99 回薬剤師国家試験高脂血症の問題問 206-207 63 歳男性。脂質異常症と診断され、食事療法及び運動療法とともにフルバスタチンナトリウム錠 20mg による治療を受けていたが、改善がみられなかった。そこで、以下の処方に変更された。 (処方１）フルバスタチンナトリウム錠 20mg １回１錠（１日１錠）１日１回就寝前 14 日分 (処方２）コレスチミド錠 500mg １回３錠（１日６錠）１日２回朝夕食前 14 日分問 206（実務）この患者への薬剤師による服薬指導の内容として誤っているのはどれか。 1 つ選べ。 1 脂質異常症は自覚症状がないが、服薬は重要であることを説明した。 2 食事療法及び運動療法は継続するように指導した。 3 コレスチミド錠を飲み忘れた場合、就寝前にフルバスタチンナトリウム錠と一緒に服用するように指導した。 4 筋肉痛や脱力感がある場合は受診するように指導した。 5 便秘が起こることがあると説明した。問 207（物理・化学・生物）フルバスタチンナトリウムのほかにも、以下の例のように分子内にフッ素原子が導入された医薬品が数多く開発されている。医薬品の設計において水素原子をフッ素原子に置き換えることにより期待される主な効果はどれか。2 つ選べ。 1 炭素－フッ素結合は切断されにくいので、生体内での安定性が高まる。 2 親水性の向上により、吸収が促進される。 3 フッ素は電気陰性度が大きいので、分子のイオン化が促進される。 4 分子全体の大きさにはほとんど影響を与えずに生物活性が増強される。問 223（物理・化学・生物）図は、動物細胞の構造を模式的に表したものである。セツキシマブの標的分子である上皮増殖因子受容体（EGFR）の細胞における局在について、正しい場所を示しているのはどれか。1 つ選べ。問 252-253 37 歳女性。脂質異常症のため病院で以下の薬剤が処方されている。 (処方）ピタバスタチンカルシウム錠 2mg １回１錠（１日１錠）１日１回夕食後 21 日分問 252（薬理）ピタバスタチンなどのスタチン系薬に関する記述のうち、正しいのはどれか。 2 つ選べ。 1 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル CoA（HMG-CoA）還元酵素を非競合的に阻害する。 2 肝細胞膜表面の低密度リポタンパク質（LDL）受容体を増加させ、血中からの LDL コレステロール取り込みを促進する。 3 血中トリグリセリド濃度には影響しない。 4 肝細胞以外で高密度リポタンパク質（HDL）受容体を増加させ、血中 HDL コレステロールを低下させる。 5 重大な副作用として、横紋筋融解症を引き起こすことが報告されている。問 253（実務）この患者が、自宅で熱傷を負い緊急受診し、抗菌薬を投与されることとなった。担当医師より抗菌薬の選択について問い合わせがあった。ピタバスタチンカルシウム錠との併用において、薬物動態上、注意を要する抗菌薬はどれか。つ 1 選べ。 1 レボフロキサシン水和物 2 クリンダマイシン塩酸塩 3 エリスロマイシンステアリン酸塩 4 セフカペンピボキシル塩酸塩 5 アジスロマイシン水和物問 113 ヒトにおける脂肪酸の代謝に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。 1 マロニル CoA は、アセチル CoA のカルボキシル化により生成する。 2 炭素数が奇数の脂肪酸が主に生合成される。 3 デサチュラーゼ（不飽和化酵素）による反応では、主にトランス型の不飽和脂肪酸が生合成される。 4 オレイン酸からアラキドン酸が生合成される。 5 脂肪酸の β酸化では、アシル CoA が２炭素単位ずつ連続的に酸化分解される。問題を解いてみました。近年食生活が欧米のようになりましたが、日本人は高カロリー高脂肪食に体が急には適応できないので血管の障害と動脈硬化がおこってます。その為予防の薬がたくさんつかわれるようになりました。本を読むだけでなく。普段服薬指導している患者さんを思いだして体の状態と薬の作用を考えれば理解がしやすいと思います。体内での脂肪の合成脂肪酸は生合成を受ける際に炭素数が 2 個ずつ増加していくため、基本的には炭素数が偶数個の脂肪酸が大半を占めるが、α酸化を受けることによって炭素数が奇数個の脂肪酸が合成されることもある。ヒトを含む多くの生体内ではエネルギー源として好気的に代謝される（β酸化）。カルニチンは体内においてはほとんどが筋肉細胞に存在しており、筋肉細胞内において脂肪酸をミトコンドリア内部に運搬する役割を担う。ミトコンドリア内膜はアシル CoA を直接透過しないため、カルニチンが脂肪酸アシル運搬体の役割を果たす（動植物共通）。脂肪酸アシル CoA はカルニチンと一時的に結合し、脂肪酸アシルカルニチンを生成する。この反応はミトコンドリア外膜に埋め込まれたカルニチンアシルトランスフェラーゼ I (carnitine acyltransferase I) により触媒される。その後、脂肪酸はミトコンドリア内でβ酸化を受け酢酸にまで分解されながら、生成したアセチル CoA はクエン酸回路を通じてエネルギーに転換される。（ウィキペデイア引用）下図より脂肪が軽い重量でコンパクトに心臓はエネルギーがたくさんいるので高エネルギーが備蓄できる理由がわかります。解剖図をみれば黄色の脂肪の衣装を着てます。ステロイドホルモンの合成材料として脂肪がたくさんいるので副腎皮質が脂肪のようでした。メバロン酸経路の反応ネズミの解剖をした時合成された脂肪酸はキロミクロンで体全体にはこばれます。キロミクロン（英: chylomicron、乳糜脂粒）またはカイロミクロンは、リポタンパク質粒子であり、トリグリセリド（85-92%）、リン脂質（6-12%）、コレステロール（1-3%）、タンパク質（1-2%）で構成される[1]。キロミクロンは食物中の脂質を腸から体内のその他の場所へ輸送する。脂肪およびコレステロールを血流の水性溶液中で移動できるようにするリポタンパク質の 5 つの主要なグループ（キロミクロン、VLDL（英語版）、IDL（英語版）、 LDL (Low-density lipoprotein) 、HDL（英語版））の 1 つキロミクロンの構造 T（トリアシルグリセロール）; C（コレステロール）; 緑（リン脂質）を中に含む。（上記ウィキペデイア引用）体液の中にこのようなカプセルで油が運ばれております。日本人は HDL が低いので残った脂肪が HDL で掃除してもらえないのでやすいことがわかります。動脈硬化が生じ脂肪により脂質二重層が形成細胞膜は通常脂質二重層と呼ばれる構造をつくっている。細胞膜を構成する主要な成分であるリン脂質には頭部と尾部があるが、頭部はコリン、リン酸からなり、親水性である。一方、尾部は炭化水素からなり、疎水性である。そのため極性を持つ体液中では尾部を内側に、頭部を外側にするようにリン脂質が二重の膜を形成する。これを脂質二重層と呼ぶ。細胞膜には、脂質の中に埋め込まれたり、脂質自体に結合した状態のタンパク質（膜タンパク質）が存在し、さらにこの脂質や膜タンパク質には多くの場合糖鎖が結合している。（ウィキペデイア引用）細胞膜でコレステロールがクサビのような役割をしています。スタチンによりコレステロールの不足から細胞膜が弱くなり、横紋筋融解起こると思われます。破壊された時生じるミオグロビンによる腎不全が起きるおそれあり。（筋肉中にあるミオグロビンというタンパク質が尿中に出ることにより、尿が赤褐色を帯びるようになる。）脂肪の側鎖に燐酸基が結合しマイナスにチャージしていることがわかります。糸球体腎炎で抗体がプラスにチャージしているため、糸球体が破壊されることがわかります。また細胞膜の重要な性質の 1 つとして、細胞膜を構成する脂質二重層の内部は疎水性であるということがあげられる。このため、イオンは細胞膜を介して自由に行き来することができない。それで Na チャンネルなどにより細胞膜内外の電荷の差を作って神経の伝達を行ってます。脳と神経が脂肪でできているのは、電気の伝達のためです。 HMG-CoA 還元酵素阻害薬の発見 1971 年、三共（現：第一三共）の発酵研究所に所属（当時）していた遠藤章のグループは、 HMG-CoA 還元酵素を阻害する物質の研究を開始した。HMG-CoA 還元酵素はメバロン酸の合成に必要な酵素であり、メバロン酸は菌類の細胞膜・細胞骨格構成成分の重要な素材であることから、自己防衛手段としてこの酵素を阻害する物質を持つ微生物が存在するのではないかと彼らは考えたのである[1]。1973 年、6,000 種に及ぶ微生物を検索した結果、遠藤らはアオカビの一種から最初の HMG-CoA 還元酵素阻害薬であるメバスタチンを発見した[2]。彼らはメバスタチンの構造や HMG-CoA 還元酵素を阻害するメカニズムについて解析すると共に、実際に血中のコレステロール値を低下させることができるかどうかサルで実験血中コレステロール値は 20-50%程度低下し、メバスタチンの効果を実証することに成功した（ウィキペデイア引用）メバロン酸経路を標的とした薬剤メバロン酸経路に関わる薬剤としてはスタチンとビスホスホネートがある。スタチンはメバロン酸経路の律速段階となっている HMG-CoA レダクターゼを競合的に阻害することによってコレステロール合成を低下させる。一方、ビスホスホネート（特にアミノビスホスホネート）は破骨細胞に取り込まれるとメバロン酸経路の下流でタンパク質のプレニル化に関わるファルネシルピロリン酸を合成する酵素（ファルネシルピロリン酸合成酵素）を阻害する。それにより GTPase のような細胞シグナルに関わるタンパク質の翻訳後修飾を阻害することで破骨細胞のアポトーシスを誘導し骨代謝を抑制する。（ウィキペデイア引用）体が CoQ10 を合成するときも、「HMG-CoA 還元酵素」が必要です。スタチン剤は、コレステロールと同時に CoQ10 の生合成も抑制してします。 CoQ10 はミトコンドリアで ATP の利用にひつようであります。そのことで副作用もでております。甲状腺機能低下の方は LDL 受容体が少なくなっておりよくスタチン服用されております。スタチン剤は、コレステロール低下作用以外にも、血管内皮の炎症を抑えるので動脈硬化をおこして狭くなったプラークを安定させます。安定化により血栓ができにくくなります。心筋梗塞の恐れのある方や頸動脈が狭くなった患者さんが飲まれております。問 206 解答 1、2 問 207 解答 1、4 問 252 解答 2、5 問 253 解答 3 問 113 解答 3、4 問 223 解答 5