DU-6859a 155

2
.
7
.
6個々の誌験のまとめ
グレースビット@錠・細粒
2
3
.D
U-6859aの経口テオフィリン血清中濃度に及ぼす影響に関する研究
.
3
.
3.
45
…添付資料番号 5
テオフィリン製剤は抗晴息薬として汎用されている薬剤のひとつで、ある。呼吸器感
染症の患者は基礎疾愚として晴息を合併している場合が少なくなく、抗菌薬とテオフ
イリン製剤が併用される可能性は高い。他のニューキノロン系抗菌薬の中には、テオ
フィリン製剤と併用した場合、テオフィリンの肝での代謝を阻害し、その血中濃度を
高めることにより副作用を発現させるものもある。
ラットにシタフロキサシン 1
2
5mg/kgとテオフィリン 20mg
/k
gを 3日間反復投与
したところ、血築中テオフィリン濃度の上昇と半減期の延長が認められた。また、前
期第 1
1相試験(添付資料番号 5
.
3
.
5
.
2(
5群) 3および 5.
3.
5
.
2(
6群)・2参照)でテオ
フィリンが併用された被験者 22名中 2名に胃部不快感、顔面紅潮が認められた。
以上より、健康成人男性を対象として、シタフロキサシンのテオフィリン血清中濃
度に及ぼす影響を検討した。
2
3
.
1 治験方法
表2
.
7
.
6
.
2
3・1~こ治験方法の概略を示す。
表2
.
7
.
6
.
2
3
1 治験方法の概略:テオフィリン濃度に及ぼす影響 (
1
/
2
)
治験の目的
DU
・6
859aのテオフィリン血清中濃度に及ぼす影響を健康男性ボランティアを用いて検討する。
治験総括医師
治験実施医療機関
治験期間
19.年.月.日(最初の被験者の登録日) 1
9
圃年.月.日(最後の被験者の最終観察日)
対象
1.選択基準
(
1
)_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ に事務局を置くボランティア会会員である者
(
2
) 治験前 1 カ月以内の事前検査により健康であることが確認された成人男性で、自発的意思に
もとづき書面により治験参加に同意した志願者のうち以下の条件を満たす者
1
)年齢:2
0
4
0歳
2
) 体重:5
0
8
0kg
3
) 肥満度 (
B
r
o
c
a係数) :標準体重の土20%
以内 ( 標準体重 = (身長 (
c
m
)ー 1
0
0
) x0
.
9
)
4
) 血圧(臥位) :収縮期血圧が 1
0
0
1
3
9mmHg、拡張期血圧が 84mmHg以下
5
) 脈拍:5
0
9
9拍/分
2 除外基準
(1)喫煙者
(
2
) 薬物過敏症および薬物性胃腸障害の既往歴のある者
(
3
) 治験の実施前 2 カ月以内に治療を受けた者、あるいは献血をした者、また 4 ヵ月以内に他の
第 I相試験に参加した者
被験者数
2名 (
5
0mgx2/日群、 1
0
0mgx2/日群各 6名)
1.計画時:1
2
. 解析時:登録被験者数 1
2名 (
5
0mgx2/日群、 1
0
0mgx2 /日群各 6名)
治験デザイン
オープン試験
用法・用量
1
.50mgx 2/日群:テオフィリン l回 200mgおよびシタフロキサシン l回 50mg1日 2回食後経
口投与
2.100mgx 2 /日群:テオフィリン l回 200mgおよびシタフロキサシン l回 1
0
0mg1日2回食後
経口投与
1
5
5
2.7.6 個々の試験のまとめ
®
グレースビット錠・細粒
表 2.7.6.23-1 治験方法の概略：テオフィリン濃度に及ぼす影響（2/2）
投与期間
1. テオフィリン：9 日間（1～8 日目は 2 回／日、9 日目は朝 1 回、総投与回数 17 回）
2. シタフロキサシン：5 日間（テオフィリン投与 5 日目より開始し、5～8 日目は 2 回／日、9 日目
は朝 1 回、総投与回数 9 回）
評価項目
1. 薬物動態
血清中テオフィリン濃度、尿中テオフィリン代謝物濃度、血清中シタフロキサシン濃度
2. 安全性 a）
症状・所見、臨床検査値、生理学的検査値
評価スケジュール
血清中テオフィリン濃度
採血： 1～3 日目第 2 回投与前
4 日目第 1 回投与前、投与後 1、2、3、4、6、8、10、12 時間
5～6 日目第 2 回投与前
7 日目第 1 回投与前、投与後 1、2、3、4、6、8、10、12 時間
8 日目第 2 回投与前
9 日目第 1 回投与前、投与後 1、2、3、4、6、8、10、12 時間
蓄尿： 4、7、9 日目第 1 回投与後 0～12 時間
血清中シタフロキサシン濃度
採血： 7、9 日目第 1 回投与前、投与後 1、2、3、4、6、8、10、12 時間
診察、血圧、脈拍数、体温：
1～9 日目第 1 回投与前、投与後 12 時間
10 日目、事後検査
心電図：
1、5、7、9 日目第 1 回投与前、事後検査
臨床検査：
1、4 日目第 1 回投与前、9 日目投与後 24 時間、事後検査
統計解析手法
1. 薬物動態
4 日目に対する 7 日目、9 日目のテオフィリンの薬物動態パラメータの差について、対応のある t
検定を行った。
2. 安全性
1 日目第 1 回投与前と投与後の差について対応のある t 検定および Wilcoxon 符号付順位検定を行
った。
a：随伴症状および臨床検査値異常変動は MedDRA/J V.9.0 を用いて読替えを行い、臨床検査異常変動発現率は副作用発現率
に含めて再集計した。
23.1.1 被験者数の設定根拠
テオフィリンの血清中濃度に及ぼす影響を評価するためには 1 用量あたり最低 5
名が必要と考えた。脱落などを考慮して 1 名を加え 6 名とした。
23.1.2 用法・用量の設定根拠
シタフロキサシンの用法・用量は、前期第 II 相試験における主たる用法・用量が
50 mg × 2／日あるいは 100 mg × 2／日であったことより設定した。
テオフィリンの用法・用量は、喘息患者に対する標準的用法・用量に基づき設定し
た。
また、他のニューキノロン系抗菌薬での治験方法を参考に、テオフィリンの血中濃
度が定常状態に達するテオフィリン投与開始 5 日目よりシタフロキサシン投与を開
始し、5 日間併用投与することとした。
23.2 被験者の内訳
本治験の登録被験者は 12 名（50 mg × 2／日群 6 名、100 mg × 2／日群 6 名）であ
り、すべての被験者が治験を完了した。
156
2.7.6 個々の試験のまとめ
®
グレースビット錠・細粒
23.3 解析対象
薬物動態解析対象集団および安全性解析対象集団は 50 mg × 2／日群 6 名、
100 mg ×
2／日群 6 名とした。
23.4 被験者背景
50 mg × 2／日群および 100 mg × 2／日群の被験者の年齢はそれぞれ 20～26 歳およ
び 22～25 歳、体重は 59.0～69.0 kg および 61.5～77.0 kg、身長は 168.0～176.8 cm お
よび 167.4～180.7 cm、肥満度（＝（体重／標準体重 − 1）× 100）は−6.1%～11.1%お
よび−4.8%～6.9%であった。
23.5 薬物動態の結果
23.5.1 血清中テオフィリン濃度
血清中テオフィリン濃度推移を図 2.7.6.23-1 および図 2.7.6.23-2 に、テオフィリン
の薬物動態パラメータを表 2.7.6.23-2 に示す。
各被験者とも、テオフィリン投与 3 日目には血清中テオフィリン濃度は定常状態に
達していることが確認された。
50 mg × 2／日群では、4 日目（コントロール）に比べ、7 日目（シタフロキサシン
併用 3 日目）
、9 日目（シタフロキサシン併用 5 日目）に Cmax と AUC0-12h の上昇は認
められなかった。
100 mg × 2／日群では、9 日目の Cmax および AUC0-12h で統計学的に有意な上昇が認
められたが（対応のある t 検定、P<0.05）、いずれも 4 日目に比べ 1.11 倍であり、臨
床上問題と考えられるものではなかった。
図 2.7.6.23-1 血清中テオフィリン濃度推移（50 mg × 2／日群）
：テオフィリン
濃度に及ぼす影響
157
®
2.7.6 個々の試験のまとめ
グレースビット錠・細粒
図 2.7.6.23-2 血清中テオフィリン濃度推移（100 mg × 2／日群）
：テオフィリン
濃度に及ぼす影響
表 2.7.6.23-2 テオフィリンの薬物動態パラメータ：テオフィリン濃度に及ぼす影響
投与群
50 mg × 2／日
100 mg × 2／日
Cmax の幾何平均値の比
（併用時／4 日目）
AUC0-12h
（µg･h/mL）
8.87 ± 1.71
−
93.50 ± 18.41
−
8.95 ± 0.91
1.01
93.53 ± 9.38
1.00
1.05
時期
Cmax
（µg/mL）
4 日目
7 日目
AUC0-12h の幾何平均値の比
（併用時／4 日目）
9 日目
9.43 ± 0.63
1.06
98.48 ± 12.39
4 日目
8.57 ± 1.70
−
89.93 ± 19.31
−
7 日目
8.63 ± 2.64
1.01
91.25 ± 25.96
1.01
9 日目
9.50 ± 1.55
1.11a）
99.77 ± 17.14
1.11a）
a：対応のある t 検定 P<0.05
23.5.2 尿中テオフィリン代謝物濃度
シタフロキサシン併用による尿中テオフィリン代謝物の組成比の変動は認められ
なかった。
23.5.3 血清中シタフロキサシン濃度
50 mg × 2／日群、100 mg × 2／日群ともに 7 日目と 9 日目はほぼ同様の推移を示し、
蓄積傾向は認められなかった。
23.6 安全性の結果
23.6.1 死亡
本治験では死亡は認められなかった。
23.6.2 重篤な有害事象
本治験では、重篤な有害事象は認められなかった。
158
®
2.7.6 個々の試験のまとめ
グレースビット錠・細粒
23.6.3 有害事象・副作用の分析
23.6.3.1 有害事象・副作用
23.6.3.1.1 有害事象
有害事象発現状況を表 2.7.6.23-3 に示す。
有害事象は 50 mg × 2／日群では 6 名中 3 名（50.0%）に 5 件、100 mg × 2／日群で
は 6 名中 2 名（33.3%）に 2 件認められた。
50 mg × 2／日群での有害事象（基本語）とその発現率は、アラニン・アミノトラ
ンスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中尿酸増加、
好中球数増加、白血球数増加が各 16.7%（1/6）であった。
100 mg × 2／日群での有害事象（基本語）とその発現率は、下痢、血中尿酸増加が
各 16.7%（1/6）であった。
表 2.7.6.23-3 有害事象発現状況：テオフィリン濃度に及ぼす影響
投与群
50 mg × 2／日
100 mg × 2／日
6
6
3（50.0）
2（33.3）
（10.0, 90.0）
（0.0, 71.1）
5
2
評価被験者数
発現被験者数（%）
a）
95%信頼区間（%）
発現件数
器官別大分類
胃腸障害
b）
基本語
b）
被験者数（%）
件数
被験者数（%）
件数
0
0
1（16.7）
1
0
0
1（16.7）
1
全体
下痢
臨床検査
全体
3（50.0）
5
1（16.7）
1
アラニン・アミノトラン
スフェラーゼ増加
1（16.7）
1
0
0
アスパラギン酸アミノト
ランスフェラーゼ増加
1（16.7）
1
0
0
血中尿酸増加
1（16.7）
1
1（16.7）
1
好中球数増加
1（16.7）
1
0
0
白血球数増加
1（16.7）
1
0
0
a：正規近似による信頼区間
b：MedDRA/J V.9.0
159
2.7.6 個々の試験のまとめ
®
グレースビット錠・細粒
23.6.3.1.2 副作用
副作用は、50 mg × 2／日群では 6 名中 2 名（33.3%）に 3 件、100 mg × 2／日群で
は 6 名中 2 名（33.3%）に 2 件認められた。
50 mg × 2／日群での副作用（基本語）とその発現率は、アラニン・アミノトラン
スフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中尿酸増加が
各 16.7%（1/6）であった。
100 mg × 2／日群での副作用（基本語）とその発現率は、下痢、血中尿酸増加が各
16.7%（1/6）であった。
23.6.3.2 重症度別の有害事象・副作用
23.6.3.2.1 重症度別の有害事象
重度および中等度の有害事象は両群ともに認められなかった。軽度の有害事象は
50 mg × 2／日群では認められず、100 mg × 2／日群では 6 名中 1 名（16.7%）に 1 件
認められた。
なお、50 mg × 2／日群の 3 名 5 件、100 mg × 2／日群の 1 名 1 件の有害事象は重症
度が判定されなかった。
23.6.3.2.2 重症度別の副作用
重度および中等度の副作用は両群ともに認められなかった。軽度の副作用は 50 mg
× 2／日群では認められず、100 mg × 2／日群では 6 名中 1 名（16.7%）に 1 件認めら
れた。
なお、50 mg × 2／日群の 2 名 3 件、100 mg × 2／日群の 1 名 1 件の副作用は重症度
が判定されなかった。
23.6.4 臨床検査値の評価
1 日目投与前と 10 日目の血液検査の対応のある t 検定または Wilcoxon 符号付順位
検定による比較で、P 値が 0.05 未満となった項目を表 2.7.6.23-4 に示す。
50 mg × 2／日群では白血球数、赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトクリット、桿
状核で平均値の低下が、尿酸、LAP で平均値の上昇が認められた。
100 mg × 2／日群では白血球数、血糖で平均値の低下が、ミオグロビン、尿酸、AST
（GOT）
、ALT（GPT）
、LAP で平均値の上昇が認められた。
160
2.7.6 個々の試験のまとめ
®
グレースビット錠・細粒
表 2.7.6.23-4 変動が認められた血液検査項目：テオフィリン濃度に及ぼす影響
検査項目
投与群
n
投与前
10 日目
検定結果 a）
50 mg × 2／日
6
61.3 ± 6.3
53.3 ± 3.6
P<0.05
白血球数
（× 102/mm3）
100 mg × 2／日
6
48.8 ± 4.4
41.2 ± 2.9
P<0.05
赤血球数
（× 104/mm3）
50 mg × 2／日
6
504.3 ± 12.7
479.8 ± 11.5
P<0.01
ヘモグロビン量（g/dL）
50 mg × 2／日
6
15.17 ± 0.43
14.83 ± 0.41
P<0.05
ヘマトクリット
（%）
50 mg × 2／日
6
46.42 ± 1.22
43.58 ± 1.12
P<0.01
桿状核
（%）
50 mg × 2／日
6
3.7 ± 0.2
2.3± 0.2
P<0.05
ミオグロビン b）（ng/mL）
100 mg × 2／日
6
38.7 ± 2.8
45 ± 1.2
P<0.05
尿酸
50 mg × 2／日
6
5.02 ± 0.22
6.83 ± 0.35
P<0.01
100 mg × 2／日
6
5.18 ± 0.25
6.92 ± 0.44
P<0.01
（mg/dL）
AST（GOT）
（U）
100 mg × 2／日
6
13.8 ± 0.9
19.8 ± 0.9
P<0.01
ALT（GPT）
（U）
100 mg × 2／日
6
10.8 ± 1.7
14.5 ± 1.8
P<0.05
（GRu）
50 mg × 2／日
6
128.2 ± 3.7
135.3 ± 2.6
P<0.05
100 mg × 2／日
6
128.0 ± 5.4
143.2 ± 5.1
P<0.01
100 mg × 2／日
6
82.2 ± 2.0
76.3 ± 1.3
P<0.05
LAP
血糖
（mg/dL）
Mean ± SE
a：対応のある t 検定または Wilcoxon 符号付順位検定
b：100 mg × 2／日群のみ測定
23.6.5 生理学的検査の評価
1 日目投与前と 10 日目の生理学的検査の対応のある t 検定または Wilcoxon 符号付
順位検定による比較で、P 値が 0.05 未満となった項目は、100 mg × 2／日群の脈拍（臥
位）のみであった。
23.6.6 心電図の評価
12 誘導心電図では、50 mg × 2／日群で 2 名、100 mg × 2／日群で 4 名の被験者に徐
脈傾向が認められたが、午前中安静時の生理的徐脈であり、特に問題ないと判断され
た。
23.7 結論
シタフロキサシンの血清中テオフィリン濃度に及ぼす影響は軽微であり、臨床的に
もテオフィリンとの併用は問題ないと判断した。
161
2
.
7
.
6個々の試験のまとめ
グレースビット@錠・細粒
2
4
.DU-6859a臨床薬理試験一健常人を対象とした DU・6859aの整腸剤併用による下痢・軟便
発現予防効果の検討一
…添付資料番号 5
.
3.
4.
1・1
シタフロキサシンの臨床使用にあたり、主な副作用である下痢のコントロールは重
要である。このため、健康成人男性を対象として整腸剤併用による、シタフロキサシ
ン投与時の下痢・軟便の発現予防または治療の可能性を検討した。
また、肝機能検査値異常に対する考察の一助とするため、反復投与時の血清中およ
び尿中の代謝物の検討を併せて行った。
2
4
.
1 治験方法
表2
.
7
.
6
.
2
4・1~こ治験方法の概略を示す。
表2
.
7
.
6
.
2
4
1 治験方法の概略;整腸剤併用試験 (
1
/
2
)
治験の目的
関
名機一
治治一治一対
師療一
医医一
任施一間一
責実一期一
験験一験一象
健康成人男性志願者を対象として、 DU
・
6859aまたは DU
・
6859aと整腸剤併用あるいはプラセボを 7
日間反復経口投与した際の下痢・軟便の発現状況(発現回数、発現回数、便性状など)をプライマ
リーエンドポイントとして各群聞の比較を行う。これにより、整腸剤の併用による下痢・軟便の予
防効果の有無を検討する。また、腸内細菌叢の変動および血清中、尿中の DU・
6859aの代謝物につ
いて併せて検討する。
20.年.月.日(最初の被験者の登録日) "
'
'
2
0
・年・月.日(最後の被験者の最終観察日)
1.選択基準
に事務局を置くボランティア会(
)会員
(
2
) 年齢 2
0
"
'
'
4
5歳の健康な日本人男性
(
3
) 体重が(身長 (
c
m
)ー 1
0
0
) x0
.
9の
士20%の範囲で、 5
0
"
'
'
8
0kgである者
2
. 除外基準
(
1)スクリー=ング検査において、治験参加に不適当と考えられる既往歴・現病歴(例えば、肝
臓、腎臓、心臓あるいは消化器の障害、てんかんなどの産撃性疾患など)を有する者、薬剤
(特にキノロン系抗菌薬)あるいは治験期間中に摂食が予定される食物などに対するアレル
ギー症および特異体質を有する者、ならびに麻薬中毒・アルコール中毒の者
。)スクリーニング検査時に行う健康診断・臨床検査で、下痢・軟便の評価および安全性評価に
影響を及ぼすと考えられる異常を認める者、および HIV抗体、 HBs抗原、 HCV抗体ならびに
梅毒検査で陰性でない者
(
3
) スクリーニング検査時点で薬剤を長期(1ヵ月以上)に服薬していた者、および治験薬投与開
始前 1週間以内に、下痢・軟便の評価および安全性評価に影響を及ぼすと考えられる薬剤を
使用していた者
(
4
) スクリーニング検査時の「日頃の体調に関する調査」において、便性状の項目で 1
3
. 軟らか
. 下痢気味I と回答した者、下痢の項目で「緊張など、精神的要因で下痢しや
い方あるいは 4
すい、牛乳を飲むと下痢しやすいあるいは冷たいものを飲むと下痢しやすいj で「はい」と
回答した者、腹部症状の項目で「腹部を冷やすと胃腸の調子をこわしやすいあるいはおなか
が痛くなることがよくある j で「はい」と回答した者、痔症状の項目で「排便時に紅門部が
痛むことがあるあるいは便に血液が混じることがある」で「はい」と回答した者
(
5
) 治験薬投与開始直近の便が、下痢・軟便であった者
(
6
) 治験薬投与開始前 6ヵ月 (
1
8
0日)以内に他の治験に参加し、治験薬の投与を受けた者
(
7
) シタフロキサシンの開発治験への参加歴がある者
(
8
) 治験薬投与開始前 3ヵ月 (
9
0 日)以内に 300mLを超えるような採血(献血など)をしてい
(
1)
た者
(
9
)一一一一一一一一ーの職員および第一製薬株式会社の社員
(
1
0
) その他、治験責任医師または治験分担医師が治験の対象として不適当と判断した者
162

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