DCEM3.2014.10.06.Thromboses veineuses profondes Traitements

DCEM 3
Strasbourg, 06 Octobre 2014
Thromboses veineuses
profondes. Traitements
anticoagulants : surveillance,
accidents
Jean-Pierre Cazenave, Christian Gachet, Arnaud Dupuis
Etablissement Français du Sang-Alsace
Strasbourg
http://www.efs-alsace.fr/
Thrombogénèse
La pathologie thrombotique est
multicausale, faisant intervenir des facteurs
de risque génétique (anomalies de la
coagulation) et circonstanciels (alitement,
chirurgie, grossesse). La thrombose survient
lorsqu’un « seuil critique » de génération de
thrombine est atteint grâce à l’effet conjoint
de plusieurs anomalies.
Thromboses veineuses et artérielles
Thrombose
Veineuse
Stase +
Facteurs favorisants
Thrombose
artérielle
Forces de cisaillement +
Lésion vasculaire
Thrombogénèse
Plusieurs types d’anomalies constitutionnelles
ou acquises prédisposent aux thromboses :
les déficits en inhibiteurs de la coagulation
les anticoagulants circulants de type
antiphospholipide
les mutations de certains facteurs de la
coagulation
les anomalies de la fibrinolyse
Eléments en faveur d’une
thrombophilie
- âge < 40 ans
- absence de facteur de risque
- Récidive
- localisation exceptionnelle
- antécédents familiaux
- fausses couches spontanées à répétition
Thrombophilie constitutionnelle
- Déficit en ATIII
- Déficit en protéine C
Dosage ATIII,
PC et PS, RCA
- Déficit en protéine S
- Facteur V Leiden
- Mutation du F II
Recherche mutation
FV et FII en biologie
moléculaire
- Hyperhomocystéinémie (MTHFR, CBS)
- Anomalie du système fibrinolytique
Thrombophilie acquise
- anticoagulant circulant de type
Recherche ACC +
antiphospholipide
Auto-immunité
- diminution acquise des inhibiteurs
(grossesse, insuffisance hépatique...)
- augmentation du PAI
- augmentation du F VIII, IX, XI
Facteurs de risque biologique
d’une MTEV acquise
• 1ere cause à chercher : SAPL
 adulte jeune ou enfant
 territoire inhabituel
 récidive
 thrombose artérielle
 pertes fœtales
 Prématurité
• Hyperhomocystéinémie (carence, IRC,
Ménopause, psoriasis, hypothyroidie, etc.)
Risque thrombotique de la
thrombophilie
Thrombophilie
Antithrombine
Protéine C
Protéine S
F V Leiden (hét)
F II (hét)
Risque de MTE
(X)
50
5 à 10
5 à 10
5-8
3
Risque thrombotique pour des
paramètres non consensuels
Anomalie
Elévation F VIII
Elévation F IX,
X, XI
Hyperhomocystéinémie
Risque de MTE
(X)
4.8
2à3
2
Facteurs de risque de la MTE
•
•
•
•
•
Chirurgie
Immobilisation, alitement
Cancers
Grossesse
Contraception orale (ethinyl
estradiol)
• THS
• Hyperstimulation ovarienne
• Syndromes myéloprolifératifs
Exploration d’une thrombophilie
- Doit avoir lieu à distance de l’épisode
thrombotique (3 mois)
- À faire à distance du traitement
anticoagulant
- Confirmer les anomalies sur 2 bilans
Hémostase spécialisée
- PC, PS, ATIII, RCA,
ACC etc…
Biologie moléculaire
- FV, FII, MTHFR etc…
Auto-immunité
- Anticardiolipine et/ou
Anti-béta2-GP1
Rationnel de traitement
En raison du rôle central de la thrombine
dans la thrombogénèse, la cible de la
plupart des traitements antithrombotiques
est de bloquer l’activité de la thrombine ou
de prévenir sa génération
Les héparines: mode d’action
Héparine non fractionnée (1)
Traitement préventif
 prévention des risques modérés : 5000 UI d’HNF en SC
2 à 3 X/j : pas de surveillance biologique
 prévention des risques élevés : adaptation de la dose
pour générer un allongement du TCA (1,2 à 1,3 X le
temps du témoin avec un prélèvement effectué à midistance entre 2 injections (2 à 3 injections en SC par
jour)
Héparine non fractionnée (2)
Traitement curatif d’une TVP constituée
 perfusion continue : avec seringue électrique =
méthode de référence, faire un bolus initial de 5000 UI,
puis injection de la dose calculée : 500 à 600
UI/kg/jour
 Voie sous-cutanée : 2 à 3 injections par jour
Durée optimale du traitement
 en général 5 à 6 jours puis relais par les AVK
Héparine non fractionnée (3)
Surveillance biologique
 TCA: facile à exécuter, automatisable, résultat rapide,
mais il y a des différences de sensibilité selon les
réactifs et ce test est non spécifique (déficit factoriel,
ACC)
 mesure de l’activité anti Xa ou de l’héparinémie : zone
thérapeutique : 0,3-0,7 UI/ml
 Suivi de la numération plaquettaire
 Prélèvement sur tube citraté (à transmettre au labo
dans les 2h) ou sur CTAD.
Héparine de bas poids
moléculaire (1)
Prévention de la maladie thromboembolique postopératoire :
- si anesthésie générale : 1ère dose en pré-opératoire :
2000-3000 U 2h avant l’intervention si risque faible ou
modéré, 5000 U 12h avant si risque élevé
- si anesthésie rachidienne : pas d’injection en préopératoire
Héparine de bas poids
moléculaire (2)
Traitement curatif de la maladie thromboembolique
- HBPM aussi efficace qu’une HNF avec un risque
hémorragique comparable ou réduit
- 1 ou 2 injections SC : résultats cliniques équivalents
- dose si 2 injections/j : 80-100 U anti-Xa/kg/12h
- dose si 1 injection/j :  180 U anti-Xa/kg/24h
Héparine de bas poids
moléculaire (3)
Surveillance du traitement :
1) Mesure de l’activité anti-Xa
2) Numération plaquettaire 2X/semaine
Quand prélever :
Au pic d’activité, 3 à 4 h après l’injection si 2 inj/j et 4 à
5h si 1 inj/j
Qui surveiller :
- prévention d’un risque modéré ou élevé : pas de
surveillance
- traitement curatif : si poids très faible ou élevé, en cas
d’IR
Héparine de bas poids
moléculaire (4)
Surveillance du traitement curatif de la maladie
thromboembolique :
– pas d’ajustement de la dose
– uniquement si sujet âgé, insuffisant rénal ou à risque
élevé de saignement, toutes les 48h, héparinémie
cible : 0,6-1,3 U anti-Xa/ml
– Toujours contrôler les plaquettes si recommandé!
Pentasaccharide = Fondaparinux©
1. Inhibiteur du Xa
2. Se lie sélectivement à l’antithrombine
3. Activité anti-Xa
4. TCA et TT non modifiés
Pentasaccharide = Fondaparinux©
Indications :
1) En chirurgie : préventif :1 inj 2.5 mg/jour en
SC, curatif : 1 inj 7.5 mg/jour en SC (poids
entre 50 et 100 kg)
2) En médecine : idem
3) Syndrome coronaire aigu et IDM : 2.5
mg/jour en SC
Les antivitamines K
• Inhibent la synthèse de facteurs fonctionnels: II, VII, IX et
X, PC et PS
• VO; Délai d’action 2-4 jours, Durée d’effet 36-120 heures
• Deux familles: coumariniques et diones
–Warfarine(Coumadine®) , Acénocoumarol(Sintrom®)
–Fluindione(Previscan®)
• Particularités notables
– Index thérapeutique étroit +++
– Très forte fixation aux protéines plasmatiques
(>95%) => interférence médicamenteuses et
alimentaires +++
– Très forte variabilité inter-individuelle de réponse
– Elimination hépatique
Les antivitamines K
Indications
• Utilisation en relais de l’héparine (maintien
jusqu’à l’obtention d’un effet mesurable des
AVK)
– Maladies thrombo-emboliques veineuses
– Cardiopathies: fibrillation auriculaire,
valvulopathies, prothèses valvulaires
Surveillance des AVK (1)
Le seul test utilisé est le temps de Quick. Ce test est
simple dans sa réalisation, mais pose de nombreux
problèmes de standardisation. Un index de sensibilité
appelé ISI (International Sensibility Index) a été défini
permettant de corriger le rapport temps du malade/
temps du témoin. Cela a abouti à proposer l’expression
du temps de Quick en INR.
TQ du malade
INR =
TQ du témoin
ISI
Surveillance des AVK (2)
Définition des zones thérapeutiques :
Les valeurs de l’INR doivent se situer entre 2 et 3,
sauf pour les patients porteurs de prothèses
valvulaires mécaniques ou ayant présenté des
embolies systémiques récidivantes (3-4.5 dans ce
cas)
Le seuil du risque hémorragique se situe à partir de
4.5
Surveillance des AVK (3)
TCA uniquement dans 2 cas:
- lors du relais HNF-AVK
- pour apprécier le risque hémorragique en
cas d’anticoagulation très forte
Surveillance des AVK (4)
Mise en route du traitement : relais héparine-AVK
Il est toujours préférable de commencer un
traitement anticoagulant par de l’héparine en
raison l’action anticoagulante immédiate de
l’héparine et des risques de nécrose cutanée.
Durée du relais : 4-6 jours
Surveillance des AVK (5)
Quand faire les tests?
- avant mise sous traitement
- tous les 2-3 jours pendant la phase d’équilibration
- ensuite une fois par mois
- lors de l’introduction ou de l’arrêt d’un autre
traitement
Surveillance des AVK (6)
Surveillance d’un malade devant subir une
intervention chirurgicale :
- arrêt des AVK, dès que l’INR est proche de 2,
reprendre l’héparine si le patient présente un
risque thrombotique
- si l’intervention est urgente, utiliser le PPSB
- reprendre l’héparinothérapie en post-opératoire
AVK et accidents hémorragiques
 INR compris entre 4 et 6 : supprimer 1 ou 2 prises
et reprendre à dose inférieure
 INR entre 6 et 10 : arrêt du traitement, 1 à 2 mg
de vitamine K per os
 INR > à 10 : arrêt du traitement, 5 mg de vitamine
K1 per os ou IV lente
 Accident hémorragique sévère : perfusion de
Kaskadil (20 U de F IX/kg pour augmenter le
Quick de 20%)
AVK et interactions médicamenteuses
 Médicaments potentialisateurs : allopurinol
(diminution du métabolisme hépatique), cyclines,
econazole, hormones thyroïdiennes (augmentation
du métabolisme des facteurs du complexe
prothrombinique)
 Médicaments inhibiteurs : anticonvulsivants
(augmentation du métabolisme hépatique),
colestyramine (diminution de l’absorption
intestinale)
 Associations contre-indiquées : ASA, AINS
AVK et grossesse
 Les AVK sont déconseillés : syndrome malformatif
si exposition entre 6 et 9 semaines d’aménorrhée (
malformation des os du nez), fœtopathie cérébrale
au-delà de cette période. Penser à prescrire une
contraception lors de l’utilisation des AVK.
 Si traitement AVK pour certains cas particuliers,
substituer par l’héparine à partir de la 36e semaine
d’aménorrhée
 AVK et allaitement : contre-indiqué avec une
indanedione car passage dans le lait maternel,
possible avec les coumariniques.
Xarelto©
Pradaxa©
Nouveaux anticoagulants oraux
• Gatran = Anti IIa direct
= Pradaxa® (Dabigatran)
• Xaban = Anti Xa
= Xarelto® (Rivaroxaban)
= Eliquis® (Apixaban)
= Lixiana® (Edoxaban)
Risque hémorragique toujours présent
Suivi biologique complexe
Absence d’antidote
Dabigatran= Pradaxa©
• Inhibiteur direct de la thrombine, prodrogue
• Voie orale, clairance rénale, ½ vie : 12-17h
• AMM
– prévention des TVP après prothèse de hanche ou de
genou
– Prévention des AVC et des embolies systémiques chez
des sujets porteurs d’une FA non valvulaire
• Posologie : 220mg/j en 2 prises
• Pas de surveillance biologique, si nécessaire TCA, TT
modifié ou activité anti-IIa, mais peu interprétables!!!
Rivaroxaban = Xarelto©
• Inhibiteur du Xa
• Voie orale, métabolisé par CYP450, ½ vie : 9-13h
• AMM
– prévention des TVP après prothèse de hanche ou de genou
(10mg/j)
– prévention des AVC et des embolies systémiques chez des
sujets porteurs d’une FA non valvulaire (2X 10 mg/j)
– Traitement des TVP et prévention des récidives sous forme
de TVP et d’EP (15mg/j pdt 3 sem puis 20 mg/j)
• Pas de surveillance biologique, si nécessaire activité antiXa avec calibrants spécifiques
Refludan
1.
Lepirudine (hirudine recombinante), élimination rénale, 1/2 vie ~
80 min
2.
Surveillance par le TCA, 4 heures après le début du traitement
2. TCA 1.5 à 3 fois le temps du témoin
3. Test à l’écarine
4. Dosage de l’hirudine
Arrêt de fabrication en 2012
Danaparoïde = Orgaran©
1. Héparinoide de bas poids moléculaire
2. Activité Xa médiée par l’antithrombine
2. Activité anti Xa : 0.5 à 0.8 U/ml
3. TCA et TT non modifiés (rapport Xa/IIa 20)
4. En remplacement des héparines dans les TIH II
Risque hémorragique
Risque principal des traitements anticoagulants
Le saignement est considéré comme majeur si
la localisation est intra-cranienne ou rétropéritonéale, s’il nécessite une transfusion ou
s’il est à l’origine du décès
Risque hémorragique
AVK
• Incidence
– Taux annuel d’hémorragies majeures : 1.3% des patients
traités
– Taux annuel des hémorragies intra-craniennes : 0.3% des
patients traités
• facteurs de risque
– Intensité du traitement : association étroite avec le risque
hémorragique (risque élevé si INR > à 4)
– Caractéristiques du patient : âge > 75 ans, HTA, AVC
ischémique, diabète, insuffisance rénale, atteinte hépatique
– Pharmacogénétique : polymorphisme du cytochrome P450
(variants CYP2C9*2 et CYP2C9*3)
Risque hémorragique
AVK (suite)
• Facteurs de risque
– Prise médicamenteuse : antiplaquettaires,
antiinflammatoires non stéroidiens, inhibiteurs de la
cyclooxygenase de type 2 (COX-2)
– Durée de l’anticoagulation
Score prédictif :
âge > 65 ans, antériorité de syndrome hémorragique,
AVC, insuffisance rénale ou hépatique, cancer,
thrombopénie, HTA non contrôlée
Risque hémorragique
Héparines en traitement curatif
 Varie de 0 à 2% selon les études en fonction de la
pathologie sous-jacente, des traitements associés et
de la durée et de l’intensité de l’anticoagulation
 Voie d’administration (IV continue et SC sont
préférables à l’IV en discontinu)
 Intensité de l’anticoagulation
 Caractéristiques du patient : chirurgie ou
traumatisme récents, association à un traitement
antiplaquettaire ou thrombolytique, âge > 70 ans,
insuffisance rénale
Risque hémorragique
Fondaparinux
 Taux d’hémorragies graves : 1.1 à 2.9% . Délai moyen de
survenue : 11.5 jours. 10% des décès sont liés
directement aux accidents hémorragiques. Ces accidents
touchent une population âgée (moyenne de 75 ans) et 38
% des cas concernent une prescription hors AMM.
Hirudines
risque supérieur à celui de l’HNF (~ 18 %) ou du
danaparoïde
 Dépend de la dose, de la durée du traitement,
insuffisance rénale
Risque hémorragique
Traitement thrombolytique
 Critères d’hémorragie majeure : perte de 5g/dL
d’hémoglobine ou chute de 15 % de l’hématocrite ou
hémorragie intra-cranienne
 Facteurs de risque : âge > à 65 ans (augmentation de
40% des hémorragies pour chaque tranche de 10 ans
d’âge), sexe féminin, petit poids, HTA, AVC dans
antériorité, type de traitement
TIH
• Les Thrombopénies Induites par l’Héparine résultent
d’une activation plaquettaire liée à la production
d’anticorps dirigés contre le complexe héparine-PF4.
Fixation de complexes
immuns sur les plaquettes
entrainant leur activation
Complications
Thrombotiques
• Survenue dépend de la longueur et de la structure
des chaines polysaccharidiques constituant
l’héparine.
• L’incidence varie selon les pathologies.
Mécanisme
 Libération de FP4 sous forme de tétramère lors de
l’activation plaquettaire
 Fixation du FP4 aux glycosaminoglycanes de
l’endothélium
 L’héparine déplace le FP4 de l’endothélium et se
complexe à ce FP4 dans la circulation. Le FP4 est
déformé, expose de nouveaux épitopes et devient
immunogène
TIH : délai d’apparition
 Diminution importante des plaquettes (<100 G/L ou
baisse de plus de 40%)
 5 à 21 jours après le début du traitement, mais peut
apparaitre plus vite si exposition préalable
 Peut aussi survenir de façon retardée après arrêt de
l’héparine
 Peut être masquée par une hyperplaquettose
 Remontée des plaquettes en 2-3 jours (plus
rarement 4-10 jours) après l’arrêt du traitement
Anticorps
 Apparition fréquente mais seule une faible proportion
de patients développe une TIH
 Dépend du type d’héparine utilisée: HNF plus
immunogène que HPBM (1à 2 % des traitements par
HNF, 0.1 à 0.5 % par HBPM), origine bovine, structure
propre des héparines : longueur des chaines de
polysaccharides, degré de sulfatation
 Les anticorps d’isotype IgG sont les plus pathogènes
 Rôle de la durée du traitement
Diagnostic biologique (1)
Thrombopénie
– TIH Type 1
• bénigne et transitoire à l’initiation du traitement par HNF
(-10 à 15%), liée à l’activation plaquettaire
– TIH type 2,
• diminution de plus de 40% du chiffre plaquettaire entre le
5e et le 21e jour, ou plus précocement en cas de
sensibilisation préalable, ou plus tardivement en cas
d’HBPM. La cinétique est importante avec une cassure.
CIVD associée dans 10 à 20 % des cas
Diagnostic biologique (2)
 Tests fonctionnels :
– par agrégométrie : incubation du plasma malade
avec l’héparine en cause et des plaquettes
témoins
– test de libération de la sérotonine radiomarquée :
test de référence sur plaquettes lavées, réservé
aux laboratoires spécialisés
 Tests immunoenzymatiques :
– le résultat est positif en cas de densité optique
supérieure à une valeur seuil. La DO est corrélée à
la concentration des AC
Diagnostic différentiel
 Autre thrombopénie : médicamenteuse, CIVD,
infection, autoimmune
 Aide au diagnostic
– Score pré-test des 4T :
•
•
•
•
Thrombopénie relative
Timing de survenue de la thrombopénie
Thrombose ou autre manifestation clinique
auTre cause de thrombopénie
– Score clinico-biologique retrospectif :
•
•
•
•
Chute de la numération plaquettaire
Evolution de la numération plaquettaire
Survenue de thrombose
Autre cause de thrombopénie
EFS-Alsace
ALGORYTHME BIOLOGIQUE EN CAS DE TIH
Suspicion de TIH
Score < 3
score 3 – 5
score > 5
Arrêt de l’héparine
Traitement substitutif
Arrêt de l’héparine
Traitement substitutif
ELISA IgG *
ELISA IgG *
Pas de test
Pas d’arrêt d’héparine
-
% des investigations
*à l’arrêt de l’héparine et 48 h après
+
tests fonctionnels
+
TIH confirmé**
-
Tests fonctionnels
** sauf en post CEC
EFS-Alsace
Traitement des TIH
 Arrêter l’héparine en cause
 Démarrer un traitement antithrombotique
substitutif
• Danaparoïde ou Orgaran®
• Argatroban ou Arganova© (= inhibiteur direct
et reversible de la thrombine)

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