禁煙治療薬の薬理 (社)広島県薬剤師会薬事情報センター原田修江なかなかタバコがやめられないのは？喫煙習慣の本質＝「ニコチン依存症」喫煙により形成される２つの依存身体的依存心理的依存喫煙により脳内報酬回路が活性化される。喫煙が生活の一部になる頭がスッキリする気分が落ち着くリラックスできる目覚めの一服食後の一服暇を持てあます仕事の区切り口寂しさ間がもたないニコチンが切れると離脱症状（退薬症状）喫煙に対する強い欲求イライラする、怒り集中力の低下、不安体がだるい、眠い、などの不快な症状が現れる。（習慣になる）ニコチンによる脳内報酬回路の活性化（ノバルティス、いい禁煙ＨＰより）脳内報酬回路は、中脳の腹側被蓋野から視床下部（辺縁系）の側坐核、さらに前頭葉にいたる神経系で、ドパミンなどを神経伝達物質としている。ニコチンは、側坐核などにある前シナプス膜受容体（ニコチン性アセチルコリン受容体）に結合し、ドーパミンなどの神経伝達物質の過剰放出を引き起こす。また、ニコチンは直接シナプス後膜にも作用して、過剰興奮を引き起こす。ニコチンが遊離を促進する神経伝達物質血中ニコチン↑ ドパミン↑ 快感↑ 食欲↓ ノルアドレナリン↑ 覚醒、食欲↓ アセチルコリン↑ 覚醒、認識↑ バソプレッシン↑ 記憶改善セロトニン↑ 気分調節、食欲↓ βエンドルフィン↑ 不安↓ 緊張↓ γアミノ酪酸(GABA)↑ 鎮静作用↑ グルタミン酸化合物↑ 学習能力↑ [ 薬の知識、53(9),2002より ] 喫煙と血中ニコチン濃度（朝９時より１時間に１本の割合で喫煙）（ng/mL）６0 ニコチン値 1.2mgのタバコを喫煙 50 血中ニコチン濃度 40 30 20 10 0 9 10 11 12 13 14 15 16 時喫煙 [RussellとFeyerabendによる] 喫煙は“治療により完治しうる慢性疾患” 禁煙補助薬を使ったニコチン依存症の治療現在、わが国で使用可能な禁煙補助薬 (1) ニコチン製剤ニコチン代替療法 (NRT)：ガム、パッチ (2) ニコチン受容体部分作動薬ニコチン製剤を使用したニコチン置換療法(NRT) ニコチン置換療法(NRT)とは、禁煙しながらタバコの成分のうちニコチンだけをガムやパッチなどに含有させて体内に吸収させることにより、禁煙による不快な症状（離脱症状）を軽減しながら、禁煙に導く方法です。心理・行動的依存ニコチン依存禁煙ニコチンガムまたはニコチンパッチ・NRTでは、２段階に分けて依存状態から抜け出す。・最初は、ニコチンを薬剤の形で補給することで、禁煙時に出現するニコチン離脱症状を緩和しながら、まず心理・行動的依存（習慣）から抜け出す。・次に、ニコチンの補給量を徐々に減らしながら、ニコチン依存から離脱する。（厚生労働科学・中村斑2002） OTC医薬品（第一類医薬品）（）内の商品は、 2008/4/16承認済みであるが、2008/7/3現在未発売。製造販売業社名ノバルティスファーマ株式会社販売名ニコチネルパッチ２０ニコチネルパッチ１０グラクソ・スミスクライン,-大正シガノンＣＱ１シガノンＣＱ１４シガノンＣＱ２シガノンＣＱ７ジョンソン＆ジョンソン,-武田薬品工業ニコレットパッチ１ニコトロールパッチ１ニコレットパッチ２ニコトロールパッチ２ニコレットパッチ３ニコトロールパッチ３ニコレットジェントルパッチ１ニコトロールジェントルパッチ１ニコトロールジェントルパッチ２ニコトロールジェントルパッチ３ニコレットジェントルパッチ２ニコレットジェントルパッチ３ α4β2ニコチン受容体部分作動薬Ｒバニレクリン（チャンピックス） 2008年５月にわが国初の経口禁煙補助薬として発売が開始された。バレニクリンは、脳内のα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体（ニコチン受容体）に結合して高い親和性を有しており、部分作動薬として作用することにより、禁煙に伴う離脱症状やタバコへの切望感を軽減する。さらに、服用中に再喫煙した場合には、ニコチンがα4β2ニコチン受容体に結合するのを阻害して、喫煙から得られる満足感を抑制する。アゴニストとアンタゴニストの反応の違い情報伝達過剰時情報伝達低下時アゴニストアンタゴニスト部分アゴニスト（臨床精神薬理, 9(2),2006より）バニレクリンの作用メカニズムＩＦより（ファイザー(株) チャンピックス資料より）バレニクリン（チャンピックス）の使い方禁煙開始日０週２週・禁煙開始予定日の１週間前から服用開始。・服用８日目から禁煙。４週６週８週 10週 12週ゴール初回診察通院通院通院通院禁煙開始日第１週第２～12週 1～３日目４～７日目８日目～ 0.5mg錠 0.5mg錠１mg錠 1日1回 1日２回 1日２回食後朝夕食後朝夕食後（朝昼夕は問わない）通院最終診察臨床成績【国内後期第Ⅱ相用量反応試験】チャンピックス使用により65.4%の喫煙者が禁煙治療に成功した。【4週間持続禁煙率（第9～12週）】バレニクリン（チャンピックス）の特徴日本で初めてのニコチンを含まない経口禁煙補助薬である。優れた禁煙率を示す。禁煙に伴う離脱症状及びタバコに対する切望感を軽減する。バレニクリンの体内動態《血中濃度》・1mg単回投与（Tmax：約2.75時間 T1/2：約18時間）・反復投与（４日目には定常状態に達した。）《代謝》・肝の薬物代謝酵素チトクロームP450の阻害作用、および cyp1A2, 3A4の誘導作用なし。《排泄》・ほとんどが未変化体として尿中に排泄される。（148時間後までに、約87%尿中排泄）・バレニクリンの腎排泄は主として糸球体濾過によるものであるが、有機カチオントランスポータOCT-2を介した尿細管からの能動分泌も一部関係している。バレニクリンの使用上の注意《禁忌》本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者《相互作用》・シメチジンとの併用により、腎クリアランスが低下して作用が増強されるおそれがある。（併用注意）腎の有機カチオントランスポータ(hOCT-2)の基質であり、hOCT-2 阻害剤であるシメチジンにより尿細管での輸送が阻害されるため。《副作用》主な副作用は、嘔気、不眠症、異常な夢、頭痛、鼓腸。《使用上の注意》・重度の腎機能障害のある患者（主として腎から排泄されるため）ニコチンを含まないので、心血管系障害のある人への慎重投与は記載されていない。・因果関係は明らかでないが、抑うつ気分、不安、焦燥、興奮、自殺念慮・自殺が報告されているので、患者の状態に注意し、これらの症状・行動があらわれた場合には本剤の服用を中止し，速やかに医師等に連絡するよう患者に指導すること。・めまい、傾眠などがあらわれることがあるので、車の運転などに注意すること。禁煙に際して留意すること－薬物相互作用の観点から－１）ニコチンの作用・中枢神経系への作用・自律神経系への作用ニコチン少量：主として興奮作用のみ現れる。大量：始め一過性の興奮作用が現れた後、抑制作用が現れる。例えば、交感神経興奮作用により、・β遮断薬の効果が弱まる、血糖値が上昇する。・末梢血管が収縮してインスリンの吸収が遅れる。延髄・脊髄ＮＭ ACh 副交感神経節前線維Ｎ節前線維交感神経体性神経（運動） ACh 腸管 ACh Ｎ ACh 節後線維 AD Ａ NA ニコチン受容体Ｍムスカリン受容体Ａアドレナリン受容体 ACh アセチルコリン血管平滑筋副腎髄質（汗腺と立毛筋） ACh ＮＮ骨格筋 AD アドレナリン NA ノルアドレナリン２）多環芳香族炭化水素による薬物代謝酵素の誘導薬物代謝を促進・タバコ成分中の多環芳香族炭水化物が薬物代謝酵素を誘導する。（ニコチンにはこの作用なし） CYP1A2、CYP2E1、 UDP-グルクロン酸転移酵素、など薬物の血中濃度が低下薬効が減弱《CYP１Ａ２で代謝される薬》・イミプラミン（トフラニール）・プロプラノロール（インデラル）・オランザピン（ジプレキサ）・テオフィリン・ワルファリン喫煙者と非喫煙者におけるテオフィリンの血中クリアランスと血中消失半減期（T1/2) 120 100 血中テオフィリン消失半減期 (hr) 血中テオフィリンクリアランス (ml/h/kg) 14 80 60 40 20 12 10 8 6 4 0 非喫煙者喫煙者非喫煙者喫煙者（MJ Gardner, et al: Br J clin Pharmac, 16: 1983）喫煙者と非喫煙者における血中テオフィリンの推移１２喫煙者（n=9）＊＊＊＊＊＊ mg/L) 血中テオ８フィリン濃度４（非喫煙者（n=8）＊＊：p<0.005 ００２４６８（時）時間年齢：約30歳テオフィリン 125mg/回、8時間毎、3日間服用。 3日目朝服用後から採血（8時間後迄）（Grygiel & Birkett: Clin Pharmacol, Ther.,30(4) 1981）テオフィリン血中濃度と臨床効果および副作用の関係痙攣又は死亡 60 60 ほとんどすべての患者の中毒域テオフィリン血中濃度（μg/mL) 中枢症状，不整脈，痙攣 40 25 多くの患者の中毒域期外収縮を伴わない毎分120分以上の心拍数増加，呼吸頻拍，稀に不整脈または痙攣 40 25 一部の患者の有効域中毒域としての消化器症状，鎮痛，不眠および心拍数増加 20 20 多くの患者の有効域 10 10 一部の患者および新生児無呼吸症の有効域 5 5 非有効域（テオドールインタビューフォームより）まとめ喫煙は、医薬品の体内動態や治療効果に影響を与えることがある。したがって、薬物治療を行うにあたっては、喫煙歴にも十分留意をする必要がある。ご清聴ありがとうございました。