/orbitalymfoom
–
Helicobacter pylori: maaglymfoom
–
Campylobacter jejuni: intestinaal lymfoom
•
•
•
•
•
•
•
Soms asymptomatisch (toevallige vondst klier)
Hinderlijke klier(en)
Pijn
Verminderde eetlust
Vermagering (-10%/6m = B-symptoom)
Koorts (= B-symptoom)
Zweten, ‘s nachts (= B-symptoom)
Pesticiden, benzeen, tabak?
• Irradiatie
•
Lymfomen: ziektetekens
Lymfomen: diagnose
•
Lichamelijk onderzoek: gewicht, klieren,
hepatosplenomegalie, orgaanaantasting
Labo: routine, LDH
Verse klierbiopsie (microscopie, immunohistochemie
“flow-cytometrie”, soms chromosomenonderzoek, soms
DNA)
Beenmergpunctie en botbiopsie
PET/CT-scan
CT thorax, CT abdomen, (CT hals)
•
(EKG/Echocardio)
•
•
•
•
•
Immunofenotypering
•
B-lymfocyt ontwikkeling
–
Stadium
Morfologie
–
Pre-B
Blasten
Opp.-eiwit
–
Imm B-cel
Lymfocyt
CD19-20+mIg
–
Mature B
Lymfocyt
CD19-20-21-22-79a+mIg
–
Geactiv B
Lymfocyt
–
Ig-produc.
Im.-plasmoc
CD10-19-20+mIg
idem + cIg
CD19-20+cIg
2
27-10-2014
Diffuus grootcellig B-cel NHL
Chromosoom/moleculair onderzoek
•
Link tussen gen-afwijking en tumorale groei:
–
Translocatie
Gemodifiëerd gen
Mechanisme
–
t(14;18)
bcl-2
anti-apoptose
–
t(2;8)
c-Myc
cel cyclus++
en cel diff.--
–
t(11;14)
cyclin D1
suppr.cel cycl.---
–
3q27
bcl-6
transcriptie++
NHL: chromosoomafwijkingen
NHL: stadiëring met PET/CT en BM/BB
Non Hodgkin lymfoom: stadiëring
3
27-10-2014
Non-Hodgkin lymfomen
Lymfomen: prognose
Mantle cell (6%)
Leeftijd
• Algemene conditie van de patiënt
• Uitbreiding ziekte (stadium)
• Agressiviteit van ziekte
•
Peripheral T cell (6%)
Indolent (35%)
Other subtypes (9%)
Composite
lymphomas (13%)
Diffuus grootcellig (DLBCL) (31%)
Armitage J, et al. J Clin Oncol 1998; 16:2780–2795.
Diffuus grootcellig B-NHL (DLBCL)
Prognose bij diffuus grootcellig NHL
Internationale NHL Prognostic Index
• Risico factor
Ongunstig
– Leeftijd
>60
– Stadium
III of IV
– Aantal extranodale loc.
2+
– Performance status
ECOG 2+
– LDH
abnormaal
• Categorie
Aantal risicofactoren
– Low
0,1
– Low-intermed.
2
– High-intermed.
3
– High
4,5
•
•
•
•
•
•
•
•
Belangrijkste subtype
lymfeklierkanker
Heel wisselende presentatie
Meestal snel groeiende
klieren, meestal ptn ziek
Levensbedreigend (m) zo
onbehandeld
Prognostische score!
Geneesbaar met chemoimmunotherapie
+/-RT?
Standaard Therapie: diffuus grootcellig Bcel NHL
Prognose bij diffuus grootcellig NHL
•
aaInternational Prognostic Index, ptn ≤ 60j °
–
Risk group
•
•
•
•
Low
Low interm.
High interm.
High
•
CR
5jOS
–
Cyclofosfamide 750mg/m2 via ader-infuus d1
22%
32%
32%
14%
92%
78%
57%
46%
83%
69%
46%
32%
–
Adriamycine 50 mg/m2 via ader-infuus d1
–
Vincristine 1,4 mg/m2 via ader-infuus d1(max 2mg)
–
Prednisone 100 mg/d via de mond d1-5
•
De neveneffecten zijn belangrijk.
Meer agressieve combinaties niet méér doeltreffend
Upfront hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie
soms beter voor prognostisch ongunstige subgroepen
“Rituximab” heeft de prognose compleet veranderd!
•
R-CHOP/2 à 3 weken is de nieuwe standaard therapie
•
•
•
Meer dan 2O jaar was “CHOP”/3 weken de standaard
distr. pts
° n= 1274, risk factors: LDH, PS, EN sites, st III-IV
•
–
Rituximab 375 mg/m2 via ader-infuus d1
4
27-10-2014
Monoclonaal antilichaam Rituximab (Mabthera)
Therapie: oudere ptn (GELA-LNH 98.5)
NB Update 7J FU: curves blijven divergeren
•
Targeted therapie
•
Rituximab bindt aan CD20 op
lymfoom-celoppervlak en triggert
immuunafweer, werkt direct
cytotoxisch en verhoogt
efficiëntie van chemotherapie
•
Bij eerste infusie kan allergische
reactie optreden of griepaal
syndroom
•
Bijna altijd daling van de
lymfocyten, soms ook van
neutrofielen
•
“Reumatische” ziekten
verminderen tijdelijk
•
Uiterst zelden hersen-complicatie
Standaard behandeling DLBCL
Standaard behandeling DLBCL (en FL gr 3)
•
•
Behandeling van de oudere ptn (Ned pop.-based registratie, 2000):
Leeftijd
–
•
•
•
•
•
<60
60-64
65-69
70-74
>75
CR(%)
5j OS(%)
(vgl nle levensexpect)
65
65
53
48
39
52
43
34
27
14
(20j)
(17j)
(13j)
(10j)
(8j)
Risico factor voor hematologische toxiciteit: vrouw, preR/ hemato, PS, LDH (Ziepert
et al, JCO 2008)
–
•
Stadium I-II beperkte ziekte: (3-)6x CHOP + rituximab/21d en
bestraling? (zie verder)
Stadium II, III, IV:
- Meestal bij iedereen 6-8x CHOP + rituximab/21d
- Soms bij IPI intermediate-high en high, en ≤ 65j:
6-8x CHOP + rituximab/14 d of variant (+ groeifactoren)
•
•
•
•
•
Bij hartpatiënten: 3x CHOP/rituximab + bestraling als alternatief voor full
chemotherapieprogramma
Onderhoud rituximab niet nuttig bij DLBCL
Zo nog restant na CHOP-R: eventueel bestralen?
Bij localisaties in testis, orbita en sinussen: preventie tegen hersenlocalisatie
Bij herval/refractaire ziekte: DHAP+ rituximab of ICE + rituximab,
stamceltransplantatie (zie verder)
Therapie jonge ptn: high risk?
R-Mega-CHOEP: fase II
R-CHOP 21 of R-CHOP 14 of iets beters?
•
•
•
•
•
•
Toch nog 5O% herval met R-CHOP 21 schema: nood
aan verbetering!
Meerdere faze II trials suggereerden de haalbaarheid
van R-CHOP 14
RICOVER-60 trial (1222 ptn) rapporteert beste 3j EFS
(66%) en 3j OS (78%)met R-CHOP-like/14d
UK Cunningham et al (ASCO 2011) 14=21!
R-ACVBP>R-CHOP (GELA 03.6B),
DA-EPOCH-R vs R-CHOP (USA CALGB ongoing)
PBPC
PBPC
PBPC
M-CHOEP 1
M-CHOEP 2
M-CHOEP 3
M-CHOEP 4
CYC 1500
ADR 70
ETO 600
VCR 2
PDN 500
CYC 6000
ADR 70
ETO 1480
VCR 2
PDN 500
CYC 6000
ADR 70
ETO 1480
VCR 2
PDN 500
CYC 6000
ADR 70
ETO 1480
VCR 2
PDN 500
Rituximab
375
Rituximab
375
d1
d2
d14
Rituximab
375
d23
d35
Rituximab
375
d44
d56
d65
Rituximab
375
Rituximab
375
d77
d98
Glass B, et al. Submitted for publication.
5
27-10-2014
R-CHOP 21, R-CHOP 14 of iets beter?
Rol van PET: status na 2 cycli
1.00
PET neg (n = 49) 2-yr EFS = 80%
Proportion
0.75
PET pos (n = 32) 2-yr EFS = 46%
0.50
0.25
p = 0.0003
0.00
0
1
2
3
4
5
Years
Event-free Survival among 647 Patients Assigned to Chemotherapy Alone with the ACVBP
Regimen or to CHOP plus Involved-Field Radiotherapy.
Rol voor radiotherapie op oorspronkelijke
klier of evt restmassa?
Rol voor
radiotherapie?
Ballonoff et al:
Outcomes and effect of RT in
pts with stage I or II DLBCL: a
SEER analysis
Int J Rad Oncol Biol Phys
2008, 72,5:1465-1471
Reyes F et al. N Engl J Med 2005;352:1197-1205.
(A) Overall and (B) progression-free survival of patients achieving complete remission after
treatment with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone,
with and without radiotherapy (RT).
Hersenherval-preventie: wanneer en hoe?
Herval in hersenen of -vliezen= zeer slechte prognose
(2-5 maanden)
• Bij hoog risico patiënten:
•
–
Testis (tot 15%), sinus, orbita, epidurale ruimte
–
Borst, nier?
–
–
•
LDH abnl en >1 extranodale localisatie: 8-17%/1j en
25%/5j
LDH, >1 extranodale localisatie en B-symptomen: 34%!
De beste manier van preventie is niet gekend
Phan J et al. JCO 2010;28:4170-4176
©2010 by American Society of Clinical Oncology
6
27-10-2014
Folliculair NHL
100
80
Transplantation
60
40
Conventional treatment
20
Overall survival (%)
Event-free survival (%)
100
Veralgemeend hervallen NHL: Hoge dosis chemo+
autologe stamcelTx is standaard zo NHL nog
chemo-gevoelig is
80
Transplantation
60
40
Conventional treatment
20
p = 0.001
p = 0.038
0
0
0
15
30
45
60
75
90
DFS:Months after randomisation
0
15
30
45
60
75
90
OS:Months after randomisation
Philip T, et al. NEJM 1995; 333:1540–1545.
Folliculair NHL: inleiding
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tweede meest voorkomend NHL.
Incidentie neemt toe (x 2 in 30 jaar tijd)
Meestal weinig agressief
Agressiviteit wordt microscopisch gegradeerd (graad
1,2,3a,3b) in functie van aanwezigheid grote
lymfocytaire cellen (centroblasten)
FL graad 3 moet worden behandeld als DLBCL
Stadiëring volgens gemodifiëerd Ann Arbor systeem in I,
II, III, IV A/B
Meeste ptn hebben uitgebreid stadium, slechts 10-15%
stadium I en II
Mediane overleving 8-10 jaar
Prognostische index: FLIPI score
Folliculair NHL: wanneer en hoe
behandelen?
Stadium I en beperkte II (slechts bij 10% der ptn):
behandeling kan genezing brengen, daarom geen uitstel
• Sommige behandelingen geven 10j overlevingen van
80%
• Type therapie verschilt enorm (USA, % van pt)
•
•
•
Risico factoren:
–
Leeftijd > 60 jaar
–
Stadium III-IV
–
LDH abnormaal
–
Hb < 12 g/dl
–
>4 klierstations aangetast
Prognostische score:
–
Goed prognose (0-1 factor): 10j overleving:
70,7%
–
Intermediare (2 factoren): 10j overleving:
50,9%
–
Slechte prognosis (>2 factoren): 10 j overleving:35,5%
Folliculair NHL: therapie
•
Resultaten van bestraling in stadium I-II
–
Ref
n°ptn observ. tijd
relapse free
–
Pendlebury
58
10
43
44
–
MacManus
177
15
–
Heelkunde + verder afwachten (17%)
–
Stuschke
117
5
83(I)/44(II)
–
Postoperatieve radiotherapie (27%)
–
Murtha
66
10
-
–
Immuuntherapie (12%)
–
Wilder
80
15
66(I)/26(II)
–
Chemoimmunotherapie (28%)
–
Ott
58
10
64
–
Chemoimmunotherapie + bestraling (13%)
–
Guadagnolo
106
10
46
NB Spontane (partiële) remissie zonder R/bij +/-20%
• Radiotherapie doet de overleving toenemen
•
Prognose bij folliculaire lymfomen:
FLIPI score
Overlevingen zijn rond 80% na 10 jaar, 63% na 20j
• Bestralingen verlopen in 12-15 zitdagen.
•
7
27-10-2014
Folliculair NHL stadium II-III-IV: wanneer
behandelen?
Compressie van normale organen
Locale symptomen door toenemende klierzwelling
Compressie van normale organen
• B-symptomen:
•
•
–
Koorts
–
Transpiratie (‘s nachts)
–
Vermagering -10%/6maanden
Symptomatische presentaties buiten de klieren (vb
longvliesuitstorting, darmlocalisaties)
• Tekort aan bloedcelaanmaak door beenmerginvasie
• Bloedcelafbraak ea
•
Folliculair NHL: initiële therapie
•
Rituximab onderhoudsbehandeling
Stadium II-III-IV:
–
Wait and see (gemiddeld 2,5j tot start behandeling)
–
Chlorambucil (leukeran) tabletten
–
“CVP”-Rituximab, “CHOP”-Rituximab,
•
•
–
–
–
CVP-R: tijd tot progressie +/-3j, 90% in leven na 3j
CHOP-R: tijd tot progressie +/-6,8j, 90% in leven na 3j
Beide schema’s steeds met Rituximab onderhoudstherapie
(1x/2 maanden ged 2j), 88% in leven na 6j
Bendamustine-Rituximab in de VS eerste keuze omwille
van beperkte neveneffecten (overleving idem)
Rituximab only (dan is onderhoud minder nuttig)
Folliculair NHL: therapie bij herval
•
Afhankelijk van het interval tot vorige behandeling zijn meerdere
opties mogelijk (cfr eerste lijn therapie)
Radiotherapie in 2 sessies als symptomatische behandeling
Meestal chemo met rituximab (en rituximab onderhoud
1x/3maanden/2j)
Intensieve therapie en autologe Tx (jonge ptn)
•
– Overleving verbetert, maar de behandeling is zwaar!
Intensieve therapie met donor Tx (??)
•
– Therapie verwekte sterfte 30% (infectie en afstoting), herval 19%
Reduced-intensity therapie en donor Tx (??)
•
•
•
•
– 52 ptn, 5j overleving 60%
Gezien de efficiëntie van nieuwere medicaties is donortransplantatie
uit de mode.
8

Download Report