意識下認知機構: サイトカイン、フェロモン

認知神経科学講義
意識下認知機構:
サイトカイン、フェロモン
九州工業大学大学院生命体工学研究科脳情報専攻
高次脳機能講座 認知神経科学分野
粟生 修司
AOU Shuji
サイトカインによる
生体警告信号
1.第六の感覚?
•かぜをひくと気分が悪くなる。熱が出る前から調子
が悪い。
•肝炎の治療に使うインターフェロンは副作用として
抑うつ症状を引き起こす。
•ストレスで血液中にエンドトキシン(リポポリサッカラ
イド、LPS)やサイトカインが増加し、脳内でもサイト
カイン(インターロイキン-1β、インターロイキン-6、
インターフェロンα等)が発現する。
Interleukin-1 in the Central Nervous System
Acute phase responses in the brain :
Fever, Anorexia, Slow wave sleep↑, Pain modulation,
Sympathetic nerve system↑, Neuroendocrine reactions
( CRH-ACTH-GC↑, GH↑, Prolactin↑, TSH↓, LH↓,
Endorphin↑, Somatostatin↑)
Neurotrophic or neurotoxic effect :
Growth and proliferation of glial cells↑, NGF production↑,
Neurite outgrowth of sympathetic ganglion cells↑,
Neuronal cell death after, Neurodegeneration after ischemia
or chronic stress↑, NMDA neurotoxity↓↑
GCグルココルチコイド、GH 成長ホルモン、LH黄体形成ホルモン、NGF:
nerve growth factor神経成長因子、 TSH甲状腺刺激ホルモン
Expression of IL-1b in the CNS
1) Brain insults 脳の損傷:
Ischemia 虚血
( Liu et al.,Northern,'93:
Buttini et al., ISH, '94, etc )
Trauma 外傷
( Fan et al.,Northern,'95:
Gabellec et al., ISH,'99, etc )
CNS infection 感染 ( Blasi et al.,Northern,'93:
Ben-Hur et al., ISH,'96, etc )
2) Peripheral inflammation 末梢の炎症:
LPS i.p.
( De Simoni et al., Northern,'95:
リポポリサッカライド腹腔内注射
Buttini et al.,'95, ISH, etc )
3) Physico-emotional stress 物理的-情動的ストレス:
Immobilization stress ( Minami et al., Northern,'91:
Suzuki et al., semi-quantitative PCR '97 )
IL-1β mRNA after LPS i.p. (block sample)
10-1
**
**
10-2
Hypothalamus
10-3
10-4
10-1
IL1- b
/GAPDH
10-2
control 1h
2h
4h
n=6 n=5 n=5 n=4
**
**
**
Hippocampus
10-3
10-4
10-1
10-2
control 1h
n=6 n=5
**
**
2h
4h
n=5 n=4
**
Cortex
10-3
10-4
control 1h
n=7 n=5
2h
4h
n=5 n=4
拘束ストレスで視床下部に発現する
IL1-b mRNA
Sample mRNA
cDNA
standard
mimic DNA
IL1- b
/GAPDH
co-amplification by PCR -3
10
BamHI digestion
拘束
対照
*
*
*
Target
-4
10
-16.5 -15.5
-14.5
mimic DNA (log M)
競合的PCR
内側
外側
視索前野
腹内側核
2.免疫系から脳への信号
1)活性化した免疫細胞は種々のサイトカイン(インターロイキン
(IL)-1,IL-2,IL-3,IL-6,腫瘍壊死因子(TNF), インターフェロン
(IF),Thymosins)や生理活性ペプチド(ACTH,プロラクチン
PRL, TSH, エンケファリンENKs, エンドルフィンENDs, 成長
ホルモンGH)を産生する。
2)末梢サイトカインは脳室周囲器官や自律神経を介して中枢
に信号を伝達する。
3)神経細胞やグリア細胞もサイトカインを産生する。
4)視床下部やその他の部位の神経細胞はサイトカインに感受
性を有する。
サイトカインの中枢伝達経路
孤束核
1) 脳室周囲器官
4) 迷走神経
LPS
Cytokines
2) サイトカイントランスポーター
肝臓
(クッパ−細胞)
COX2
3) 内皮細胞
プロスタグランジンE2
マクロファージ etc
LPS i.p.
LPS
Cytokines
3.サイトカインの中枢作用
1)食欲抑制、発熱、睡眠誘発
2)痛覚過敏(低濃度)、鎮痛(高濃度)
3)学習・記憶機能の調節
4)視床下部−下垂体−副腎軸の賦活化
–(1) 内分泌反応
–(2) 免疫機能の調節
非発熱量の視床下部IL1-b による痛覚
過敏
三叉神経中脳路核wide dynamic neuronの痛覚応答
IL1- b 10 pg/kg
顔面ピンチ刺激
IL1- b 100 pg/kg
-10
-5
5
10 15 20
50
Imp/s
25 30
40 50 60 min
一酸化窒素/プロスタグランジンを介する
IL1-bのNA放出促進
NA (%)
IL1- b
NA(%)
IL1- b
*
*
200
200
*
*
150
150
*
*
*
*
100
100
PG合成阻害剤
NO合成阻害剤
L-NNA (100 m M)
50
-200 -100
0
100
200
300
400
Diclofenac (500 mM)
50
-200 -100 0
100 200 300 400
Time ( min )
脳内マイクロダイアリシス法
4.サイトカイン受容体および細胞内
信号伝達
1) NF-B を介するTNF, IL-1b
2) JAK-STATを介する
(i) IL-3, IL-5, GM-CSF(共通のβ鎖を使用)
(ii) IL-6, LIF , OSM, CNTF, CT-1 (gp130が共通)
(iii) IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, (IL-2 受容体γ
鎖を共有)
(iv) エリスロポイエチン受容体, 成長ホルモン
受容体(ホモ二量体化により活性化)
3) MAPK経路
4)PI3K, PLCγも関与
ウィルス 抗原 エンドトシキン 紫外線
細胞障害と防御に関与する
IBa
転写因子NF- B
P
IBa
サイトカイン
フリーラジカル
PKC活性化
p50 p65
free NF-B
IBa
p50 p65
p50 p65
炎症性酵素
受容体
p50 p65
iNOS
IL-2 receptor (
iCOX-2
5-lipoxygenase
PLA 2
T-cell receptor (
mRNA
a chain)
b chain)
接着因子
intracellular adhesion molecule 1
炎症性サイトカイン
vascular-cell adhesion molecule 1
TNF a , IL-1
E-selectin
b , IL-2, IL-6
granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor
macrophage colony-stimulating factor
granulocytee colony-stimulating factor
ケモカイン
macrophage inflammatory protein 1
macrophage chemotactic protein 1
IL-8, Gro- a , - b , &- g , eotaxin
5.脂質メディエーター
1)プロスタグランディンD2:睡眠誘発
2)プロスタグランディンE2:発熱、覚醒、摂食抑制、
鎮痛(極低濃度/非発熱量)
3)血小板活性化因子(PAF):摂食抑制
フェロモンによる
意識に登らない情報伝達
生物の情報伝達物質
種内個体間 Pheromon Releaser ph.
相手の行動を変化させる
Primer ph.
相手の内分泌環境を変化させる
Allomones
生産者に利益がある
種間 Allelochemicals Kairomones
受容者に利益がある
Synomones
生産者と受容者に利益がある
Antimones
生産者と受容者両方に不利益
無生物−生物間 Apneuones
無生物由来であるが作用を持つ
フェロモン
個体から環境中に放出され、同種の個体で受容さ
れる信号。生殖や個体間情報など個体の生存に不
可欠な情報を伝達する。
特定の行動を速やかに誘発するリリーサー効果(
releaser pheromone)とホルモン分泌などの生理機能
に影響を与えるプライマー効果(primerr pheromone)
の二つに大別できる。
1.生理作用
1)生殖機能への影響
(1)思春期前の雌の性成熟の促進と抑制
雄による促進、母親による抑制
(2)性周期の同調
母娘、女子寮、女性刑務所:腋下アポクリン腺
(3)マウス妊娠阻止反応(Bruce効果)
交尾時の雄の尿中物質
(4)発情信号、誘惑信号
コプリン(雌ザル)
生理作用
2) 社会行動への影響
(1)個体識別、家系・種属の識別、コロニーの識別
尿によるマーキング(イヌ、ネコ)
(2)母子識別、母子親和性(嗅覚も関与)
母乳を介する母子親和性(ヒト、羊、ラット、マウス)
(3)配偶者選択
主要組織適合抗原遺伝子による選択的体臭嗜好性
(ヒト、マウス)
生理作用
3) その他
(1)警戒フェロモン
(2)年齢、性
*昆虫では:性行動誘発フェロモン、コミュニ
ケーションフェロモン、警告フェロモン
2.伝達経路
鋤鼻器−副嗅球−扁桃体−視床下部
1)嗅覚系と副嗅覚系が存在
(1) 鋤鼻器と副嗅球をもつ:偶蹄目、奇蹄目、食虫目、
食肉目、霊長目(新世界ザル)、ゲッ歯目、有袋類
(2) 鋤鼻器のみもつ:霊長目(ヒト)
2)嗅覚系のみ存在:
霊長目(旧世界ザル)、鰭脚目
3)どちらも退化:
鯨目、海牛目
*水棲動物には存在しない。樹上動物では退化の傾向
フェロモン受容機構とその伝達経路
嗅上皮
嗅神経
梨状皮質
嗅球
視床背内側核
前頭眼窩野
ピット
鋤鼻神経?
副嗅球?
扁桃体
鋤鼻器
鋤鼻器電位
視床下部
ヒトでは鋤鼻器はあるが
鋤鼻神経や副嗅球は存在せず
主嗅覚系は梨状皮質を経て、内嗅野、
扁桃体、視床を含め、さまざまな経路を
経て最終的に前頭眼窩野へ達する。
一方、鋤鼻系は副嗅球から扁桃体から
分界条床核、視索前野へ至り、さらに視
床下部へ投射する。
3.フェロモン受容体
7回膜貫通型G蛋白共役型受容体。
1細胞−1受容体。
V1R:100種。
V2R:100種、細胞外ドメインが非常に 長い。
4.同定されたフェロモン
•Z-7-ドデセニルアセテート
(ゾウ、イラクサキンウワバ(蛾))
•ブレビコミン(マウス、キクイムシ)
•アンドロステノン(ヒト、ブタ)