特別企画 2015年3月19日 提供●ブリストル・マイヤーズ株式会社／ ファイザー株式会社 座談会 虚血性心疾患治療から 考える最適な抗凝固療法 ―アピキサバンの特徴から考えられる臨床での位置付け― 高齢化が進むわが国では，心房細動（AF）患者が増加の一途をたどっている。AF に起因する 心原性脳塞栓症は脳梗塞の中でも予後不良であるため，抗凝固療法が重要となるが，AF 患者に は虚血性心疾患合併例も多く，その場合は抗血小板療法と抗凝固療法の両方が必要となる。近 年，AF における脳梗塞予防の抗凝固療法には新規経口抗凝固薬の導入が進んでいるが，中でも FⅩa阻害薬アピキサバン（エリキュース®）は腎機能にかかわらず高齢者や低体重例などを含む幅 広い患者層に投与可能であり，虚血性心疾患合併例における有用性にも注目が集まっている。 そこで，本座談会では虚血性心疾患治療に携わる３氏に，抗凝固療法の在り方やアピキサバン の位置付けについて討議していただいた。 ● 司会 ●出席者 （発言順） 中村 正人 氏 阿古 潤哉 氏 田邉 健吾 氏 東邦大学医療センター大橋病院 循環器内科 教授 北里大学 循環器内科学 教授 三井記念病院 循環器内科 部長 占めており3），このような低リスク層の患者にも適切 虚血性心疾患はAF発症の危険因子 な抗凝固療法が必要であることが示唆されています。 CHADS2スコアが０点の患者さんでも年齢が「65〜74 中村 本日は虚血性心疾患治療の立場から見た抗凝 歳」 に該当する患者には治療が必要と考えるのが現実 固療法について考えていきたいと思います。その前 的かもしれませんね。 に，私の方から虚血性心疾患とAFの関係について少 し解説します。脳卒中による死亡の大半はかつて脳 腎機能にかかわらず，高齢者で認められた アピキサバンの有効性と安全性 出血が原因でしたが，現在では，脳梗塞が主な原因 となっています。脳梗塞の中でも心原性脳塞栓症は 大梗塞，中梗塞の割合が高く1），アテローム血栓性脳 中村 阿古先生，アピキサバンの国際共同第Ⅲ相臨 梗塞やラクナ梗塞よりも予後不良であることから，心 床試験であるアリストテレス試験の結果についてご 原性脳塞栓症の原因となるAFの管理が重要性を増し 紹介いただけますか。 ています。特に，脳梗塞・一過性脳虚血発作 （TIA） 阿古 アリストテレス試験の結果を解説する前に，こ 患者におけるAFの合併率は高齢になるほど高く2）， れからの日本の高齢者人口の動きについて少し説明 3） AFの有病率も加齢とともに上昇するため ，高齢者 します。団塊の世代が後期高齢者となる「2025年問 に対する抗凝固療法は大きな課題となっています。 題」 が深刻な社会問題として取りざたされています また，久山町研究によると，虚血性心疾患はAF 発症 が，今後10年間に高齢者が急増するのは，実は地方 の危険因子であり，AF 発症のハザード比は虚血性心 よりも都市部なのです （表） 。当然ながら，東京都や神 疾患を有する男性で3.4，同疾患を有する女性で1.5に 奈川県，埼玉県など関東地方においてもAF患者の大 4） もなることから ，われわれ虚血性心疾患治療に携わ 幅な増加が懸念されています。このような状況を十 る医師らは，日常診療で診ている患者がAF発症の高 分理解した上で今後の脳卒中治療を考えなくてはな リスク層であることを念頭に置かねばなりません。 りません。当院に限らず，わが国では高齢 AF 患者が さらに，AF発症率は非ST上昇心筋梗塞 （NSTEMI） 多いため，日常診療において高齢者の特徴を考え， よりもST上昇心筋梗塞 （STEMI） で高いことや，AFが 安全性を考慮した新規経口抗凝固薬を選択すること 虚血性心疾患患者の死亡リスク上昇に関連しているこ が重要だといえます。 5） と などが報告されています。心筋梗塞例では，発症 アリストテレス試験は，非弁膜症性 AF 患者約１万 6） 後１週間の初期にAF合併率が急激に高まるため ，経 8,000例を対象に，アピキサバンとワルファリンの有効 皮的冠動脈インターベンション （PCI） 施行例でいかに 性と安全性を比較検討したランダム化二重盲検試験 AFを管理するかという問題もあります。 です。アピキサバンの投与量は１回５mg， １日２回で さて，ここからはご出席の先生方に脳卒中リスクの すが，年齢80歳以上，体重60kg 以下，血清クレアチ 評価についてお聞きします。2014年１月に発表された ニン値1.5mg/dL 以上の３項目のうち２項目以上を満 「心房細動治療 （薬物） ガイドライン （2013年改訂版） 」 たした約５％の患者では， １回2.5mg， １日２回に減量 では，脳梗塞のリスク評価にCHADS2スコアを採用し しています。 ていますが，最近ではCHA2 DS2 -VAScスコアも注目 検討の結果，有効性の主要評価項目である脳卒中 されています。先生方は日常診療でどちらを使って および全身性塞栓症の発症率については，ワルファ いますか。 リン群に対するアピキサバン群の優越性が示され 阿古 私は最近ではCHA2DS2-VAScスコアで適応を （1.60%/ 年 vs 1.27%/ 年，ハザード比0.79：P=0.01， 考えることが増えています。 Cox 比例ハザードモデル） ，安全性の主要評価項目で 田邉 私はガイドラインに準じ，また簡便性も重視し ある大出血の発現率に関してもワルファリン群に対す てCHADS2スコアを使用しています。ただし，年齢に るアピキサバン群の優越性が認められました （3.09%/ は高過 関して言えば，CHADS2スコアの「75歳以上」 年 vs 2.13%/年, ハザード比0.69：P＜0.01，同） 。さらに， ぎるのではないかと考えています。 全死亡率についてもワルファリン群に比べてアピキサ 中村 J-RHYTHM Registryによると，わが国のAF バン群で有意に低く （3.94/年 vs 3.52%/年，ハザード 患者のCHADS2スコアは０および１点の割合が50％を 比0.89：P=0.047，同） ，アピキサバンの有効性が確認 2 されました7）。 PCI施行例においてアピキサバンが有用 年齢別サブグループ解析を見ると，75歳以上の患 者における脳卒中および全身性塞栓症の発症率，大 出血の発現率は，いずれもワルファリン群に比べてア 中村 次に，虚血性心疾患合併例における抗血栓療法 ピキサバン群で低くなっていました。同様に，75歳以 について田邉先生からご解説いただきたいと思います。 上の患者における腎機能別のサブグループ解析でも， 田邉 抗凝固療法を必要とするAF患者にPCIを施行 脳卒中および全身性塞栓症の発症率，大出血の発現 する際は，ステント血栓症予防のためアスピリンとク 率は，ワルファリン群と比べてアピキサバン群で一貫 ロピドグレルによる抗血小板薬２剤併用療法 （DAPT） 8） して低値でした 。このように，アリストテレス試験 を行いますが，DAPTと抗凝固薬の３剤併用では出 では，高齢者におけるアピキサバンの有効性と安全 血リスクが懸念されます。PCI 施行患者573例を対象 性が示されました。 に， ３剤併用群 （ワルファリン＋クロピドグレル＋アス 中村 従来のワルファリン投与では，特に高齢者や ピリン） と２剤併用群 （ワルファリン＋クロピドグレル） 腎機能低下例におけるプロトロンビン時間国際標準 の比較を行ったWOEST 試験では，主要評価項目で 比 （PT-INR） の適切なコントロールが課題でしたが， ある１年間の全出血イベント，副次評価項目である全 新規経口抗凝固薬の登場で，高齢者や腎機能低下例 死亡，脳卒中，心筋梗塞，ステント血栓症，標的血 のAFはより管理しやすくなったといえます。 管血行再建術の複合アウトカムのいずれにおいても 田邉 高齢者は他の疾患を併発して複数の薬剤を併 ３剤併用群で発現が多かったことが報告されていま 用している症例も多いため，薬剤の相互作用に悩ま 9） （ESC） ，欧 す 。この結果も踏まえ，欧州心臓病学会 されることがありますが，新規経口抗凝固薬ではその 州不整脈学会 （EHRA） ，欧州経皮的冠動脈インター ベンション学会 （EAPCI） ，欧州急性心臓病治療学会 ような問題は少ない傾向にありますので，患者に適応 （ACCA） ，米国不整脈学会 （HRS） ，アジア太平洋不 があれば，積極的に処方しています。 表 高齢者人口の推移（2004∼25年） 高 増加数 （万人） と増加率 （％） 2004年時点の 高齢者人口 （万人） 2025年時点の 高齢者人口 （万人） 埼玉県 109 196 （＋80％） 87 1 東京都 223 308 （＋38％） 85 2 神奈川県 141 226 （＋60％） 84 3 千葉県 102 173 （＋71％） 72 4 大阪府 155 219 （＋41％） 64 5 秋田県 30 34 （＋14％） ４ 43 山形県 31 35 （＋13％） ４ 44 徳島県 19 23 （＋19％） ４ 45 鳥取県 14 17 （＋21％） ３ 46 島根県 20 22 （＋ 8％） ２ 47 2,488 3,473 （＋40％） 985 全国 増加数順位 （総務省統計局「平成16年10月１日現在推計人口」，国立社会保障・人口問題研究所「都道府県の将来推計人口−平成14年３月推計−」より作図） 3 ん。そこで，ワルファリンに代わり，最近相次いで は，急性冠症候群または PCI および弁インターベン 発売されている新規抗凝固薬を使用する方法が考 ション後の抗血栓療法において，脳梗塞リスクを えられます。 CHA2DS2-VAScスコア，出血リスクをHAS-BLEDス アピキサバンのアリストテレス試験のサブグループ コアで評価し， ３剤併用期間をできるだけ短くするこ 解析を見ると，冠動脈疾患の既往があり，かつアスピ とを推奨しています （図１） 。 リンを併用している群において，脳卒中および全身性 一 方， わ が 国 の CREDO-Kyoto PCI/CABG 塞栓症の発症率，大出血の発現率が，いずれもワル Registryコホート２では，PCI施行患者１万2,716例 ファリン群に比べてアピキサバン群で低く （図２） ，PCI のうちAF 合併患者1,057例を退院時のワルファリン 施行患者ではありませんが，アスピリンとアピキサバ 投与の有無別に5.1年間追跡した結果，主要評価項目 ンの２剤併用は有用である可能性が示唆されました。 である虚血性脳卒中と出血性脳卒中のいずれの発症 中村 WOEST 試験などの結果から，先生方のカテ 率にもワルファリンの有無による差は見られません ーテル治療後のDAPT＋ワルファリンの３剤併用に でした。しかし，ワルファリン投与群において PT- 対する考え方は変わりましたか。 INR 1.6〜2.6を治療域として治療域時間 （TTR） 別に 阿古 現在のところは，１カ月程度，３剤併用を実 比較すると，TTR≧65％のコントロール良好例で 施し，その後，アスピリンを中止する方法を取って は，脳梗塞発症率が著明に低いことが示されました います。 10） 。この結果とWOEST 試験の結果からAF 患者に 田邉 ステント留置後の１カ月間は，DAPT＋アピ PCIを施行する際は，クロピドグレル＋ワルファリン キサバンの３剤併用で開始し，１カ月後にチエノピリ の２剤併用でPT-INR 1.6〜2.6にコントロールするこ ジン系抗血小板薬＋アピキサバンの２剤併用とする とが重要であるといえます。しかしながら，実際に のが有用な方法かもしれません。ただし，さらなる はワルファリンのコントロールは容易ではありませ データの蓄積が必要です。 図１ ACSまたはPCIを伴ったAF患者に対する抗血栓管理のアルゴリズム A ステップ４は抗血栓療法の強 度をベース地の色の濃淡で表 している （例：濃い＝強度が高 い；淡 い＝強 度 が 低 い）。 は推奨薬を表すが，点 CHA2DS2-VASc＝１ CHA2DS2-VASc≧２ ステップ１｜脳梗塞リスク 線で囲んである薬剤について は，臨床での判断により投与 を考慮。特に出血リスクの低 い 患 者（HAS-BLED０-２） に 低∼中等度のリスク 高リスク 低∼中等度のリスク 高リスク は，ベアメタルステントより新 ステップ２｜出血リスク （例. HAS-BLED＝0‐2）（例. HAS-BLED≧３）（例. HAS-BLED＝0‐2）（例. HAS-BLED≧３） 世代薬剤溶出ステントの選択 が好ましい。３剤併用療法で ビタミンK拮 抗 薬を投 与する 際 は，国 際 標 準 比（INR） を 2.0-2.5の 範 囲 内 で 治 療 し， 安定CAD 安定CAD 安定CAD 安定CAD ACS ACS ACS ACS ステップ３｜患者背景 治 療 域 内 時 間（TTR） は70％ 超を維持すべきである。*経口 抗凝固薬とクロピドグレルの PCI施行 PCI施行 PCI施行 PCI施行 併用療法は，特定の患者に考 慮 可。**クロピドグレルの代 0 替薬としてのアスピリンの投与 ３剤または ３剤または ３剤または ３剤または ２剤併用療法* ２剤併用療法* ２剤併用療法* ２剤併用療法* は，併用療法の患者に考慮可 ３剤または ３剤併用療法 O A C O A C （例：経口抗凝固薬と抗血小 O A C ３剤併用療法 O A C ２剤併用療法* ２剤併用療法 ４週 or 板薬単剤）。***経口抗凝固薬 O A C 抗血小板薬 O A C と抗血小板薬（アスピリンまた O A C O C ２剤併用療法 はクロピドグレル） の併用療法 or A C ステップ４｜抗血栓療法 ２剤併用療法** ２剤併用療法** は，冠動脈イベントの高リスク 抗血小板薬 ２剤併用療法** ６カ月 患者に考慮可。急性冠症候群 ２剤併用療法** ２剤併用療法 O A or C O A or C O A or C （ACS），冠動脈疾患（CAD）， O A or C ２剤併用療法** ２剤併用療法** ３剤または A C ２剤併用療法* 経 皮 的 冠 動 脈 インター ベン or O A or C 抗血小板薬２剤併用療法 O A or C ション （PCI） O A C A C 12カ月 単剤療法*** O 単剤療法*** O それ以後 PCI/ACSからの経過 A アスピリン75‐100mg/日 C クロピドグレル75mg/日 O 経口抗凝固薬 非弁膜症性心房細動 （Lip GY, et al. 4 2014; 35: 3155-3179） 2015年 3月 19日 整脈学会 （APHRS） が合同で出したコンセンサスで 2015年 3月 19日 忌がない薬剤なので，実地医家の先生方にも使いや 新規経口抗凝固薬の登場で より積極的な抗凝固療法が可能に すいのではないでしょうか。 中村 虚血性心疾患治療においては，高齢で腎機能 中村 アピキサバンは１日２回投与ですが，アドヒア が低下した患者に対してカテーテル治療を行い，また ランスに関してはどのようにお考えですか。 抗血小板薬を併用する機会が多いです。そのような 田邉 仕事をしている若い人ならば１日１回投与の方 立場からすると，高齢者や腎機能が低下している人に が有利ですが，AFの主な患者である高齢者の場合 も有用な選択肢となる新規経口抗凝固薬はありがたい は，１日２回投与でも特にアドヒアランスが低下する 薬剤であり，新規経口抗凝固薬の登場で，実地医家 という印象はありません。 の先生方もわれわれも，より積極的に抗凝固療法を行 阿古 同感です。また，アピキサバン１日２回投与の うべき状況に進んだと実感しています。中でもアピキ 薬物動態プロファイルは，１日１回投与と比べて，血 サバンは有効性と安全性のバランスが取れた薬剤で 漿中濃度のピークとトラフの差が小さく，１日を通し あり，抗凝固療法において大きな役割を担うことが期 て安定しています。このことがアリストテレス試験で 待されます。それだけに今後，わが国における同薬剤 も示された，有効性や安全性につながるのかもしれ のデータを蓄積していくこともわれわれの責務である ません。 と思っております。先生方，今日は貴重なご討議をあ 中村 病診連携においてもアピキサバンをはじめと りがとうございました。 する新規経口抗凝固薬の役割は大きいですか。 1）上原敏志, 他. 脳卒中データバンク2009, 中山書店, 2009, pp82-83. 2）福田準, 他. 脳卒中データバンク2009, 中山書店, 2009, pp64-65. 3）Atarashi H, et al. Circ J 2011; 75: 1328-1333． 4）藤島正敏. 循環器専門医 日本循環器学会専門医誌 1998; 6: 19-26. 5）Lopes RD, et al. Heart 2008; 94: 867-873 6）Lopes RD, et al. Eur Heart J 2009; 30: 2019-2028. 7）Granger CB, et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992. 8）Halvorsen S, et al. Eur Heart J 2014; 35: 1864-1872. 9）Dewilde WJ, et al. Lancet 2013; 381: 1107-1115. 10）Goto K, et al. Am J Cardiol 2014; 114: 70-78. 田邉 実地医家の先生にはワルファリンに苦手意識を 持つ方も多いので，新規経口抗凝固薬に変更後は非常 に連携しやすくなりました。また，お戻しした後も患 者の経年的なリスク変化に応じて減量基準を遵守して いただけるよう，われわれも注意する必要があります。 阿古 アピキサバンは腎排泄率が低く，また併用禁 図2 国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験のサブグループ解析 国 （冠動脈疾患合併例における脳卒中および全身性塞栓症・大出血：アスピリン併用の有無別） 脳卒中および全身性塞栓症発症率 （％/ 年） 冠動脈疾患の既往あり 4.0 A：アピキサバン群 交互作用P＝0.24 W：ワルファリン群 3.0 1.54 1.71 2.13 1.40 1.0 0.0 A W A W （80/6,852） （88/6,847） （32/2,233） （46/2,201） アスピリン併用なし アスピリン併用あり （95％CI） 0.89（0.66∼1.21） HR 0.65（0.41∼1.01） ＊国際血栓止血学会 大出血（ISTH＊基準）発現率 冠動脈疾患の既往あり A：アピキサバン群 交互作用P＝0.55 W：ワルファリン群 発現率 発症率 2.0 （％/ 年） 10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 2.10 2.97 3.40 4.15 A W A W （111/6,852） （155/6,847） （78/2,233）（90/2,201） アスピリン併用なし アスピリン併用あり （0.58∼1.07） HR（95％CI） 0.70（0.55∼0.90） 0.79 本サブグループは投与１日目にアスピリンを服用した被験者が対象 対 象：非弁膜症性心房細動/心房粗動が確認され，脳卒中リスク因子を１つ以上有する患者1万8,201例（日本人336例を含む） 方 法：アピキサバン群は５mg１日２回経口投与，ワルファリン群は目標PT-INRの範囲を2.0∼3.0として用量を調節し，経口投与した 安全性：主な副作用は，アピキサバン群では鼻出血5.0％，血尿2.6％，挫傷1.7％，ワルファリン群では鼻出血6.1％，血腫3.5％，血尿3.2％ （Alexander JH, et al. 2014; 35: 224-232より作図） 本特別企画はブリストル・マイヤーズ株式会社／ファイザー株式会社の提供です 5 EQ/15-02/0527/17-01 ELQ72E093A 6
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