スライドタイトルなし

抗菌薬
テトラサイクリン系抗菌薬
テトラサイクリン系抗生物質
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
H
HO CH3
H
H3C
OH
N
CH3
テトラサイクリン（1953）
Streptomyces viridofaciens
経口，外用
極めて広い抗菌スペクトル（グラム陽性菌，緑膿菌を除くグラム陰性菌）
多くの菌が耐性化・・・肺炎球菌，化膿レンサ球菌，大腸菌，肺炎桿菌など
リケッチア，クラミジア，マイコプラズマに有効
リボソーム30Sサブユニットと結合し，タンパク質合成阻害
毒性は低い
テトラサイクリン系抗生物質
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
OH
H
H
HO CH3 OH
N
H3C
CH3
オキシテトラサイクリン（外用）
Streptomyces rimosus
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
Cl
OH
H
H
H3C
OH
N
CH3
デメチルクロルテトラサイクリン（経口，外用）
Streptomyces aureofaciens
半合成テトラサイクリン
OH
O
OH
OH
O
O
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
H
CH3
H
OH
OH
N
H3C
CH3
ドキシサイクリン（経口）
抗菌力強化
体内濃度持続
NH2
H3C
N
H
CH3
H
H3C
OH
N
CH3
ミノサイクリン（経口，注射）
抗菌力強化，黄色ブドウ球菌に優れた抗菌力
他剤と交叉耐性を示さない
黄色ブドウ球菌，レンサ球菌属，肺炎球菌，腸球菌属，炭疽菌，
Moraxella lacunata，大腸菌，Citrobacter，Klebsiella，
Enterobacter，インフルエンザ菌，Pseudomonas fluorescens，
緑膿菌，Burkholderia cepacia，Stenotrophomonas maltophilia，
Acinetobacter，Flavobacterium，Legionella pneumophila，
Orientia tsutsugamushi，クラミジア属，肺炎マイコプラズマ
マクロライド系抗菌薬
14員環マクロライド抗生物質
O
H3C
CH3
HO
OH
OH
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
H3C
N CH3
O
CH3
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
エリスロマイシン (1952)
Saccharopolyspora erythraea
マクロライド：大環状ラクトン・・・14員環，16員環
リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
グラム陽性菌，グラム陰性球菌，マイコプラズマ，クラミジア
肺への移行性良好 → 肺炎治療薬
経口薬，注射薬
16員環マクロライド抗生物質
CHO
CH3
HO
O
HO
H3C
O
N CH3
O
CH3
H3CO
CH3
CH3
ジョサマイシン（経口）
CH3
OR2
O
OR1
O
OR3
O
R1 = COCH3
R2 = COCH2CH(CH3)2
R3 = H
Streptomyces narboensis subsp. josamyceticus
ロキタマイシン（経口）
R1 = H
R2 = COCH2CH2CH3
Streptomyces kitasatoensisの生産物を化学変換
R3 = COCH2CH3
16員環マクロライド抗生物質
H3C
H3C
N
H3C
CHO
CH3
O
HO
O
O
H3C
O
H3CO
OCOCH2R
CH3
O
N CH3
O
CH3
OH
CH3
OCOCH3
O
CH3
O
アセチルスピラマイシン（経口）
R = COCH3 or COCH2CH3
Streptomyces ambofaciensの生産物を化学変換（混合物）
エリスロマイシン誘導体
O
H3C
CH3
HO
OCH3
OH
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
H3C
N CH3
O
CH3
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
クラリスロマイシン（経口）
胃酸安定性強化 → 経口吸収率改善
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，非結核性抗酸菌
百日咳菌，Moraxella catarrhalis ，インフルエンザ菌，
Legionella，Campylobacter，Helicobacter pylori
Peptostreptococcus，マイコプラズマ，クラミジア
ピロリ菌除菌療法（＋アモキシシリン＋PPI）
エリスロマイシン誘導体
H3C
H3C
N
CH3
HO
OH
OH
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
H3C
O
H3C
N CH3
O
CH3
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
アジスロマイシン（経口，注射）
抗菌力強化，血中持続性強化
ブドウ球菌，レンサ球菌，肺炎球菌，淋菌
Moraxella catarrhalis ，インフルエンザ菌，
Peptostreptococcus，Legionella pneumophila
クラミジア，マイコプラズマ
エリスロマイシン誘導体
H3CO
O
O
N
H3C
CH3
HO
OH
OH
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
H3C
O
H3C
N CH3
O
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
ロキシスロマイシン（経口）
経口吸収性の著しい改善
CH3
マクロライド系抗菌薬の特徴
・リボソーム50Sサブユニットに結合し，タンパク質合成を阻害する
・グラム陽性菌，グラム陰性球菌，マイコプラズマ，クラミジアに有効
・クラリスロマイシン，アジスロマイシンはインフルエンザ菌に有効
・経口吸収され，肺への移行性に優れる
・毒性が非常に少ない
・肺炎治療薬，ピロリ菌除菌療法（クラリスロマイシン）
アミノグリコシド系抗菌薬
（アミノ配糖体抗菌薬）
ストレプトマイシンの発見
Selman Waksman (1888-1973)
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）
NH
HN
HO
HN
H2N
O
NH
O
CHO
H3C
OH O
HO
O
HO
NHCH3
HO
NH2
OH
OH
細胞壁ミコール酸 → 薬剤透過性低
ストレプトマイシン (1944)
Streptomyces griseus
グラム陰性・陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトル
（注射薬）
結核菌，ペスト菌（Yersinia pestis），
野兎病菌（Francisella tularensis），
ワイル病レプトスピラ
リボソーム30Sサブユニットと結合し，
タンパク質合成を阻害する
第８脳神経障害（難聴，耳鳴，眩暈），腎障害
カナマイシンの発見
HO
HO
H2N
OH
O
HO
OH
O
OH
O
H2N
HO
NH2
O
NH2
2-デオキシストレプタミン
（アミノサイクリトール）
カナマイシン（注射）
Streptomyces kanamyceticus
結核菌，緑膿菌を含むグラム陽性・陰性菌幅広く有効・・・多くの菌が耐性化
ブドウ球菌，肺炎球菌，結核菌，淋菌，百日咳菌，大腸菌，インフルエンザ菌，
Klebsiella，Proteus，Morganella morganii，緑膿菌
リボソーム30Sおよび50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
腎毒性，聴器毒性はストレプトマイシンより強い
抗緑膿菌アミノグリコシド
HO
HO
HO
H2N
O
OH
O
H2N
H2N
OH
O
HO
NH2
HO
H2N
O
NH2
H2N
OH
O
HO
OH
O
OH
HO
OH
O H
N
O
NH2
O
トブラマイシン（注射）
Streptomyces tenebraius
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌
毒性はカナマイシンよりやや強い
アミカシン（注射）
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌
毒性はカナマイシンよりやや弱い
他のアミノグリコシドとの交叉耐性少ない
NH2
ゲンタマイシンとその誘導体
ゲンタマイシン（注射，外用）
OH
H3C
H3CHN
O
R1
H2N
HO
OH
O
H2N
O
NHR2
Micromonospora purpurea
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌，ブドウ球菌
腸球菌（ペニシリンと併用，適応なし）
聴器毒性，腎毒性は強い
O
NH2
R1 , R2 = H or CH3
OH
H3C
H3CHN
H2N
イセパマイシン（注射）
OH
O
H2N
OH
HO
OH
O H
N
O
OH
O
O
NH2
NHCH3
ゲンタマイシンB誘導体
グラム陰性桿菌（含緑膿菌）
腎毒性，聴器毒性は弱い
アミノグリコシド不活化酵素抵抗性
抗MRSAアミノグリコシド
アルベカシン（注射）
HO
HO
H2N
H2N
O
H2N
OH
HO
OH
O H
N
O
NH2
O
NH2
O
HO
HO
H2N
O
OH
O
H2N
H2N
ジベカシン誘導体
抗MRSA薬
聴器毒性はカナマイシンより弱い
腎毒性はカナマイシンより強い
他のアミノグリコシドとの交叉耐性少ない
ジベカシン（注射）
O
HO
O
NH2
NH2
グラム陰性桿菌（含緑膿菌），黄色ブドウ球菌
聴器毒性はカナマイシンと同程度
腎毒性は強い
抗淋菌アミノグリコシド
OH
NHCH3
OH
OH
O
H3CHN
O
O
O
CH3
スペクチノマイシン（注射）
Streptomyces spectabilis
淋菌感染症
副作用：ショック症状，注射部位疼痛，皮疹，頭重感
その他のアミノグリコシド
OH
H2N
H2N
HO
HO
OH
OH
O
NH2
O
H2N
NH2
H2N
HO
HO
O
O
OH
O
NH2
O
NH2
O
O
O
OH
R1
OH OH
R2
O
H2N
OH
OH
フラジオマイシン（外用）
リボスタマイシン（注射）
Streptomyces ribosidificus
R1, R2 = H, CH2NH2 or CH2NH2, H
Streptomyces fradiae
グラム陽性・陰性菌
毒性は強い
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，
淋菌，大腸菌，肺炎桿菌，Proteus
毒性はカナマイシンより弱い
アミノグリコシド系抗菌薬の特徴
・リボソームに結合し，タンパク質合成を阻害する
・グラム陽性菌・陰性菌に幅広い抗菌スペクトルを示す
・嫌気性菌に対しては無効
・経口吸収されない
・抗結核薬（ストレプトマイシン），抗MRSA薬（アルベカシン）
・緑膿菌などのグラム陰性桿菌による重症難治性感染症治療薬
敗血症，重症尿路感染症（イセパマイシン等）
・聴器毒性と腎毒性が強い
・グラム陰性桿菌に対するPAE（postantibiotic effect）
薬剤が消失した後も細菌の増殖を持続して抑制する作用
→ 投与間隔延長
・耐性菌が出やすい
不活化酵素・・・リン酸化，アデニリル化，アセチル化
その他の抗生物質
クロラムフェニコール
O2N
OH
N
H
Streptomyces venezuelae
O
CHCl2
合成
OH
極めて広い抗菌スペクトル（緑膿菌，結核菌以外）
リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
多くの菌が耐性化
ブドウ球菌，肺炎球菌，化膿レンサ球菌，
大腸菌，肺炎桿菌，赤痢菌など
重篤な副作用
造血機能障害 → 再生不良性貧血
Grayシンドローム（新生児）・・・腹部膨張，嘔吐，下痢，皮膚の白化
適応・・・Salmonella感染症（腸チフス，パラチフスなど）（経口）
グリコペプチド系抗菌薬
OH
H
N
Cl
HO
O
O
HO
HO
HN
O
O
Streptomyces orientalis
O
O
O
Me
HO
Me
O
NH
O
NH2 Cl
HN
CONH2
O
O
NH
HO
Me
Me
MRSA感染症（注射）
Clostridium difficile偽膜性大腸炎（経口）
耐性菌の出現頻度低い
腎障害
第８脳神経障害（眩暈，耳鳴，聴力低下）
ショック，アナフィラキシー様症状
レッドネック症候群（急速静注時）
（顔，頸，躯幹の紅斑性充血，掻痒等）
OH
COOH
O
バンコマイシン（1955）
NHMe
OH
N
H
OH
ペプチドグリカン生合成前駆体の
D-Ala-D-Ala 構造と複合体形成
↓
重合反応，架橋反応阻害
グリコペプチド系抗菌薬
OH
Cl
NH2
H
NH
テイコプラニン（注射）
HO
O
O
HO
HO
O
HN
O
O
NHCOR
NH
O
HN
H
O
H
O
NHCOCH3
O
Actinoplanes teichomyceticus
MRSA感染症
OH
O
血中持続性が長い
腎障害
第８脳神経障害（眩暈，耳鳴，聴力低下）
ショック，アナフィラキシー様症状
レッドマン（レッドネック）症候群
O
HO
OH
H
H
Cl
HO
HO
O
NH
OH
H COOH
O
N
H
O
OH
OH
OH
OH
OH
バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の出現
OH
H
N
Cl
HO
O
O
HO
HO
HN
O
O
Me
HO
OH
O
HO
HO
O
Me
O
Me
NHMe
O
HO
NH
O
NH2 Cl
HN
CONH2
O
O
O
NH2
O
NH
OH
HN
Streptomyces candidus
NH
O
バンコマイシン
OH
Me
HO
NH2
O
OH
COOH
O
アボパルシン
O
O
OH
N
H
O
O
O
OH
COOH
OH
Me
O
Cl
NH
HN
OH
O
O
O
O
O
HO
HO
Me
HO
HO
OH
H
N
O
O
Me
O
HO
NHMe
OH
N
H
OH
家畜用
N
H
N
OH
CH3
O
N
N
H
O
H3C
O
O
O
H
N
H
H
O
O O
N
O
CH3
CH3
N
CH3
H3C
O
H3C
N
OH
N
H
O
CH3
O
H
CH3
O
N
N
O
O
ストレプトグラミンB (1958)
ストレプトグラミンA (1958)
Streptomyces graminofaciens
グラム陽性菌に対して相乗的抗菌作用
タンパク質合成を相乗的に阻害
VREにも有効
抗VRE薬
N
O
H
N
OH
CH3
N
N
H
O
H3C
O
O
O
O
H
N
H
H
O
O O
N
CH3
CH3
N
H3C
O
CH3
H3C
CH3
N
O
O
O
30 : 70
O
OH
N
H
O
H
O
N
N
S
N
S
CH3
CH3
CH3
N
キヌプリスチン・ダルホプリスチン（注射）
バンコマイシン耐性Enterococcus faecium（VREF）感染症
O
ペプチド系抗生物質
NH2
NH2
O
R1
O
N
H
CH3
NH2
H
N
H
N
N
H
H
O
H3C
O
H
N
N
H
O
OH
O
NH2 O
NH
O
HO
R2
O
H
N
H
CH3
N
H
NH
O
CH3
CH3
NH
O
ポリミキシンB R1 = CH3/H, R2 = Phenyl Bacillus polymixa
NH2
大腸菌，肺炎桿菌，緑膿菌，Enterobacterによる膀胱炎，中耳炎，骨髄炎，結膜炎（局所）
副作用：神経毒性（耳鳴り，難聴），腎毒性
白血病治療時の腸管内殺菌（経口）
コリスチン R1 = CH3/H, R2 = Isopropyl Bacillus colistinus
大腸菌，赤痢菌による感染性腸炎（経口）
膜リン脂質との相互作用による膜障害
ペプチド系抗生物質
H3C
CH3
CH3
H3C
O
H
N
N
H2N
S
NH2
CH3
N
H
H3C
O
O
H
N
N
H
O
N
H
O
O
COOH
CONH2
HN
O
バシトラシン（外用） Bacillus licheniformis
CH3
O
NH
O
NH
HN
O
CH3
H
N
HN
O
COOH
NH
抗グラム陽性菌・・・フラジオマイシンとの合剤
ペプチドグリカン生合成系におけるリピドサイクルの脂質の脱リン酸化阻害
ペプチド系抗生物質
NH
O
H3C
COOH
O
H
N
N
H
O
ダプトマイシン（注射）
H
N
N
H
CONH2
NH2
O
O
O
O
Streptomyces roseosporus
H
N
N
H
O
H3C
HN
HO
O
O
N
H
O
CH3
N
H
COOH
O
H
N
O
N
H
O
COOH
MRSA感染症（肺炎に対する適応なし）
作用機序：細菌細胞膜に結合し，膜機能障害を引き起こす
副作用：横紋筋融解症，ショック，アナフィラキシー様症状
悪心，嘔吐，下痢，便秘，皮膚炎
NH2 HN
H
N
O
CH3
O
COOH
リンコマイシン系抗菌薬
N
CH3
H H
N
H3C
H
O
OH
N
CH3
H H
N
H3C
CH3
OH
O
H
SCH3
HO
O
Cl
CH3
OH
O
SCH3
HO
OH
リンコマイシン（経口，注射）
OH
クリンダマイシン（経口，注射）
Streptomyces lincolnensis
グラム陽性菌，嫌気性のグラム陽性菌・陰性菌に有効（経口）
リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
マクロライド系抗菌薬と部分交叉耐性
副作用：Clostridium difficileによる偽膜性大腸炎
抗結核抗生物質
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
H3COCO
H3COCO
H3CO
OH
CH3
OH
OH
OH
H3CO
O
H3C
CH3
OH
CH3
OH
OH
OH
H3C
NH
O
CH3
NH
N
O
O
O
O
CH3
COOH
O
リファマイシンB
Nocardia mediterranei
N
OH
O
CH3
N
O
リファンピシン（経口）
結核菌を含むMycobacterium属
RNAポリメラーゼ阻害
CH3
その他の抗生物質
H
H3C
O
H
PO3H
ホスホマイシン（経口，注射）
Streptomyces fradiae
グラム陽性，陰性菌に広い抗菌スペクトル
ブドウ球菌，大腸菌，赤痢菌，Salmonella，Serratia，
Proteus，Morganella morganii，Providencia rettgeri，
緑膿菌，Campylobacter
ペプチドグリカン生合成前駆体であるN-アセチルムラミン酸の
生合成を阻害する
その他の抗生物質
CH3
O
H
H3C
OH
H
O
H
H
O
OH
CH3
O
OH
ムピロシン（外用）
Pseudomonas fluorescens
MRSAの鼻腔内感染
血清タンパク質と強く結合 → 鼻腔用軟膏
イソロイシル-tRNA合成酵素を阻害する
COOH

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