２段階デザインにおける奏効確率の一様最小分散不偏推定量のプログラム作成 The program for Uniformly Minimum Variance Unbiased Estimator of response probability in two-stage design 東京理科大学工学部豊泉滋之* 浜田知久馬 ― SAS Forum ユーザー会学術総会 2005.7.29 ― 1 本発表の内容  抗がん剤の第Ⅱ相臨床試験と２段階デザイン  ２段階デザインにおける奏効確率の推定量の紹介  既存の推定量（最尤推定量）  一様最小分散不偏推定量  奏効確率の一様最小分散不偏推定量とその信頼区間を求めるSAS/IMLプログラムの紹介 2 ≪はじめに≫ 抗がん剤の臨床試験  第Ⅰ相臨床試験    第Ⅱ相臨床試験   新薬の人への初投与主目的は安全性の評価腫瘍縮小効果を見極め，さらに開発を進めるか決定するスクリーニング試験第Ⅲ相臨床試験  既存の標準治療法と生存時間の比較 3 ≪2段階デザイン≫ 第Ⅱ相試験のデザイン    抗がん剤の開発では効果のある薬剤は少ない効果の有無に関わらず毒性が強い薬剤に効果がないと確信した段階で早期に試験を中止しなければならない試験デザイン：対照群を設定しない２段階デザイン 4 ≪2段階デザイン≫ 通常のデザインと２段階デザイン通常のデザイン各被験者の治療期間時間最終評価登録開始２段階デザイン時間登録開始第１段階 n1 中間解析登録再開第２段階早期中止 n2 最終評価 5 ≪2段階デザイン≫ 主要評価項目主要評価項目：腫瘍縮小  奏効（response）患者の腫瘍が既定の大きさまで縮小し数週間持続すること  奏効確率（response probability）患者が奏効する確率母数（p）奏効確率の推定量が腫瘍縮小の指標となる  奏効例数（X1, X2）第１段階の奏効例数 X1 ～ Bin（n1, p）を仮定第２段階の奏効例数 X2 ～ Bin（n2, p）を仮定累積奏効例数第１段階で早期中止 S = X1 第２段階で試験終了 S = X1 + X2 6 ≪2段階デザイン≫ 第Ⅱ相試験の統計的な決定  第Ⅱ相試験が基づく仮説検定（p：奏効確率）  帰無仮説 H0 : p = p0 （p0 ＜ p1）  対立仮説 H1 : p = p1 デザインを決定する４つのパラメータ  閾値奏効率（p0）この値以下であれば開発する意味がない奏効確率  期待奏効率（p1）この値以上あれば十分開発する意味がある奏効確率  第Ⅰ種の過誤の確率（α） p = p0の元で誤って有効と判定する確率（通常5%）  第Ⅱ種の過誤の確率（β） p = p1の元で効果を見逃す確率（通常10－20%） 7 ≪2段階デザイン≫ ２段階デザインの例   p0=0.2, p1=0.4, α=0.05, β=0.2 Simon の期待値最小化規準を満たすデザイン第1段階症例数：n1=13 中間解析の境界例数：a1=3 NO 早期無効中止中間解析 X1＞3 YES 第2段階症例数：n2=30 最終解析の境界例数：a2=12 NO 最終解析 X1+X2＞12 無効中止 YES 有効として次相へ 8 ≪奏効確率の推定量≫ 第Ⅱ相試験の流れ 1. 試験のデザイン   ４つのパラメータの決定２段階デザインの決定 2. 試験実施   結果：累積奏効例数判定：有効 or 無効 3. 主要評価項目の評価  奏効確率の推定 9 ≪奏効確率の推定量≫ 奏効確率の推定  推定の目的     腫瘍縮小効果の評価と報告次相の試験デザインの参考値他の治療法，特に標準治療法との効果の比較奏効確率の推定量   最尤推定量（Maximum Likelihood Estimator, MLE）一様最小分散不偏推定量（Uniformly Minimum Variance Unbiased Estimator, UMVUE） 10 ≪奏効確率の推定量≫ 最尤推定量（MLE） pˆ    累積症例数各段階の結果を併合した形の推定量実用上の特徴    累積奏効例数直感的で自然な統計量であるため理解しやすい最も一般的に用いられている統計学的特徴   最尤推定量（漸近有効）２段階デザインではバイアスが生じる  無効による早期中止デザインにおいて過小評価 11 ≪奏効確率の推定量≫ 最尤推定量のバイアス SET=B CRITERIA=Optimal DESIGN=2 BIAS 0.00 p0=0.2, p1=0.4, α=0.05, β=0.2, Simon の期待値最小化規準 Bias  E p ( pˆ )  p -0.01 -0.02 -0.03 -0.04 0.1 0.2 0.3 真の奏効確率 P 0.4 0.5 12 ≪奏効確率の推定量≫ 一様最小分散不偏推定量（UMVUE）  s n1  min(s , n1 )  n1 1  n2   ~ x1 1  s  x1   p (m, s )   x1  max{( a1 1),( s  n2 )} min(s , n1 )   n1  n2     x1  max{(a1 1),( s  n2 )}  x1  s  x1      m 1 m2 Jung and Kim(2004)[5] により明示的に示された推定量 m：試験終了段階 s ：累積奏効例数第1段階で早期終了（m=1）の場合は MLE と等しい 13 ≪奏効確率の推定量≫ 一様最小分散不偏推定量（UMVUE）の特徴  統計学的特徴    2段階デザインに基づいた推定量不偏推定量で真の奏効確率（p）の値によらず分散が最小実用上の特徴   累積奏効例数（s）に対して単調増加 Jung and Kim[5] 以前の算出方法は複雑であり実際には用いられてない 14 ≪奏効確率の推定量≫ 正確な信頼区間の構成法  最尤推定量の信頼区間 2項分布に関するF分布による正確な信頼区間[3] ( pˆ L , pˆ U ) 2 ˆpL   1  2( N  S  1),  2  2S  1   2 F / 2 ( 1 , 2 ) 1F / 2 (1 , 2 ) pˆ U  1  2( S  1), 2  2( N  S ) 2  1F / 2 (1 , 2 )  一様最小分散不偏推定量の信頼区間 Pr ( ~ p(M , S )  ~ p (m, s) | ~ p )  2 L pL , ~ pU ) を満たす ( ~ Pr ( ~ p(M , S )  ~ p (m, s) | ~ pU )   2 ~ p (m, s) : UMVUE ( M , S )   全ての(m, s) 15 ≪SASプログラム≫ 作成したSAS/IMLプログラム   入力：２段階デザインのパラメータ出力：最尤推定量と信頼区間一様最小分散不偏推定量と信頼区間（入力の例）１．２段階デザインの入力２．（m, s）の列挙３．奏効確率の推定量の出力第１段階第２段階症例数 n1=13 n2=30 境界例数 a1=3 a2=12 16 ≪SASプログラム≫ （m, s）の組合せ（例）n1=13, n2=30, a1=3, a2=12 の２段階デザイン判定無効有効早期無効第２段階で無効試験終了段階(m) 1 2 2 累積症例数 (n) 13 43 43 累積奏効例数(s)   0 1 2 3 4 5 6 ... 10 11 12 13 14 15 ... 43 （m, s）は４４通りの組合せがある組み合わせごとに奏効確率の推定量が求められる 17 ≪実行例≫ デモンストレーション用いる２段階デザイン  p0 = 0.2, p1= 0.4, α = 0.05, β = 0.20 Simonの期待値最小化規準を満たすデザイン  n1 = 13, n2 = 30, a1 = 3, a2 = 12  18 ≪実行例≫ 最尤推定量と一様最小分散不偏推定量（95%信頼区間） ˆ 推定値 P p 1.0 早期無効無効有効 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 最尤推定量一様最小分散不偏推定量 0.1 0.0 01234567891111111111222222222233333333334444 0123456789012345678901234567890123 累積奏効例数 S 19 ≪考察≫ 考察第１段階をクリアし第２段階で無効    最尤推定量は一様最小分散不偏推定量と比べて無視できない負の偏りを持ち，信頼区間が狭くなるこの偏りは効果の判定境界付近においても見られる結果が微妙なときは，一般的に用いられている最尤推定量だけでなく一様最小分散不偏推定量も同時に求めて比較する必要がある 20 ≪まとめ≫ まとめ  抗がん剤の第Ⅱ相臨床試験の２段階デザインに基づく奏効確率の推定について説明した  奏効確率の一様最小分散不偏推定量とその信頼区間を求めるSAS/IMLプログラムを作成しその結果を示した  保守性を改善したMID-P型を含めた信頼区間の性能については統計関連学会連合大会で報告予定  浜田研究室ホームページ http://www.rs.kagu.tus.ac.jp/hamada/ 21 参考文献 [1] Chang MN. Therneau TM. Wieand HS. and Cha SS, Designs for Group Sequential Phase II Clinical Trials, Biometrics, 1987, 43, 865-874 [2] Chang MN. Wieand HS. and Chang VT., The bias of the sample proportion following a group sequential phase II clinical trial, Statistics In Medicine, 1989, 8, 563-570 [3] Clopper CJ and Pearson ES, The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of the binomial, Biometrika, 1934, 26, 404-413 [4] Fleming TR., One-Sample Multiple Testing Procedure for Phase II Clinical Trials, Biometrics, 1982, 38, 143-151 [5] Jung SH. and Kim K., On the estimation of the binomial probability in multistage clinical trials, Statistics In Medicine, 2004, 23, 881-896 [6] Simon R., Optimal Two-Stage Designs for Phase II Clinical Trials , Controlled Clinical Trials, 1989, 10, 1-10 [7] 厚生省薬務局新医薬品課, 抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン, 1991, 薬新薬9, 505-557 [8] 福田治彦, 新美三由紀, 石塚直樹訳, 米国SWOG に学ぶがん臨床試験の実践, 医学書院, 2004 [9] 正木伸之, 被験者数に幅を持たせた抗癌剤第Ⅱ相試験の最適化デザイン, 工学修士学位請求論文, 東京理科大学大学院工学研究科経営工学専攻医薬統計コース, 2004 22