スライドタイトルなし

抗菌薬
化学療法
化学療法
化学療法
Paul Ehrlich（1854～1915）
宿主に障害を与えずに，侵入してきた微生物を
除去または障害するために化学物質を用いること
抗生物質
Selman Waksman（1888~1973）
微生物が生産し，微生物の発育を阻害する物質
化学療法の対象・・・微生物 → 微生物＋がん
化学療法が抱える問題点
抗菌薬の開発
→ 耐性菌の出現
→ 耐性菌に有効な抗菌薬の開発
→ 耐性菌の出現
抗菌薬開発の限界
新作用機序をもつ抗菌薬の激減
過去30年間でリネゾリド，ダプトマイシンのみ
ライフサイクルが短い → 新薬開発意欲の低下
抗菌薬の性質
選択毒性
病原体にのみ強い毒性を示し，ヒトにはほとんど毒性を示さない性質
選択毒性の指標
化学療法係数（CI）・・・最小有効量と最大耐量の比
抗菌作用
殺菌作用・・・菌を殺滅する効果
細胞壁合成阻害薬・・・β－ラクタムなど
静菌作用・・・菌の分裂・増殖を阻害する効果
タンパク質合成阻害薬（アミノグリコシドを除く）・・・マクロライドなど
抗菌薬に対する感受性
抗菌スペクトル・・・抗菌薬が有効な菌種の範囲
広域抗菌スペクトル・・・多くの細菌に対して有効
狭域抗菌スペクトル・・・限られた範囲の菌種にのみ有効
広域抗菌薬
・起因菌が同定できないときの治療に有効
・常在細菌の死滅 → 菌交代症
・耐性菌の選択増殖
狭域抗菌薬
・起因菌が判明したときは使用を推奨
・菌交代症、耐性菌選択を防ぐ・・・デ・エスカレーション
薬剤感受性
最小発育阻止濃度（MIC）
微生物の発育を阻止するのに必要な抗菌薬の最小濃度
最小殺菌濃度（MBC）
微生物が死滅するのに必要な抗菌薬の最小濃度
薬剤感受性試験
希釈法・・・MICを求める方法
寒天培地または液体希釈法による希釈系列 → 培養，生育判定
MIC測定後の培養液 → 薬剤無添加培地・・・MBC測定
ディスク拡散法
一定量の抗菌薬を含むディスク → 寒天平板培地で菌を培養 → 阻止円
d = αlogP + β （d：阻止円の直径，P：薬剤の力価）
ブレイクポイントMIC → 臨床効果予測
組織移行性，最高血中濃度，作用時間，静菌・殺菌特性を考慮したMIC
PAE（post antibiotic effect）
MIC以上の濃度の抗菌薬と接触した菌が，抗菌薬濃度が低下した後も
一定時間，増殖が抑えられる現象
寒天平板希釈法
100
50
25
12.5
6.25
3.12 mg/mL
1.56
0.78
0.39
0.20
0.10
0.05 mg/mL
菌A
菌A・・・MIC 6.25 mg/mL
菌B・・・MIC 0.78 mg/mL
菌B
βーラクタム系抗菌薬
ペニシリンの発見
Alexander Fleming（1881~1955）
イギリスの細菌学者，リゾチームの発見
Penicillium nonatum が生産する抗ブドウ球菌物質
ペニシリン（1929）
化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）
肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）
抗菌作用，毒性なし
ペニシリンの再発見
Howard Florey（1898~1968） & Ernst Chain（1906~1979）
ペニシリン研究再開（1938）
ペニシリンの臨床試験（1941）
ペニシリンG（ベンジルペニシリン）の構造決定（1945）
O
H
H
S
N
H
N
CH3
a
CH3
O
COOH
ベンジルペニシリン（注射）
グラム陽性菌（ブドウ球菌，レンサ球菌など）
グラム陰性球菌（淋菌，髄膜炎菌）
スピロヘータ（梅毒トレポネーマなど）
b
NH
O
βーラクタム
ペニシリン耐性菌の出現
ペニシリナーゼ
（βーラクタマーゼ）
O
H
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
COOH
O
H
N
H
O
H
S
C HN
OH
ロンドンの病院内で分離されたペニシリン耐性ブドウ球菌
1946年
15%
1947年
40%
1948年
60%
CH3
CH3
COOH
半合成ペニシリンの開発
HO
O
H
H
S
N
H
NH2
N
O
CH3
CH3
O
H
H
S
N
H
NH2
N
CH3
CH3
O
COOH
アンピシリン（注射，経口）
COOH
アモキシシリン（経口）
経口吸収改善
・ベンジルペニシリンと比較してグラム陰性桿菌へスペクトル拡大
大腸菌，Proteus mirabilis，インフルエンザ菌
・経口で吸収される
・ペニシリナーゼ感受性
広域ペニシリンの開発
O
H
H
S
N
H
O
N
CH3
O
O
H3C
NH
CH3
N
O
COOH
N
ピペラシリン（注射）
グラム陰性桿菌に抗菌スペクトル拡大
Citrobacter，肺炎桿菌，Enterobacter， Serratia，
Morganella morganii，Providencia，緑膿菌
抗菌力はアンピシリンより弱い
ペニシリナーゼにやや安定
ペプチドグリカントランスペプチダーゼ
ペニシリン結合タンパク質（PBPs）
GlcNAc
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
DAP
DAP
DAP
DAP
D-Glu
D-Glu
D-Glu
D-Glu
L-Ala
L-Ala
L-Ala
L-Ala
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
D-Ala
D-Glu
D-Glu
D-Ala
DAP
D-Ala
DAP
DAP
D-Ala
DAP
D-Ala
D-Glu
D-Ala
D-Glu
D-Ala
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
L-Ala
L-Ala
D-Glu
D-Glu
D-Glu
D-Glu
DAP
DAP
DAP
DAP
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
b-ラクタム
GlcNAc
セファロスポリンの発見
NH2
HOOC
O
H
H
N
H
S
N
OCOCH3
O
COOH
セファロスポリンC
Acremonium chrysogenum
ベンジルペニシリンより低毒性
ペニシリナーゼ抵抗性
S
S
N
N
O
O
ペナム
セフェム
セフェム系抗菌薬の開発（第１世代）
H
N
N
N
N
H
H
N
O
S
N
S
S
CH3
O
COOH
N
N
セファゾリン（注射）
アンピシリンとの比較
ペニシリナーゼ産生ブドウ球菌 ↑
グラム陽性菌全般 ↓
大腸菌，肺炎桿菌 ↑
ペニシリナーゼ抵抗性，セファロスポリナーゼ感受性
セフェム系抗菌薬の開発（第２世代）
H3C
H
H
N
N
H2N
S
H
O
S
N
S
N
O
COOH
N CH3
N
N
N
セフォチアム（注射）
第１世代セフェムとの比較
グラム陰性桿菌に対するスペクトル拡大
大腸菌，Citrobacter，Klebsiella，Enterobacter，Proteus，
Morganella morganii，Providencia rettgeri，インフルエンザ菌
セフェム系抗菌薬の開発（第３世代）
N
OCH3
S
H
H
N
N
H2N
H
O
S
N
OCOCH3
O
COOH
セフォタキシム（注射）
第２世代セフェムとの比較
グラム陰性桿菌への抗菌力，スペクトル拡大
ブドウ球菌に対する抗菌力低下
ペニシリナーゼ，セファロスポリナーゼ抵抗性
第３世代セフェムの改良
N
OCH3
S
H
H
N
N
H2N
H
O
S
N
S
N
O
N
OH
O
COOH
H3C
N
セフトリアキソン（注射）
初期第３世代セフェムとの比較
ブドウ球菌に対する抗菌力増強
血中持続性の改善（1 g静注時の血中半減期7.5 h）
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，淋菌，大腸菌，
Citrobacter，Klebsiella，Enterobacter，Serratia，Proteus，
Morganella morganii，Providencia，インフルエンザ菌，
Peptostreptococcus，Bacteroides，Prevotella
第３世代セフェムの改良
H3C
O
N
O
N
O
NH
H
H
H
N
HO
O
S
CH3
N
S
N
O
COOH
N
N
N
セフォペラゾン（注射）
抗緑膿菌活性
ブドウ球菌への適応なし
セファロスポリナーゼにやや不安定
レンサ球菌属，肺炎球菌，大腸菌，Citrobacter，Enterobacter，
Klebsiella，Serratia， Proteus，Morganella morganii，Providencia rettgeri，
インフルエンザ菌，緑膿菌，Bacteroides，Prevotella
経口第３世代セフェム
CH3
N
OH
H
H
H
N
N
H2N
H2N
O
S
H
H
N
N
N
O
S
H
S
O
S
N
OCONH2
O
COOH
O
セフジニル
N
OCH3
H2N
S
O
O
O
N
H
H
H
N
N
O
S
S
CH3
CH3
CH3
CH3
セフカペンピボキシル
N
O
O
O
O
O
セフジトレンピボキシル
CH3
CH3
CH3
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，
淋菌，Moraxella catarrhalis，大腸菌，
Citrobacter，Klebsiella，Enterobacter，
Serratia，Proteus，Morganella morganii，
Providencia，インフルエンザ菌，
Peptostreptococcus，Bacteroides，
Prevotella，アクネ菌
（第４世代）セフェムの開発
N
OCH3
S
H
H
N
N
H2N
H
N
O
S
N
N
O
N+
N
COO-
セフォゾプラン（注射）
第３世代セフェムとの比較・・・緑膿菌に適応拡大
ベタイン構造を有する
ブドウ球菌，レンサ球菌，肺炎球菌，腸球菌，Moraxella catarrhalis，大腸菌，
Citrobacter，Klebsiella，Enterobacter，Serratia，Proteus，Morganella
morganii，Providencia，インフルエンザ菌，Pseudomonas，緑膿菌，
Burkholderia cepacia，Stenotrophomonas maltophilia，Acinetobacter，
Peptostreptococcus，Bacteroides，Prevotella
オキサセフェム系抗菌薬の開発
O
HF2C
S
H3CO
H
N
H
OH
O
N
S
N
O
COOH
N
N
N
フロモキセフ（注射）
ブドウ球菌属（軽度耐性MRSAを含む），レンサ球菌属，肺炎球菌，
淋菌，Moraxella catarrhalis ，大腸菌，Klebsiella，Proteus，
Providencia，Morganella morganii，インフルエンザ菌，
Peptostreptococcus，Bacteroides，Prevotella
モノバクタム系抗菌薬の発見
NH2
O
H
N
HOOC
O
O
H3CO
H3CCOHN
N
H
CH3
H3CO
N
H
N
N
O
O
SO3H
スルファゼシン (1981)
SQ26823 (1981)
Pseudomonas acidphila
Agrobacterium radiobacter
H3C
H3C
N
COOH
O
S
H
CH3
H
N
N
H2N
SO3H
O
N
O
SO3H
アズトレオナム（注射薬）
好気性グラム陰性菌に対して選択的抗菌作用を示す
カルバペネム系抗菌薬の発見
OH
H
チエナマイシン (1976)
H
H3C
S
N
NH2
Streptomyces cattleya
強力な抗菌活性
広い抗菌スペクトル
O
COOH
腎デヒドロペプチダーゼ I → 分解物の腎毒性
OH
H
H
H
NH
H3C
N
S
HN
H3C
CH3
O
COOH
１：１
H
N
NH2
S
HOOC
デヒドロペプチダーゼ I阻害薬
イミペネム・シラスタチン（注射）
グラム陽性菌全般（含腸球菌）
グラム陰性菌全般（含緑膿菌，Bacteroides）
副作用：痙攣，意識障害などの中枢神経系障害と腎機能障害
COOH
カルバペネム系抗菌薬
OH
H
H
CH3
H3C
S
N
CH3
NH
N
H
H
O
CH3
O
COOH
メロペネム（注射）
4-メチル基の導入により，デヒドロペプチダーゼⅠに対する安定性獲得
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，腸球菌属，髄膜炎菌，
Moraxella catarrhalis，大腸菌，Citrobacter，Klebsiella，Enterobacter，
Serratia，Proteus，Providencia，インフルエンザ菌，Pseudomonas，
緑膿菌，Burkholderia cepacia，Bacteroides，Prevotella
副作用：腎障害，中枢神経障害
b-ラクタマーゼ阻害薬の発見
HO
HO
O
H
S
N
H
NH2
b-ラクタマーゼ
H
N
O
CH3
NH2
CH3
O
不可逆的阻害
COOH
H
O
OH
N
O
COOH
クラブラン酸
Streptomyces clavuligerus
H
N
H
O
H
S
C HN
OH
CH3
CH3
COOH
b-ラクタマーゼ阻害薬配合ペニシリンの開発
HO
O
H
H
H
S
N
H
NH2
CH3
N
CH3
O
２：１
OH
N
O
O
COOH
COOH
アモキシシリン・クラブラン酸（経口）
ペニシリナーゼ産生ブドウ球菌，Klebsiella，Proteus vulgaris，Bacteroidesに適応拡大
O
H
H
H
S
N
H
NH2
N
CH3
CH3
O
S
２：１
O
N
CH3
CH3
O
O
COOH
COOH
アンピシリン・スルバクタム（注射）
ブドウ球菌属，大腸菌，Proteus，インフルエンザ菌
b-ラクタマーゼ阻害薬配合ペニシリン
O
H
H
S
N
H
O
N
CH3
CH3
N
O
O
S
４：１
O
O
H3C
NH
H
N
O
N
N
CH3
O
COOH
COOH
N
ピペラシリン・タゾバクタム（注射）
抗菌薬のグローバル・スタンダード
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，腸球菌属，
Moraxella catarrhalis，大腸菌，Citrobacter，Klebsiella，
Enterobacter， Serratia， Proteus，Providencia，
インフルエンザ菌，緑膿菌，Acinetobacter
N
b-ラクタマーゼ阻害薬配合セフェム
O
H
H
NH
O
N
S
COOH
N
N
N
N
O
S
CH3
N
O
H
S
O
O
H3C
NH
１：１
O
CH3
CH3
O
COOH
N
N
セフォペラゾン・スルバクタム（注射）
ブドウ球菌属，大腸菌，Citrobacter，Klebsiella，Enterobacter，
Serratia， Proteus，Providencia rettgeri，Morganella morganii，
インフルエンザ菌，緑膿菌，Acinetobacter，Bacteroides，
Prevotella
βーラクタムの副作用
・基本的に副作用は弱く，発現頻度も低い
・過敏症反応（特にペニシリン系）
即時型・・・アナフィラキシー症状
遅延型・・・発熱，発疹等のアレルギー症状
・消化器障害
食欲不振，胃部不快感，悪心・嘔吐
まれに偽膜性大腸炎
・中枢神経症状（カルバペネム系）
痙攣，呼吸停止，意識障害，呼吸抑制等
・アンタブース反応（セフォペラゾンなど）
アルコール摂取時の顔面紅潮，眩暈，嘔吐，頻脈
・まれにビタミンK欠乏症
グリコペプチド系抗菌薬
バンコマイシンの発見
OH
H
N
Cl
HO
O
O
HO
HO
HN
O
O
Streptomyces orientalis
O
O
O
Me
HO
Me
O
NH
O
NH2 Cl
HN
CONH2
O
O
NH
HO
OH
COOH
O
バンコマイシン（1955）
NHMe
OH
N
H
OH
Me
Me
MRSA感染症（注射）
Clostridium difficile偽膜性大腸炎（経口）
副作用：
腎障害，聴覚障害
ショック，アナフィラキシー様症状
レッドネック症候群（急速静注時）
（顔，頸，躯幹の紅斑性充血，掻痒等）
作用機序：
ペプチドグリカン生合成前駆体の
D-Ala-D-Ala 構造と複合体形成
↓
重合反応，架橋反応阻害
グリコペプチド系抗菌薬
OH
Cl
NH2
H
NH
テイコプラニン（注射）
HO
O
O
HO
HO
O
HN
O
O
NHCOR
NH
O
HN
H
O
H
O
NHCOCH3
O
Actinoplanes teichomyceticus
MRSA感染症
OH
O
血中持続性が長い
腎障害，聴覚障害
ショック，アナフィラキシー様症状
レッドマン（レッドネック）症候群
O
HO
OH
H
H
Cl
HO
HO
O
NH
OH
H COOH
O
N
H
O
OH
OH
OH
OH
OH
アミノグリコシド系抗菌薬
ストレプトマイシンの発見
Selman Waksman (1888-1973)
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）
NH
HN
HO
HN
H2N
O
NH
O
CHO
H3C
OH O
HO
O
HO
NHCH3
HO
NH2
OH
OH
細胞壁ミコール酸 → 薬剤透過性低
ストレプトマイシン (1944)
Streptomyces griseus
注射薬
グラム陰性・陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトル
結核菌，ペスト菌（Yersinia pestis），
野兎病菌（Francisella tularensis），
ワイル病レプトスピラ
リボソーム30Sサブユニットと結合し，
タンパク質合成を阻害する
副作用：聴覚障害，腎障害
カナマイシンの発見
HO
HO
H2N
OH
O
HO
OH
O
OH
O
H2N
HO
NH2
O
NH2
2-デオキシストレプタミン
（アミノサイクリトール）
カナマイシン（注射）
Streptomyces kanamyceticus
結核菌，緑膿菌を含むグラム陽性・陰性菌幅広く有効・・・多くの菌が耐性化
リボソーム30Sおよび50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
腎毒性，聴覚毒性はストレプトマイシンより強い
抗緑膿菌アミノグリコシド
HO
HO
HO
H2N
O
OH
O
H2N
H2N
OH
O
HO
NH2
HO
H2N
O
NH2
H2N
OH
O
HO
OH
O
OH
HO
OH
O H
N
O
NH2
O
トブラマイシン（注射）
Streptomyces tenebraius
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌
毒性はカナマイシンよりやや強い
アミカシン（注射）
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌
毒性はカナマイシンよりやや弱い
他のアミノグリコシドとの交叉耐性少ない
NH2
ゲンタマイシン群抗菌薬
OH
H3C
H3CHN
O
R1
H2N
HO
OH
O
H2N
O
NHR2
O
NH2
R1 , R2 = H or CH3
ゲンタマイシン（注射，外用）
Micromonospora purpurea
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌，ブドウ球菌
腸球菌（ペニシリンと併用，適応なし）
聴器毒性，腎毒性は強い
抗MRSAアミノグリコシド
HO
HO
H2N
H2N
O
H2N
OH
HO
OH
O H
N
O
O
NH2
O
アルベカシン（注射）
抗MRSA薬
聴器毒性はカナマイシンより弱い
腎毒性はカナマイシンより強い
他のアミノグリコシドとの交叉耐性少ない
NH2
アミノグリコシド系抗菌薬の特徴
・リボソームに結合し，タンパク質合成を阻害する
・グラム陽性菌・陰性菌に幅広い抗菌スペクトルを示す
・嫌気性菌に対しては無効
・経口吸収されない
・抗結核薬（ストレプトマイシン），抗MRSA薬（アルベカシン）
・緑膿菌などのグラム陰性桿菌による重症難治性感染症治療薬
敗血症，重症尿路感染症
・聴覚毒性と腎毒性が強い
・グラム陰性桿菌に対するPAE（postantibiotic effect）
薬剤が消失した後も細菌の増殖を持続して抑制する作用
→ 投与間隔延長
・耐性菌が出やすい
不活化酵素・・・リン酸化，アデニリル化，アセチル化
マクロライド系抗菌薬
エリスロマイシンの発見
O
H3C
CH3
HO
OH
OH
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
H3C
N CH3
O
CH3
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
エリスロマイシン (1952)
Saccharopolyspora erythraea
マクロライド・・・大環状ラクトン（14員環）
リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
グラム陽性菌，グラム陰性球菌，マイコプラズマ，クラミジア
肺への移行性良好 → 肺炎治療薬
経口薬，注射薬
エリスロマイシン誘導体
H3C
O
H3C
CH3
HO
OCH3
OH
H3C
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
H3C
N CH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
HO
OCH3
O
N
OH
OH
H3C
H3C
O
CH3
H3C
O
N CH3
O
CH3
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
クラリスロマイシン（経口）
CH3
HO
O
H3C
CH3
アジスロマイシン（経口，注射）
経口吸収率改善
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，
Moraxella catarrhalis ，インフルエンザ菌，Legionella，
Peptostreptococcus，マイコプラズマ，クラミジア
ピロリ菌除菌療法（クラリスロマイシン＋アモキシシリン＋PPI）
マクロライド系抗菌薬の特徴
・リボソーム50Sサブユニットに結合し，タンパク質合成を阻害する
・グラム陽性菌，グラム陰性球菌，マイコプラズマ，クラミジアに有効
・クラリスロマイシン，アジスロマイシンはインフルエンザ菌に有効
・経口吸収され，肺への移行性に優れる
・毒性が非常に少ない
・肺炎治療薬，ピロリ菌除菌療法（クラリスロマイシン）
その他の抗生物質
リンコマイシン系抗菌薬
N
CH3
H H
N
H3C
H
O
Cl
CH3
OH
O
SCH3
HO
OH
クリンダマイシン（経口，注射）
グラム陽性菌，嫌気性のグラム陽性菌・陰性菌に有効（経口）
リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
マクロライド系抗菌薬と部分交叉耐性
副作用：Clostridium difficileによる偽膜性大腸炎
ストレプトグラミン系抗菌薬
N
O
H
N
OH
CH3
N
N
H
O
H3C
O
O
O
O
H
N
H
H
O
O O
N
CH3
CH3
N
H3C
O
CH3
H3C
CH3
N
O
O
O
30 : 70
O
OH
N
H
O
H
O
N
N
S
N
S
CH3
CH3
CH3
N
キヌプリスチン・ダルホプリスチン（注射）
バンコマイシン耐性Enterococcus faecium（VREF）感染症
O
テトラサイクリン系抗菌薬
OH
O
OH
OH
O
O
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
H
HO CH3
H
H3C
NH2
OH
N
CH3
テトラサイクリン（1953）
H3C
N
H
CH3
H
H3C
OH
N
CH3
ミノサイクリン
Streptomyces viridofaciens
経口，外用
グラム陽性菌，緑膿菌を除くグラム陰性菌
多くの菌が耐性化
リケッチア，クラミジア，マイコプラズマに有効
リボソーム30Sサブユニットと結合し，
タンパク質合成阻害
毒性は低い
経口，注射
抗菌力強化，黄色ブドウ球菌に優れた抗菌力
他剤と交叉耐性を示さない
Legionella pneumophila，
クラミジア，肺炎マイコプラズマ
クロラムフェニコール系抗菌薬
O2N
OH
N
H
O
CHCl2
OH
クロラムフェニコール（経口）
Streptomyces venezuelae
極めて広い抗菌スペクトル（緑膿菌，結核菌以外） → 多くの菌が耐性化
適応・・・Salmonella感染症（腸チフス，パラチフスなど）
リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
重篤な副作用
造血機能障害 → 再生不良性貧血
Grayシンドローム（新生児）・・・腹部膨張，嘔吐，下痢，皮膚の白化
その他の抗生物質
H
H3C
O
H
PO3H
ホスホマイシン（経口，注射）
Streptomyces fradiae
グラム陽性，陰性菌に広い抗菌スペクトル
ブドウ球菌，大腸菌，赤痢菌，Salmonella，Serratia，Proteus，
Morganella morganii，Providencia rettgeri，緑膿菌，Campylobacter
ペプチドグリカン生合成前駆体であるN-アセチルムラミン酸の生合成を阻害
その他の抗生物質
NH
O
H3C
COOH
O
H
N
N
H
O
ダプトマイシン（注射）
Streptomyces roseosporus
H
N
N
H
CONH2
NH2
O
O
O
O
H
N
N
H
O
H3C
H
N
O
N
H
O
COOH
MRSA感染症（肺炎に対する適応なし）
作用機序：細胞膜機能障害
HN
HO
O
O
N
H
O
CH3
N
H
COOH
O
NH2 HN
H
N
O
CH3
O
COOH
その他の抗生物質
CH3
O
H
H3C
OH
H
O
H
H
O
OH
CH3
O
OH
ムピロシン（外用）
Pseudomonas fluorescens
MRSAの鼻腔内感染
血清タンパク質と強く結合 → 鼻腔用軟膏
イソロイシル-tRNA合成酵素を阻害
COOH
キノロン系抗菌薬
ニューキノロンの発見
H
N
H
N
COOH
O
キノロン
CH3
H3C
N
O
ピリドンカルボン酸
CH3
HN
N
N
COOH
O
ナリジクス酸 (1962)
抗グラム陰性菌 → 尿路感染症
N
F
COOH
O
ノルフロキサシン(1978)
グラム陰性・陽性菌に対して強力な抗菌作用
グラム陰性桿菌に対するPAE（postantibiotic effect）
DNAジャイレース阻害
副作用は少ない
H3C
N
CH3
O
N
N
F
COOH
O
HN
N
オフロキサシン（経口）
N
F
COOH
グラム陽性菌に対する抗菌力増強
Acinetobacter，Peptostreptococcusに拡大
O
シプロフロキサシン（経口，注射）
グラム陰性菌に対する抗菌力増強
Acinetobacter，Peptostreptococcusに拡大
H3C
N
CH3
O
N
N
F
COOH
O
レボフロキサシン
抗菌力増強（２倍）
代表的キノロンの抗菌スペクトル
H3C
N
CH3
O
N
N
F
COOH
O
レボフロキサシン（経口，注射）
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，腸球菌属，炭疽菌，
Peptostreptococcus，アクネ菌
淋菌，緑膿菌，Moraxella catarrhalis，Acinetobacter，Legionella，
野兎病菌， Q熱コクシエラ，大腸菌，赤痢菌，Salmonella，Citrobacter，Klebsiella，
Enterobacter，Serratia，Proteus，ペスト菌，Providencia，Morganella morganii，
コレラ菌，インフルエンザ菌，Campylobacter，Brucella
トラコーマクラミジア，肺炎クラミジア，肺炎マイコプラズマ
キノロン系抗菌薬の開発
F
HN
H3C
H2N
F
N
N
N
N
F
F2HCO
COOH
COOH
O
トスフロキサシン（経口）
O
ガレノキサシン（経口）
小児に適応あり
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，
Moraxella catarrhalis，大腸菌，
Klebsiella，Enterobacter，インフルエンザ菌，
Legionella pneumophila，
肺炎クラミジア，肺炎マイコプラズマ
副作用：横紋筋融解症
肺への移行性良好，１日１回投与
グラム陰性菌，陽性菌に対する抗菌力増強
Burkholderia cepacia，Stenotrophomonas
maltophilia，Bacteroidesに抗菌力拡大
キノロン系抗菌薬の副作用
・一般的に副作用は弱く，発現頻度も低い（３～５％）
・消化器系症状・・・食欲不振，胃部不快感，悪心・嘔吐，下痢
・過敏症状・・・発疹，痒み，ショック
・中枢神経系症状・・・眩暈，ふらつき，頭痛，頭重，不眠，眠気
・横紋筋融解症
トスフロキサシン，ノルフロキサシン
・乳幼児の関節軟骨障害
・テオフィリン投与患者における血中テオフィリン濃度上昇
シプロフロキサシン，トスフロキサシン
・痙攣誘発・・・非ステロイド系消炎鎮痛薬（NSAIDs）との併用（GABA結合阻害）
フェンブフェン，フルルビプロフェン・・・ノルフロキサシン
ケトプロフェン・・・シプロフロキサシン
葉酸代謝阻害薬
サルファ薬の発見
Gerhard Domagk (1895-1964)
レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）感染マウスを用いたスクリーニング
H2N
N
N
SO2NH2
NH2
プロントシル・ルブラム
H2 N
SO2NH2
スルファミン (1935)
ST合剤
CH3
O
O
S
N
H
OCH3
H2N
O
N
５：１
N
N
H2N
OCH3
OCH3
NH2
スルファメトキサゾール・トリメトプリム
緑膿菌を除くグラム陰性桿菌，腸球菌（経口）
上気道，尿路感染症（他剤無効例）
カリニ肺炎（注射）
強い副作用：血液障害，アナフィラキシー
H2N
H
N
N
N
OPP
N
H2N
CH3
COOH
O
O
S
OH
N
H
H2N
N
N
O
N
H2N
H
N
スルファメトキサゾール
N
OH
HN
ジヒドロ葉酸
H
N
COOH
OCH3
H2N
N
O
H
N
COOH
H2N
N
N
N
N
H
OH
OCH3
NH2
HN
トリメトプリム
H
N
テトラヒドロ葉酸
O
COOH
COOH
OCH3
抗結核薬
抗結核薬
結核菌 Mycobacterium tuberculosis
細胞壁ミコール酸・・・薬剤透過性低
N
H
N
NH2
O
イソニアジド（経口，注射）
肺結核，その他の結核症
作用機序：ミコール酸生合成阻害
副作用：肝障害，末梢神経障害
（四肢のしびれ感など）
抗結核薬
CH3
CH3
肺結核，その他の結核症
非結核性抗酸菌症，ハンセン病
CH3
H3COCO
H3CO
OH
CH3
作用機序：DNA依存性RNAポリメラーゼ阻害
OH
副作用：肝障害，胃腸障害
OH
OH
H3C
O
肝臓の薬物代謝酵素P450を誘導し，血中濃度
を低下させるため，下記薬物との併用は禁忌
CH3
NH
N
O
N
OH
O
CH3
O
リファンピシン（経口）
N
CH3
インジナビル，サキナビル，ネルフィナビル，
ホスアンプレナビル，アタザナビル（抗HIV薬）
デラビルジン（抗HIV薬）
ボリコナゾール（抗真菌薬）
プラジカンテル（抗吸虫薬）
タダラフィル（勃起不全治療薬）
抗結核薬
OH
N
H
N
CONH2
H3C
N
ピラジナミド（経口）
肺結核，その他の結核症
結核菌ピラジナミダーゼにより活性化
ピラジン酸 → トランス翻訳阻害
副作用：肝障害，関節痛
N
H
CH3
HO
エタンブトール（経口）
肺結核，その他の結核症
非結核性抗酸菌症
細胞壁アラビノガラクタン生合成阻害
副作用：視神経炎
抗結核薬
NH
HN
HO
HN
H2N
NH2
OH
OH
O
NH
O
CHO
H3C
OH O
HO
O
HO
NHCH3
HO
ストレプトマイシン（注射）
30Sリボソームに結合しタンパク合成阻害
副作用：聴覚神経障害，腎障害
結核の標準治療法
イソニアジド＋リファンピシン＋ピラジナミド＋エタンブトール or ストレプトマイシン
２か月
イソニアジド＋リファンピシン
４か月
抗結核薬の副作用
イソニアジド
リファンピシン
ストレプトマイシン
エタンブトール
ピラジナミド
肝障害，末梢神経障害
肝障害，胃腸障害
聴覚神経障害，腎障害
視神経炎
肝障害
その他の合成抗菌薬
抗MRSA，VRE薬
O
O
N
N
F
O
NHCOCH3
リネゾリド（経口，注射）
MRSA，VREFを含むグラム陽性菌に有効
リボソーム70S開始複合体形成阻害 → タンパク質合成阻害
適応：バンコマイシン耐性Enterococcus faecium（VREF）
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）
副作用：骨髄抑制による血小板減少，下痢，悪心・嘔吐，視神経障害
抗ピロリ薬
CH3
N
N
OH
NO2
メトロニダゾール
ピロリ菌（経口）・・・アモキシシリン＋ PPI
トリコモナス（経口，外用）
作用機序：ニトロ還元酵素系によってニトロソ化合物に変換され，DNA鎖を切断する
副作用：食欲不振，胃の不快感，吐き気
末梢神経障害，痙攣発作
妊婦禁忌（経口薬）
主な抗菌薬の作用機序
細胞壁（ペプチドグリカン）合成阻害薬
β－ラクタム系
ペプチドグリカントランスペプチダーゼ（架橋）阻害
グリコペプチド系
生合成前駆体のD-Ala-D-Ala構造に結合 → 重合，架橋阻害
ホスホマイシン
生合成前駆体N-アセチルムラミン酸の生合成を阻害
タンパク質合成阻害薬
マクロライド系
リンコマイシン系
クロラムフェニコール
テトラサイクリン系
アミノグリコシド系
50Sリボソームに結合
50Sリボソームに結合
50Sリボソームに結合
30Sリボソームに結合
30S（および50S）リボソームに結合
DNAジャイレース阻害薬
キノロン系
DNAジャイレース，トポイソメラーゼⅣを阻害
葉酸合成阻害薬
サルファ薬
トリメトプリム
p-アミノ安息香酸と拮抗し，ジヒドロプテロイン酸合成酵素阻害
ジヒドロ葉酸還元酵素阻害
主な抗菌薬における耐性機構
β－ラクタム
β－ラクタマーゼによる分解
薬剤低親和性ペプチドグリカントランスペプチダーゼの生産（MRSA）
アミノグリコシド
薬剤の酵素的修飾による不活性化
リボソーム変異による薬剤親和性低下（結核菌）
マクロライド
rRNAのメチル化による薬剤親和性低下
リボソーム変異による薬剤感受性低下
テトラサイクリン
リボソーム保護タンパク質の生産
テトラサイクリン排出ポンプ
ホスホマイシン
薬剤の細胞内取り込み低下
薬剤の酵素的修飾による不活性化
バンコマイシン
ペプチドグリカンの構造変化による薬剤結合性低下（VRE）
サルファ薬，トリメトプリム
薬剤低親和性の葉酸生合成酵素の生産
キノロン
DNAジャイレース変異による薬剤感受性低下
細胞膜タンパク質による薬剤の能動排出
代表的な抗菌薬の使用上の注意
ペニシリン系・・・アレルギー性ショック
カルバペネム系・・・腎毒性，中枢神経毒性
アミノグリコシド系・・・聴覚毒性，腎毒性
キノロン系・・・非ステロイド抗炎症薬との相互作用
小児に使用できないものが多い
テトラサイクリン系・・・耐性菌が多い
グリコペプチド系・・・アレルギー反応，腎毒性
リンコマイシン系・・・菌交代症
抗菌薬の吸収
腸管から吸収され，経口薬，注射薬ともに使用される
キノロン系，マクロライド系，テトラサイクリン系
腸管から吸収されないため，注射薬のみ
アミノグリコシド系，グリコペプチド系
腸管から吸収される群と吸収されない群がある
β－ラクタム系
血清タンパク質と強く結合するため外用薬のみ
ムピロシン

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