15/01/2015 認知症と薬2 Dementia and Drugs Department of Geriatric Medicine Faculty of Medicine University of Tokyo Next Dr. Corporation Executive Direct Soshi Okamoto 認知症各論 FTLD 認知症の割合 DLB+VaD AD+VaD VaD DLB AD アルツハイマー型(AD) レビー小体型(DLB) 脳血管性(VaD) 混合型(AD+VaD) 混合型(DLB+VaD) 前頭側頭型(FTLD) その他レビー小体型認知症の概念が定着して以降、その割合が上昇傾向にあるアルツハイマー型認知症(AD) 〈概念〉  認知機能障害を中核症状とする不可逆的な神経変性疾患  脳へのアミロイドβ(Aβ)蛋白とタウ(tau)蛋白の蓄積に伴って、緩徐進行性に障害される疾患  レビー小体型認知症などと違い、局所神経兆候を認めない • 診断が困難である要因  物盗られ妄想・見当識障害・病識の欠如などが典型的な症状〈疫学〉  男女比は1:2で高齢女性に多い  64歳以下(65歳未満)で発症の場合、「若年性」となる  一部に家族性があるが、ほとんどが孤発例 Diagnosis（診断）〈DSM-Ⅳ〉診断基準上はほぼ除外診断！特異度が高い所見に乏しい →包括的に診断〈National Institute on Aging Alzheimer’s Association Workgroup〉アルツハイマー型認知症〈特徴・BPSD〉  近時記憶の障害遅延再生  道に迷う事が多い：頭頂葉(視空間認知)の萎縮  初期では、他者に「自分は正常であるよう」にふるまう：病識欠如  物盗られ妄想、浮気妄想、被害妄想 →酷くなる「内弁慶」は典型的なADのpattern 〈心理検査〉  遅延再生を最も苦手とする：海馬の萎縮  時間・場所などの見当識の欠如も目立つ  流暢性では、同じ単語を繰り返す：反復  一部に家族性があるが、ほとんどが孤発例  CDTが苦手 FAST分類画像検査  あくまで補助的役割  画像からアルツハイマー病に特異的な根拠を求めることは基本的には難しい〈それを前提に実臨床で用いられる検査〉  CT：treatmentable dementiaの除外目的も含む  MRI  SPECT  VSRAD：最近、比較的多くの施設で行われる • MRI 画像を利用し､海馬傍回の体積の萎縮度を正常脳と比較して、数値で評価 • 感度・特異度ともに80-90%程度  アミロイドイメージング(PIB-PET)： • アミロイドの脳への集積を画像化 • 限られた施設のみ、特異度は高くなくDLBでも陽性になりえるとも CT シルビウス裂の開大 ↓ 側頭葉の萎縮海馬・海馬采の萎縮 ↓ 海馬傍回の開大 SPECT AD pattern 後帯状回や楔前部 (頭頂葉内側) での血流低下現病歴 5-6年前より人の名前などが出にくい等、物忘れ症状を認め始めた。2008年に◯◯病院神経内科受診、MMSE 29/30であったが、塩酸ドネペジル開始。その後通院を自己中止、内服も中止となった。 2012年8月に広島のクリニックを受診時、MMSE 20/30程度までの低下を認めた。MRIで海馬を含めた脳萎縮は軽度であったが易怒性亢進等のBPSDあり、メマンチン開始となった。その後、内服を暫くは継続していたが(自己管理)、薬を消失し次第に内服を中止。その間にも徐々に認知機能低下を認め、また「お金を取られる」「浮気相手がいる」等の物取られ妄想も強くなった。2013年4月頃から、被害妄想強くなり、「お金が無くなった、どこの相手にどれだけ使ったんだ」等の発言を繰り返し、手を出すようになった。認知症精査、BPSDコントロール目的で5月8日当科入院。髄液検査〈前提〉  脳脊髄液(CSF)中のAβ40・Aβ42とリン酸化タウ蛋白を検査  アルツハイマー型患者のCSFは、正常者のそれと比較し、 • Aβ42：減少(脳実質に蓄積するためと考えられる) • Aβ40：やや上昇 • リン酸化タウ蛋白(p-tau)：上昇といった変化をもたらす〈検査〉  p-tau/Aβ42＞0.096をカットオフとした場合、感度はほぼ100%  DLBではどうなるかなど課題も多い老年精神医学雑誌 19:82-6 2008 レビー小体型認知症(DLB) 〈概念〉  進行性かつ変動性を伴う認知機能障害と共に、幻視やパーキンソニズムなどの神経症状を伴う神経変性疾患 • アルツハイマー型認知症と違い、局所神経兆候あり • 交感神経の活動が低下 • 初期、中期では兆候を認めない患者もいる  大脳皮質や中枢神経系に神経細胞の脱落と、レビー小体の出現を特徴とする • パーキンソン病と共通  SPECTで後頭葉血流低下、MIBGシンチで集積低下など画像所見が特異的  アルツハイマー型認知症と合併するケースも少なくないレビー小体型認知症レビー小体大脳皮質など広汎脳幹に限局レビー小体型認知症パーキンソン病 DLB患者では、パーキンソニズムを伴いやすい認知機能低下を伴いやすい Parkinson disease with dementia(PDD) DLB vs. PD Dopamine 〈パーキンソン病〉黒質が優位に傷害 ↓ Ach PD Dopamine ＜ Ach Dopamine Ach PDD 〈レビー小体型認知症〉大脳皮質広汎に傷害 ↓ Dopamine ≒ Ach DLB ※PDが進行すると、 Achも低下し(認知機能低下)、 DLBとほぼ同じ病態となる Diagnosis（診断）特徴的な身体所見・精神所見・神経学的所見がある (補助的項目であるが) 画像所見が威力を発揮する DLBで覚えておくべき特徴 認知機能の変動性 • 日によって認知機能がいい日と悪い日/日内変動 生々しい幻視 • 小動物、小人など様々 パーキンソニズム • 筋固縮、歩行障害、巧緻機能障害、仮面様顔貌起立性低血圧、便秘 薬剤過敏性 • 市販の風邪薬ですぐ寝てしまうなど レム期睡眠行動異常症レビー小体型認知症〈特徴・BPSD〉  認知機能変動性・生々しい幻視・パーキンソニズム・薬剤過敏性  病識はあることが多い⇔AD  仮面様表情、抑うつ傾向のことが多く、表情に乏しい、声も小さい〈心理検査〉  遅延再生は比較的得意なことが多い⇔AD  CDTや五角形模写・立方体模写(MMSE)で障害が明らかになる場合もある：後頭葉障害(視空間認知・構成能力の障害) 脳血管性認知症(VaD) 〈概念〉  DM、HT、脂質代謝異常、smoking、Afなどが高risk群となる  脳血管障害(脳梗塞・SAH・脳出血など)によって生じる認知機能障害  白質に病変があることから、以前は皮質下痴呆とよばれていた ⇔AD:皮質痴呆(大脳皮質に病変がある)  ⑴ 「認知症があり」、⑵ 「CVD(脳血管障害)があり」、 ⑶ 「その両者が因果関係がある」ことが重要となる • ⑵に関しては、画像所見や、運動/感覚麻痺・偽性球麻痺・脳血管性パーキンソニズムなどの局所神経症状から判断する  認知機能が、新しい梗塞が加わることにより低下する、段階的悪化を示す  抑うつ、アパシー(意欲低下)、情動失禁などの症状を呈する  VaDだけであれば、遅延再生は得意なことが多く、病識もしっかりある  認知機能改善と同時に、血圧やDMコントロール・抗血小板療法・など、再発予防が重要になる Diagnosis（診断）〈ICD-10〉〈DSM-Ⅳ〉狭義の神経変性疾患ではなく、病理学的診断は基本的にはない臨床の場では、 1. 認知症がある 2. 画像・神経診察所見から、CVD(脳血管障害)の存在がある →CR, MRI, SPECTなどの画像診断に加え、神経所見が大切 3. 1.と2.が時間的(発症時期)や空間的(場所)に関連性があるこの3点が確認でき、病識の有無、精神状態が近似していれば、VaDと診断 ※treatable dementiaや他の神経変性疾患を除外できることが大切混合することも多いが・・・脳血管性認知症〈特徴・BPSD〉  抑うつ・アパシー(意欲低下)・情動失禁などの感情の変化を伴う • 情動失禁：わずかな刺激で泣き出したり、怒ったり、コントールができない  認知機能は段階的悪化のpatternを示す • 新しいattackがある度に低下  脳血管性パーキンソニズム(小刻み歩行など)を示すことがある • MIBGシンチでは H/M比は低下しない • マドパーなどの抗パーキンソン病薬も多くの場合は功を奏しない〈心理検査〉  遅延再生は比較的得意なことが多い  点数の分布はcase by caseである  病識はしっかりとある症例〈主訴〉めまい・物忘れ〈現病歴〉 2007年に脳出血の診断で◯◯病院に入院加療歴あり。退院後、特に起立時や方向転換時に足がうまくでなくなり、腰の浮動感などのふらつき(非回転性)の症状が出現。難聴・耳鳴りなど蝸牛症状はなかった。2011年、2012年に◯◯病院受診時、ラクナ梗塞の診断、点滴、リハビリ加療で軽快している。しかしその後も、歩行のふらつき、めまい感は悪化傾向であり、転倒の不安からADLが低下し、日常生活に支障をきたすようになった。また、徐々に物忘れを自覚し、めまい・物忘れの精査目的に 4月5日入院となった。症例〈服薬歴〉ユリーフ8mg, シロドシン：抗α1A作用 → ふらつき・起立性低血圧ディオバン80mg, 抗血小板凝集作用→二次予防対策プラビックス75mg, メネシット100mg , 抗パーキンソン病薬ガスター40mg, オパルモン10μg 〈精神状態〉※一部のみ抽出意識レベル：alert, JCS 0 気分：不安症状、声も小さい、同じ訴え(体のふらつき)を繰り返す病識：あり、幻視・幻聴なし思考障害：心気症状の気配あり症例〈神経所見〉※一部のみ抽出（脳神経）聴力：右で低下、脳血管性パーキンソニズムでは歩行障害が前面に出る事が多い（運動）パーキンソン症候：固縮・無動なし、brachybasia 運動失調：指鼻試験正常・膝踵試験正常、不随意運動：なし（反射）DTR Biceps++/+、Triceps+/+、Brachioradial++/+、PTR++/+、 ATR+/+、病的反射Babiski-/-、Hoffman-/- （感覚）触覚・痛覚：右半身で低下（自律神経系）起立性低血圧：なし(schellong’ test：122/77→119/87）、便秘：なし、排尿障害：頻尿あり(前立腺肥大症) （その他）Romberg徴候：陰性、開眼片足立ち10sec/15sec 前頭側頭葉変性症(FTLD) 〈概念〉  特徴的な人格変化・行動異常を認め、進行すると前頭葉・側頭葉に限局した萎縮性変化を認める症候群  FTLDは、臨床症状的に、 1. 前頭側頭型認知症：Frontotemporal dementia(FTD) 2. 進行性非流暢性失語：progressive nonfluent aphasia(PNFA) 3. 意味性認知症：semantic dementia(SD) に分類される 1996. Manchesterグループによる  FTLDの下位にあるFTDのうちニューロン内に嗜銀性封入体(Pick小体) を認めるものをPick病と定義するが、「FTD ≒ Pick病」と考えてよい  病識は基本的に欠如している  中核症状に対する確立した治療はないが、行動障害を改善する目的で SSRIが有効であったという報告もある Diagnosis(FTLD) 〈Nearyらによる臨床診断基準〉感度85%・特異度95% FTLDやFTDの病理学的背景は多彩であり、神経病理学的診断と対応した臨床診断が必要になってくる前頭側頭葉変性症(FTLD) 〈特徴・BPSD〉※FTDの典型例初期中期後期  自発性の低下  常同行動  無限・無動  感情鈍麻  言語の反復  寝たきり  脱抑制などの人格変化  落ち着きのなさ • 反社会的行動  暴力行動 • 物を盗む • 道徳観の低下〈心理検査〉  進行性非流暢性失語では、復唱ができなかったりする  意味性認知症では点数は低いが、日常のADLは比較的保たれていることも → ADLと心理検査の点数の乖離正常圧水頭症(NPH) 〈概念〉  脳室内の過剰な脳脊髄液貯留により、認知機能低下など様々な症状を呈する  「小刻み歩行」「尿失禁」「認知症」のtriasが有名 • 3つそろうことは少ない • 病状はPDに類似しているが、進行が速い  treatable dementiaに挙げられるが、ADと合併していることも多く、進行後は過剰な期待はできない印象がある  試験的に髄液を抜き(タップテスト)、up & go test・尿失禁の回数などで改善を認める場合に、VP shunt/LP shunt の適応となる • 無症候性の場合でも、画像上NPHが明らかな場合には本人・家族とも相談のうえ手術することもある進行性核上性麻痺（PSP）〈概念〉  大脳基底核から脳幹にかけてタウ蛋白が沈着しパーキンソン症状をきたす  発症年齢は65歳前後  タウ蛋白loadの量と分布から、3種の亜型に分類 • リチャードソン地症候群(PS) • progressive supranuclear palsy-parkinsonism(PSP-S) • 純粋無動症(PA)  繰り返す転倒、上下の眼球運動障害、項部ジストニア(後屈)など • 歩行障害に加え、後屈により前を向けないため転倒を繰り返す  抗パーキンソン病薬の反応は悪く、治療法は確立していない  パーキンソニズムを呈するが、MIBGシンチでは集積の低下ははっきりせずcontroversialである進行性核上性麻痺  中脳被蓋の萎縮 ↓ humming bird sign (ハチドリサイン)  前頭葉の萎縮など  房状星細胞はPSPに特異的であり病理学診断的に有用 ↓ tuft-shaped astrocyte treatable dementia 〈甲状腺機能低下症〉  女性に多く、原因の多くは橋本病  女性でT-CHO高値(≧270)、CK高値の患者では積極的に疑う  過剰なチラーヂンⓇは狭心症などを誘発するリスクがあるため漸増していく〈ビタミンB1欠乏症 Wernicke-Korsakoff syndrome〉  Wernicke脳症：眼球運動麻痺・運動失調  中脳水道、第三脳室周囲が、T2WIで高信号  慢性化すると、Korsakoff症に移行：作話、見当識障害、記銘力低下など  禁酒、シアナマイドⓇ