微生物が生み出す医薬品1（抗生物質）

天然物薬品学
微生物が生み出す医薬品１
医薬開発化合物のソース（1981～2010年）
合成化合物
（天然物由来構造）ワクチンタンパク質
6%
9%
15%
5%
4%
天然有機化合物
11%
天然有機化合物
（化学修飾）
合成化合物
22%
29%
N = 1,355
J. Nat. Prod. 2012, 75, 311-335
天然物由来医薬品の売上げ（2012年度，億円）
タクロリムス
免疫抑制薬
微生物産物
528
クラリスロマイシン
抗菌薬
微生物産物＋化学変換
305
プラバスタチン
高脂血症用薬
微生物産物＋微生物変換
260
シクロスポリン
免疫抑制薬
微生物産物
216
タゾバクタム＋ピペラシリン抗菌薬
微生物産物＋化学変換
215
ボグリボース
糖尿病治療薬
微生物産物＋化学変換
195
ドセタキセル
抗がん剤
植物産物＋化学変換
190
パクリタキセル
抗がん剤
植物産物
185
セフカペンピボキシル
抗菌薬
微生物産物＋化学変換
180
セフジトレンピボキシル
抗菌薬
微生物産物＋化学変換
165
アジスロマイシン
抗菌薬
微生物産物＋化学変換
140
ミカファンギン
抗真菌薬
微生物産物＋化学変換
129
抗生物質
抗生物質と化学療法薬
抗生物質
微生物によって生産される抗微生物物質（狭義）
微生物によって生産される化学療法薬（広義）
化学療法薬
微生物あるいはがん細胞に対して，その発育や増殖を阻止し，
あるいは死滅させる作用のある化学物質
ペニシリンの発見
Alexander Fleming (1881-1955)
Penicillium nonatum (当時Penicillium rubrum)が生産する
抗ブドウ球菌（Staphylococci）物質
ペニシリン（1928）
化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）
肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）
抗菌作用，毒性なし
低生産性のため単離できなかった
ペニシリン生産菌
ペニシリン耐性のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）同定に使用
ペニシリンの再発見
Howard Flory (1898-1968) & Ernst Chain (1906-1979)
ペニシリン研究再開（1938）
粗精製ペニシリン（2%）がブドウ球菌感染マウスに有効（1940）
ペニシリンの臨床試験（1941）
ペニシリン発酵法の改良と大量培養（1941）
ペニシリンGの構造決定（1945）
O
H
a
H
S
N
H
N
CH3
CH3
b
NH
O
O
COOH
ペニシリンG（ベンジルペニシリン）
肺炎球菌，溶血レンサ球菌，髄膜炎菌
注射薬
βーラクタム
ペニシリンの作用と選択毒性
生物種
細胞壁の主成分
動物
なし
植物
セルロース（β-1,4-グルカン）
カビ
β-1,3-グルカン
細菌
ペプチドグリカン
ペプチドグリカントランスペプチダーゼ
GlcNAc
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
DAP
DAP
DAP
DAP
D-Glu
D-Glu
D-Glu
D-Glu
L-Ala
L-Ala
L-Ala
L-Ala
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
D-Ala
D-Glu
D-Glu
D-Ala
DAP
D-Ala
DAP
DAP
D-Ala
DAP
D-Ala
D-Glu
D-Ala
D-Glu
D-Ala
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
L-Ala
L-Ala
D-Glu
D-Glu
D-Glu
D-Glu
DAP
DAP
DAP
DAP
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
b-ラクタム
GlcNAc
ペニシリン耐性菌の出現
ブドウ球菌のペニシリナーゼ生産性獲得による耐性化
O
H
ペニシリナーゼ
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
COOH
O
H
N
H
O
H
S
C HN
OH
CH3
CH3
COOH
ロンドンの病院内で分離されたペニシリン耐性ブドウ球菌
1946年
15%
1947年
40%
1948年
60%
ペニシリンの改良
ペニシリンGの特性
・グラム陽性菌，グラム陰性球菌に有効 → グラム陰性桿菌に無効
・酸性で不安定 → 経口投与では無効
・ペニシリナーゼによる分解
O
H
ペニシリンアシラーゼ
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
COOH
ペニシリンG
H
H
S
H2N
N
CH3
CH3
O
COOH
6－アミノペニシラン酸
（6-APA）
OCH3
H
H
S
CO NH
CH3
N
OCH3
半合成ペニシリン
O
COOH
H
H
S
H2N
N
S
NH2
CH3
COOH
H
N
H
CH3
O
CH3
N
CH3
広域
経口
O
化学修飾
6－アミノペニシラン酸
（6-APA）
ペニシリナーゼ
抵抗性
メチシリン（1962）
O
H
CH3
COOH
アンピシリン（1962）
HO
O
H
H
S
N
H
NH2
N
CH3
CH3
O
COOH
アモキシシリン（1970）
広域
経口
生合成ペニシリン
O
CH2COOH
H
H
S
N
H
フェニル酢酸
CH3
N
CH3
O
COOH
ペニシリンG
Penicillium
chrysogenum
ペニシリン生産菌
O
O
CH2COOH
O
フェノキシ酢酸
H
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
COOH
フェノキシメチルペニシリン
耐酸性 → 経口投与可能
広域ペニシリン
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）にも有効
O
H
H
S
N
H
O
N
CH3
O
O
H3C
NH
CH3
N
O
COOH
N
ピペラシリン注射薬
ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，腸球菌属，
大腸菌，Citrobacter，肺炎桿菌，Enterobacter，
Serratia， Proteus，Morganella morganii，Providencia，
インフルエンザ菌，緑膿菌，Bacteroides，Prevotella
抗菌力はアンピシリンより弱い
ペニシリナーゼにやや不安定
セファロスポリンの発見
セフェム骨格
NH2
HOOC
O
H
H
N
H
S
N
OCOCH3
O
COOH
セファロスポリンC（1955）
Acremonium chrysogenum
ペニシリンGより低毒性
ペニシリナーゼ抵抗性
ペニシリンからセフェム骨格への変換
O
H
O
H
S
N
H
N
CH3
H
S
N
H
N
CH3
COOH
CH3
COOCH2CCl3
ペニシリンG
H
H
N
H
N
O
CH3
O
O
O
O
H
O
H
S
H
N
H
CH3
NH2
S
N
CH3
O
COOCH2CCl3
COOH
セファレキシン
ペニシリナーゼ抵抗性
グラム陽性菌・陰性菌
経口投与可能
セフェム系抗生物質
NH2
HOOC
O
H
H
N
H
S
N
化学反応
or
酵素
7
H
H
H2N
N
OCOCH3
S
3
OCOCH3
O
O
COOH
セファロスポリンC
Acremonium chrysogenum
COOH
7－アミノセファロスポラン酸
（7-ACA）
第１世代セフェム
H
H
N
S
O
第２世代セフェム
セフロキシム
H
S
OCOCH3
N
O
セファロチン
セファロスポリナーゼ
抵抗性強化
COOH
セフォチアム阻害活性強化
外膜透過性改善
第３世代セフェム
グラム陰性菌への効果拡大
ブドウ球菌への効果減弱
セフォタキシム
第３世代セフェム（注射薬）
N
OCH3
N
H2N
S
H
H
H
N
O
S
N
S
N
O
N
OH
O
COOH
H3C
N
セフトリアキソン
ブドウ球菌，レンサ球菌，肺炎球菌，淋菌，大腸菌，
Citrobacter，Klebsiella，Enterobacter，Serratia，Proteus，
Morganella morganii，Providencia，インフルエンザ菌，
Peptostreptococcus，Bacteroides，Prevotella
・血中持続性が改善（1 g静注時の血中半減期7.5 h）
第３世代セフェム（経口薬）
旧第３世代セフェム → ブドウ球菌に対する抗菌力改善
N
セフジニル
OH
H
H
H
N
N
H2N
O
S
S
N
O
COOH
CH3
N
OCH3
S
H
H
H
N
N
H2N
N
O
S
S
H
CH3
N
N
H2N
O
S
O
セフジトレンピボキシル
O
O
O
H
H
N
O
S
N
OCONH2
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
セフカペンピボキシル
O
CH3
CH3
CH3
（第４世代）セフェム系抗生物質
セフォタキシムとの比較・・・ブドウ球菌，緑膿菌に適応拡大（注射薬）
・ベタイン構造を有する
・緑膿菌，ブドウ球菌に対する抗菌力改善
N
OCH3
S
H
H
N
N
H2N
H
O
N
OCH3
N
N+
N
O
H2N
S
COO-
セフピロム
H
H
H
N
S
N
O
S
N
N
O
COO-
セフォゾプラン
腸球菌に対しても有効
N+
N
カルバペネム系抗生物質
OH
H
チエナマイシン (1976)
H
H3C
S
N
Streptomyces cattleya
NH2
強力な抗菌活性
COOH
広い抗菌スペクトル
腎デヒドロペプチダーゼ I → 分解物の腎毒性
O
OH
注射薬
H
H
H
NH
H3C
N
S
HN
H3C
CH3
O
H
N
S
HOOC
デヒドロペプチダーゼ I阻害薬
COOH
イミペネム
NH2
１：１
シラスタチン
グラム陽性菌全般（含腸球菌）
グラム陰性菌全般（含緑膿菌，Bacteroides）
COOH
カルバペネム系抗生物質
OH
H
H
H3C
N
CH3
CH3
NH
S
N
H
H
O
CH3
O
COOH
メロペネム（注射）
4-メチル基の導入により，デヒドロペプチダーゼⅠに対する安定性獲得
（全合成）
セファマイシンの発見
NH2
HOOC
O
H3CO
H
N
H
S
N
OCONH2
O
COOH
セファマイシンC (1971)
Streptomyces clavuligerus
グラム陰性菌・陽性菌に有効
β－ラクタマーゼに極めて安定
オキサセフェム系抗生物質（注射薬）
O
HF2C
S
H3CO
H
N
H
OH
O
N
S
N
O
COOH
N
N
N
フロモキセフ
グラム陽性菌，グラム陰性菌に広く有効
ブドウ球菌（軽度耐性MRSAを含む），
レンサ球菌，肺炎球菌，淋菌，Moraxella catarrhalis ，
大腸菌、Klebsiella，Proteus，Providencia，
Morganella morganii，インフルエンザ菌，
Peptostreptococcus，Bacteroides，Prevotella
モノバクタム系抗生物質
NH2
O
H
N
HOOC
O
O
H3CO
H3CCOHN
N
H
CH3
H3CO
N
H
N
N
O
SO3H
スルファゼシン（1981）
Pseudomonas acidphila
O
SO3H
SQ26823（1981）
Agrobacterium radiobacter
好気性グラム陰性菌に対して選択的に優れた抗菌作用を示す
b-ラクタマーゼ阻害薬
HO
HO
O
H
S
N
H
NH2
b-ラクタマーゼ
H
N
O
CH3
NH2
CH3
O
不可逆的阻害
COOH
アモキシシリン
H
O
OH
N
O
COOH
クラブラン酸
Streptomyces clavuligerus
H
N
H
O
H
S
C HN
OH
CH3
CH3
COOH
HO
O
H
S
N
H
NH2
経口薬
H
N
O
CH3
OH
N
CH3
O
O
COOH
COOH
アモキシシリン
H
２：１
クラブラン酸
ペニシリナーゼ産生ブドウ球菌，Klebsiella，Proteus vulgaris，Bacteroidesに
適応拡大
ストレプトマイシンの発見
Selman Waksman (1888-1973)
抗生物質・・・微生物が生産する抗菌性物質
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）
細胞壁ミコール酸 → 薬剤透過性低
NH
HN
HO
HN
H2N
O
NH
O
CHO
H3C
OH O
HO
O
HO
NHCH3
HO
NH2
OH
OH
ストレプトマイシン (1944)
Streptomyces griseus
結核菌を含むグラム陰性菌・陽性菌に対して
幅広い抗菌スペクトル（注射薬）
リボソーム30Sサブユニットと結合し，
タンパク質合成を阻害する
第８脳神経障害（難聴，耳鳴，眩暈），腎障害
アミノグリコシド系抗生物質
カナマイシンの発見
梅澤浜夫（1914～1986）
HO
アミノ糖
HO
H2N
OH
O
HO
OH
O
HO
OH
O
H2N
アミノ糖
NH2
O
NH2
アミノサイクリトール
カナマイシン（1957）
Streptomyces kanamyceticus
結核菌を含むグラム陰性菌・陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトル
ストレプトマイシンより聴覚障害少ない
リボソーム30Sおよび50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成阻害
抗緑膿菌アミノグリコシド
OH
HO
HO
H2N
O
OH
O
H2N
H2N
OH
O
HO
O
NH2
トブラマイシン
Streptomyces tenebraius
NH2
H3C
H3CHN
O
OH
O
H2N
R2
H2N
O
HO
O
NH2
ゲンタマイシンC1 R1 = CH3, R2 = CH3
ゲンタマイシンC1a R1 = H, R2 = H
ゲンタマイシンC2 R1 = CH3, R2 = H
Micromonospora purpurea
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌
毒性はカナマイシンよりやや強い
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌，ブドウ球菌
抗菌活性は強い
聴器毒性，腎毒性も強い
NHR1
抗MRSAアミノグリコシド
HO
HO
H2N
H2N
O
H2N
OH
HO
OH
O H
N
O
NH2
O
NH2
O
アルベカシン
抗MRSA薬
聴覚障害はカナマイシンより弱い
腎毒性はカナマイシンより強い
他のアミノグリコシドとの交叉耐性少ない
OH
H3C
NH2
H2N
O
OCH3
NH2 HO
O
H2N
H3C
OH
N
H2N
HO
HO
OH
O
NH2
O
NH2
O
O
NH2
O
OH OH
アストロマイシン
リボスタマイシン
Micromonospora olivoasterospora
Streptomyces ribosidificus
Bacillus circulans
グラム陰性桿菌（除緑膿菌），黄色ブドウ球菌
腎毒性，聴器毒性は弱い
アミノグリコシドとの交叉耐性少ない
ブドウ球菌，レンサ球菌，肺炎球菌，淋菌，
大腸菌，肺炎桿菌，Proteus
毒性はカナマイシンより弱い
クロラムフェニコール（1947）
O2N
OH
N
H
O
CHCl2
OH
Streptomyces venezuelae
広い抗菌スペクトル（緑膿菌，結核菌以外）
副作用：造血機能障害
テトラサイクリン系抗生物質
OH
O
OH
OH
O
O
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
H
HO
CH
Cl
3
H
H3C
OH
N
CH3
NH2
OH
H
H
HO CH3 OH
N
H3C
CH3
クロルテトラサイクリン (1948)
オキシテトラサイクリン (1950)
Streptomyces aureofaciens
Streptomyces rimosus
非常に広い抗菌スペクトル（緑膿菌以外）
マイコプラズマ，クラミジア，リケッチア
テトラサイクリン系抗生物質
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
H
HO CH3
H
H3C
OH
N
CH3
テトラサイクリン
Streptomyces viridofaciens
非常に広い抗菌スペクトル（緑膿菌以外）
リボソーム30Sサブユニットと結合，タンパク質合成阻害
毒性は低い
多くの菌が耐性化
肺炎球菌，溶血レンサ球菌，大腸菌，肺炎桿菌など
適応：肺炎マイコプラズマ，クラミジア，リケッチア
半合成テトラサイクリン
OH
O
OH
OH
O
OH
O
O
OH
OH
O
O
NH2
NH2
OH
H
H
H3C
OH
N
CH3
6ｰデメチルテトラサイクリン
Streptomyces aureofaciens
H3C
N
H
CH3
H
H3C
OH
N
CH3
ミノサイクリン
抗菌力強化（経口，注射）
黄色ブドウ球菌に優れた抗菌力
他薬と交叉耐性示さない
マクロライド系抗生物質（14員環）
O
O
H3C
CH3
HO
OH
OH
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
H3C
H3C
N
O
CH3
CH3
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
H3C
O
OH
H3C
O
H3C
O
CH3
H3C
HO
O
O
O
CH3
Saccharopolyspora erythraea
（当時Streptomyces erythreus）
OCH3
OH
O
CH3
CH3
エリスロマイシン (1952)
N CH3
オレアンドマイシン
Streptomyces antibioticus
リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
グラム陽性菌，グラム陰性球菌，マイコプラズマ，クラミジア
肺への移行性良好 → 肺炎治療薬
CH3
マクロライド系抗生物質（16員環）
CHO
CH3
HO
O
HO
H3C
O
H3CO
OCOCH3
CH3
O
N CH3
O
CH3
OH
CH3
O
O
CH3
CH3
O
CH3
O
ジョサマイシン Streptomyces narboensis subsp. josamyceticus
ロイコマイシンA3 Streptomyces kitasatoensis
作用は14員環マクロライドとほぼ同等
エリスロマイシン誘導体
O
H3C
H3C
CH3
HO
OCH3
OH
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
H3C
H3C
N CH3
O
CH3
CH3
CH3
OH
O
CH3
HO
OCH3
O
N
CH3
クラリスロマイシン
胃酸安定性強化 → 経口吸収率改善
インフルエンザ菌に抗菌力拡大
アモキシシリンと併用し，ピロリ菌
（Helicobacter pyroli）除菌療法
OH
OH
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
H3C
N CH3
O
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
アジスロマイシン
抗菌力強化
インフルエンザ菌に抗菌力拡大
血中持続性強化
CH3
グリコペプチド系抗生物質
OH
H
N
Cl
HO
O
O
HO
HO
HN
O
O
Streptomyces orientalis
O
O
O
Me
HO
Me
O
NH
O
NH2 Cl
HN
CONH2
O
O
NH
HO
Me
Me
MRSA感染症（注射）
Clostridium difficile偽膜性大腸炎（経口）
耐性菌の出現頻度低い
腎障害
第８脳神経障害（眩暈，耳鳴，聴力低下）
ショック，アナフィラキシー様症状
レッドネック症候群（急速静注時）
（顔，頸，躯幹の紅斑性充血，掻痒等）
OH
COOH
O
バンコマイシン（1955）
NHMe
OH
N
H
OH
ペプチドグリカン生合成前駆体の
D-Ala-D-Ala 構造と複合体形成
↓
重合反応，架橋反応阻害
グリコペプチド系抗生物質
OH
Cl
HO
O
NH
O
H
O
H
O
NHCOCH3
O
Actinoplanes teichomyceticus
MRSA感染症（注射）
OH
O
血中持続性が長い
腎障害
第８脳神経障害（眩暈，耳鳴，聴力低下）
ショック，アナフィラキシー様症状
レッドマン（レッドネック）症候群
O
HO
OH
H
H
HN
テイコプラニン
O
HN
NHCOR
HO
HO
H
O
Cl
NH2
NH
O
O
HO
HO
O
NH
OH
H COOH
O
N
H
O
OH
OH
OH
OH
OH
ペプチド系抗生物質
NH
O
H3C
COOH
O
H
N
N
H
O
ダプトマイシン
Streptomyces roseosporus
H
N
N
H
CONH2
NH2
O
O
O
O
H
N
N
H
O
H3C
HN
HO
O
O
N
H
O
CH3
N
H
COOH
O
H
N
O
N
H
O
COOH
MRSA感染症（注射）細菌細胞膜に結合し，膜機能を障害
副作用：悪心，嘔吐，下痢，便秘，皮膚炎
ショック，アナフィラキシー様症状，横紋筋融解症
NH2 HN
H
N
O
CH3
O
COOH
バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の出現
OH
H
N
Cl
HO
O
O
HO
HO
HN
O
O
Me
HO
OH
O
HO
HO
O
Me
O
Me
NHMe
O
HO
NH
O
NH2 Cl
HN
CONH2
O
O
O
NH2
O
NH
OH
HN
Streptomyces candidus
NH
O
OH
Me
HO
NH2
O
OH
COOH
O
アボパルシン
O
O
OH
N
H
O
O
O
OH
COOH
OH
Me
O
Cl
NH
HN
OH
O
O
O
O
O
HO
HO
Me
HO
HO
OH
H
N
O
O
Me
O
HO
NHMe
OH
N
H
バンコマイシン
OH
家畜用
N
H
N
OH
CH3
O
N
N
H
O
H3C
O
O
O
H
N
H
H
O
O O
N
O
CH3
CH3
N
CH3
H3C
O
H3C
N
OH
N
H
O
CH3
O
H
CH3
O
N
N
O
O
ストレプトグラミンB (1958)
ストレプトグラミンA (1958)
Streptomyces graminofaciens
グラム陽性菌に対して相乗的抗菌作用
タンパク質合成を相乗的に阻害
VREにも有効
抗VRE薬
N
O
H
N
OH
CH3
N
N
H
O
H3C
O
O
O
O
H
N
H
O
O O
H
N
CH3
CH3
N
H3C
O
CH3
H3C
CH3
N
O
O
O
O
OH
N
H
O
H
N
S
S
CH3
N
キヌプリスチン
30 : 70
O
N
N
CH3
CH3
ダルホプリスチン
バンコマイシン耐性Enterococcus faecium（VREF）感染症（注射）
O
リンコマイシン系抗生物質
N
CH3
H H
N
H3C
H
O
OH
N
CH3
H H
N
H3C
CH3
OH
O
SCH3
HO
リンコマイシン
H
O
Cl
CH3
OH
O
SCH3
HO
OH
クリンダマイシン
Streptomyces lincolnensis
グラム陽性菌，嫌気性のグラム陽性菌・陰性菌に有効（経口）
リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する
マクロライド系抗生物質と部分交叉耐性
副作用：Clostridium difficileによる偽膜性大腸炎
OH
アンサマイシン系抗生物質
CH3
CH3
CH3
CH3
H3COCO
CH3
CH3
H3COCO
H3CO
OH
CH3
OH
OH
OH
H3CO
O
H3C
CH3
NH
OH
CH3
OH
OH
OH
H3C
O
CH3
NH
N
O
O
O
O
CH3
COOH
O
リファマイシンB
Nocardia mediterranei
N
OH
O
CH3
O
リファンピシン
抗結核薬
RNAポリメラーゼ阻害
N
CH3
ホスホマイシン
H
O
H3C
H
PO3H
Streptomyces fradiae
グラム陽性，陰性菌に広い抗菌スペクトル（注射，経口）
ペプチドグリカン生合成前駆体であるN-アセチルムラミン酸の生合成を阻害する
ムピロシン
CH3
O
H
H
H3C
OH
H
O
H
O
OH
OH
Pseudomonas fluorescens
CH3
COOH
O
MRSAの鼻腔内感染
血清タンパク質と強く結合 → 鼻腔用軟膏
イソロイシル-tRNA合成酵素を阻害する
抗真菌抗生物質の開発
ポリエン（マクロライド）系抗生物質
OH
H3C
HO
OH
O
O
CH3
OH
OH
OH
OH
OH
O
H
H3C
H3C
HO
H2N
OH
O
COOH
O
アムホテリシンB（1955）
Streptomyces nodosus
深在性真菌感染症（注射）
消化管カンジダ症（経口）
細胞膜エルゴステロールと結合し，細胞膜機能を障害 → 殺菌的に作用
真菌症治療のゴールデンスタンダード
副作用：腎障害，皮膚障害
真菌細胞の表層構造
マンナンタンパク質
細胞壁
β-1,6-グルカン
キチン
β-1,3-グルカン
細胞膜
エルゴステロール
ポリエン（マクロライド）系抗生物質
OH
H3C
HO
OH
O
O
CH3
OH
OH
OH
OH
OH
O
H
H3C
H3C
HO
H2N
OH
O
O
ナイスタチン
Streptomyces noursei
消化管カンジダ症（経口）
皮膚カンジダ症，外陰カンジダ症（外用）
副作用：皮膚障害
COOH
その他の抗真菌抗生物質
Cl
NO2
HN
Cl
ピロールニトリン
Pseudomonas pyrrociana
呼吸系阻害
クロトリマゾールとの合剤
皮膚白癬菌感染症（外用）
真菌細胞の表層構造
マンナンタンパク質
細胞壁
β-1,6-グルカン
キチン
β-1,3-グルカン
細胞膜
エルゴステロール
ミカファンギンの開発
真菌細胞壁生合成阻害剤のスクリーニング
in vitro
Candida albicans
Aspergillus fumigatus
in vivo
マウス消化管C. albicans感染モデル
３日間で薬効判定
微生物培養液による検定可能
プロトプラスト
抗菌活性
形態変化
OH
O
HO
OH
O
H
H
N
H2N
H
N
O
H3C
O
HO
H
NH
O
HN
HO
O
CH3
HO
H
OH
N
H
NH
OH
H
O
O
NH
O
WF11899 A
OH
SO3Na
CH3
Coleophoma empetri
C. albicans由来b-1,3-グルカンシンターゼ
IC50 0.8 mg/ml
Candida albicans
MIC 0.31 mg/ml
Aspergillus fumigatus
MIC 0.31 mg/ml
C. albicansマウス全身感染モデル
ED50 1.1 mg/kg
溶血毒性あり
OH
O
HO
OH
H
H
N
H2N
N
O
O
HO
H
O
HN
HO
O
CH3
HO
H
OH
N
H
NH
SO3Na
HO
OH
Streptomyces sp.
アシラーゼ
H2N
H
N
O
H3C
CH3
H
NH
O
H
O
HN
HO
O
NH
H
HO
O
NH2
溶血性低減
O
H
H
N
H2N
H
N
O
H3C
O
HO
H
NH
O
O
HN
O
HO
H
O
CH3
HO
OH
H
N
O
H3C
活性増強
O
H
HO
H
NH
O
O
HN
O
HO
H3C
O
H
OH
N
H
NH
SO3Na
OH
H
O
HO
OH
NH
O
O
H
N
H2N
OH
N
H
NH
SO3Na
OH
H
O
HO
H3C
OH
HO
OH
CH3
OH
OH
O
OH
N
H
NH
SO3Na
OH
H
O
O
HO
OH
O
H
N
OH
H
O
O
OH
O
NH
H
H3C
WF11899A
O
CH3
OH
NH
O
O
O
N
ミカファンギン
OH
O
HO
OH
H
H
N
H2N
H
N
O
H3C
ミカファンギン
O
O
H
HO
NH
O
HN
HO
O
HO
H3C
H
O
OH
N
H
NH
OH
H
O
O
SO3Na
CH3
OH
NH
O
O
N
Candida属，Aspergillus属による真菌感染症（注射）
作用機序：βｰ1,3ｰグルカン合成酵素阻害
Candida属（殺菌的），Aspergillus属（静菌的）に対して既存薬剤より強力な抗真菌活性
アゾールに低感受性の非albicans Candidaやアゾール耐性C. albicansに対しても有効
OH
O
HO
OH
H
N
O
O
HO
H
NH
O
HN
O
HO
N
O
O
HO
H
H
O
O
H2N
CH3
Pneumocandin B0
H3C
HO
HN
H
OH
N
H
NH
OH
H
O
O
NH
Glarea lozoyensis
NH
OH
O
CH3
H
HN
HO
H3C
H2N
CH3
H
H
N
OH
N
H
NH
OH
H
O
O
HO
OH
H
H
N
H2N
OH
CH3
OH
NH
O
CH3
CH3
カスポファンギン
Candida属，Aspergillus属による真菌感染症（注射）
作用機序：βｰ1,3ｰグルカン合成酵素阻害
抗腫瘍抗生物質の開発
抗腫瘍抗生物質の発見
O
N-Me-L-Val
N-Me-L-Val
N-Me-L-Val
N-Me-L-Val
N-Me-Gly
N-Me-Gly
N-Me-Gly
N-Me-Gly
L-Pro
L-Pro
L-Pro
L-Pro
A
B
D-Val
D-Val
L-Thr
L-Thr
L-Thr
L-Thr
CO
CO
CO
CO
O
O
O
N
NH2
N
NH2
O
O
O
O
CH3
CH3
アクチノマイシンC（1949）
A = D-allo-Ile, D-Val
B = D-allo-Ile, D-Val
Streptomyces chrysomallus
リンパ腫
CH3
CH3
アクチノマイシンD（1953）
Streptomyces parvullus
ウイルムス腫瘍
DNA依存性RNAポリメラーゼ阻害
マイトマイシンCの発見
O
NH2
O
O
H2N
OCH3
N
H3C
NH
O
マイトマイシンＣ（1956年）
Streptomyces caespitosus
消化器がん，白血病，肺がん
子宮がん，乳がん，頭頸部がん（注射）
DNA架橋形成
ブレオマイシンの発見
H2NCO
CH3
O
H2N
CH3 HN
O
OH
O
H
O
H
H H
N
O
CH3 HO
S
N
O
N
H
S
CH3
ブレオマイシン（1962）
N
Streptomyces verticillus
N
H
O
OH
HO
N
H
R
N
CONH2
N
N
HO
O
NH2
H H
N
OH
O
OH
OH
O
CONH2
皮膚がんなどの扁平上皮がんに有効（注射，外用）作用機序：DNA鎖切断
副作用：肺繊維症，間質性肺炎，造血器への影響なし
扁平上皮細胞：ブレオマイシン取り込み大，ブレオマイシン分解酵素活性低
アントラサイクリン系抗生物質の発見
O
OH
OH
OCH3 O
OH
H3C
OH
O
O
O
H
O
NH2
OH
O
CH3
OH
OCH3 O
OH
H3C
OH
O
CH2OH
H
O
NH2
ダウノマイシン（1963年）（ダウノルビシン）アドリアマイシン（1969年）（ドキソルビシン）
Streptomyces peucetius
急性白血病（注射）
Streptomyces peucetius
悪性リンパ腫，肺がん，消化器がん，
乳がん，膀胱がん，骨肉腫（注射）
DNAインターカレーター（塩基対の間に挿入）・・・トポイソメラーゼⅡ阻害，DNA，RNA合成阻害
アントラサイクリン系化合物特有の副作用：心毒性（蓄積性）
アントラサイクリン系抗生物質
O
H
COOCH3
OH
OH
O
H3C
H3C
O
O
N(CH3)2
O
HO
O
O
H
O
O
H3C
OH
CH3
アクラシノマイシンA（アクラルビシン）
Streptomyces galilaeus
心毒性低い
胃がん，肝がん，乳がん，卵巣がん，
悪性リンパ腫，急性白血病（注射）
エン・ジイン抗生物質の発見
O
CH3
O
HO
H3C
I
O
S
H3CSSS
O HC
3
O
H3C
HO
H3CO
OCH3
O
CH3CO
OH
H
O
OCH3
O
COOCH3
O
HN
HO
OH
N
H
H3C
O
N
H3CO
N-アセチルカリケアマイシン g1I Actinomadura verrucosospora
0.5 ~ 1.5 mg/kg (4,000倍 < ドキソルビシン)
ゲムツズマブオゾガマイシン
（抗CD33ヒト化モノクローナル抗体複合体）
急性骨髄性白血病（注射）
ラパマイシン誘導体
OCH3
RO
H
N
O
H3C
OH
O
H
CH3
O
H
O
H
O
CH3
O
H3C
OH
H3CO
OCH3
CH3
O
ラパマイシン
エベロリムス
テムシロリムス
R=H
R = CH2CH2OH
R = COC(CH2OH)2CH3
Streptomyces hygroscopicus
H3C
CH3
腎細胞がん，膵神経内分泌腫瘍（エベロリムス）（経口）
mTOR（mammalian target of rapamaycin）阻害 → 血管新生阻害，がん細胞増殖抑制
トラベクテジンの開発
エクテイナシジン743（1984年）（トラベクテジン）
Ecteinascidia turbinata （海産ホヤ）
サフラシンB
Pseudomonas fluorescens
悪性軟部腫瘍（注射）
DNAインターカレーター・・・ヌクレオチド除去修復阻害
エリブリンの開発
Me
O
H
O
HO
O
H
HO
O
H
Me
H
O
H
H
H
O
H
Me
O
MeO
H
O
H
H
O
O
ハリコンドリンB
クロイソカイメンの抗腫瘍成分
全合成（138工程）
H
O
O
HO
H
H
H
O
H
Me
H
H
H
O
O
H
O
H
H
H
H
O
O
H2N
OH
H
H
H
O
O
O
H
O
Me
H
H
H
H
O
O
H
O
H
エリブリン
ハリコンドリンBをモデルに全合成された
トータル64工程
乳がん（注射）
チューブリン重合阻害
抗生物質の化学
抗生物質の分類
抗菌抗生物質
β－ラクラム系
ペニシリン系（ペナム系）
セフェム系（セファロスポリン系）
カルバペネム系
アミノグリコシド系
グリコペプチド系
テトラサイクリン系
マクロライド系
アンサマイシン系
抗真菌抗生物質
ポリエン（マクロライド）系
抗腫瘍抗生物質
アントラサイクリン系
ブレオマイシン系
その他
ペプチド系
ヌクレオシド系
ポリエーテル系
アンピシリン
セファゾリン
イミペネム
カナマイシン
バンコマイシン
ミノサイクリン
クラリスロマイシン
リファンピシン
ポリケタイド
アムホテリシンB
ドキソルビシン
ブレオマイシン
ミカファンギン
ポリオキシン
モネンシン
β－ラクタム系抗生物質
S
O
（カルバペナム）
N
N
O
O
オキサペナム
ペナム
S
（オキサペネム）
N
N
O
O
ペネム
O
S
N
O
オキサセフェム
カルバペネム
N
O
セフェム
（カルバセフェム）
ペニシリンの生合成
HOOC
NH2
アセチルCoA
COOH
L-2-アミノアジピン酸（L-Aad）
2-オキソグルタル酸
NH2
NH2
SH
O
HOOC
L-Val
COOH
HOOC
O
L-Cys
O
H
CH3
H
N
N
H
O
HOOC
S
N
H
CH3
CH3
N
イソペニシリンN
COOH
H
CH3
O
COOH
L-Aad-L-Cys-D-Val
フェニルアセチルCoA
NH2
HOOC
O
H
H
N
H
O
S
N
H
S
N
H
OCOCH3
O
セファロスポリンC
H
N
COOH
CH3
CH3
O
ペニシリンG
COOH
アミノグリコシド系抗生物質
アミノサイクリトール
NH
HN
HO
HN
H2N
NH2
OH
OH
O
NH
O
CHO
中性糖
HO
HO
H2N
アミノ糖
OH
O
HO
OH
O
OH
O
H2N
HO
O
NH2
H3C
OH O
HO
O
HO
NHCH3
HO
ストレプトマイシン
アミノサイクリトール
アミノ糖
カナマイシン
NH2
アミノ糖
テトラサイクリン系抗生物質
OH
O
OH
OH
O
O
OH
O
OH
OH
O
O
NH2
H
Cl HO CH3
H
H3C
OH
N
CH3
クロルテトラサイクリン
NH2
OH
H
H
HO CH3 OH
N
H3C
CH3
オキシテトラサイクリン
ナフタセン（テトラセン）骨格
テトラサイクリン系抗生物質の生合成
O
O
O
HO
O
O
O
O
Methionine
NH2
O
8×
O
OH
O
OH
OH
S
OH
O
NH2
O
O
HO
OH
O
ACP
O
OH
OH
O
O
NH2
NH2
OH
OH
CH3
Cl HO CH3
H3C
N
CH3
マクロライド系抗生物質
O
H3C
OH
OH
H3C
H3C
CH3
CH3
HO
O
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
HO
O
HO
N CH3
H3C
O
N CH3
O
CH3
H3CO
OCOCH3
O
OCH3
O
CHO
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
OH
O
CH3
エリスロマイシン
ジョサマイシン
大環状ラクトン（14員環，16員環）＋糖
OH
CH3
OCOCH2CH(CH3)2
O
CH3
マクロライド系抗生物質の生合成
8×
O
HO
O
O
HO
OH
CH3
HO
OH
OH
H3C
H3C
OH
O
O
H3C
H3C
O
OH
OH
グリコシル化
CH3
HO
O
O
H3C
N CH3
O
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
エリスロマイシン
CH3
6ーデオキシエリスロノライドの生合成
AT ACP KS AT KR ACP KS AT KR ACP
S
KS AT ACP KS AT DH ER KR ACP
S
S
KS AT KR ACP KS AT KR ACP TE
S
S
S
S
O
O
O
HO
HO
O
HO
HO
O
HO
HO
O
HO
HO
O
HO
HO
O
縮合
還元
O
縮合
還元
O
O
O
HO
HO
HO
縮合
OH
OH
O
O
OH
縮合
還元
脱水
還元
縮合
還元
OH
環化
HO
縮合
還元
グリコペプチド系抗生物質
OH
NHMe
H
N
Cl
HO
O
O
HO
HO
HN
O
O
O
Me
Me
O
O
Me
HO
Me
O
NH
O
NH2 Cl
HN
CONH2
O
バンコマイシン
O
NH
HO
OH
COOH
O
OH
N
H
OH
アンサマイシン系抗生物質
CH3
CH3
CH3
H3COCO
H3COCO
H3CO
OH
OH
OH
OH
CH3
ポリケタイド
H3CO
O
H3C
CH3
OH
OH
OH
OH
NH
O
NH
C7Nユニット
O
O
O
O
CH3
COOH
O
O
O
COOH
O
酸化開裂
リファマイシンB
シキミ酸経路
ポリエン（マクロライド）系抗生物質
OH
H3C
HO
OH
O
O
CH3
OH
OH
OH
OH
H3C
HO
H2N
OH
O
H3C
OH
O
O
CH3
OH
OH
OH
OH
HO
H2N
OH
O
アムホテリシンB
ヘプタエン
OH
O
H
H3C
COOH
O
OH
HO
O
H
H3C
H3C
OH
O
COOH
ナイスタチン
テトラエン
アントラサイクリン系抗生物質
O
OH
O
OH
OCH3 O
OH
H3C
OH
O
COOCH3
OH
OH
アントラキノン骨格
O
H3C
O
NH2
H
CH2OH
H
O
OH
アミノ糖
O
H3C
アドリアマイシン
H3C
O
O
O
H
O
N(CH3)2
アミノ糖
O
HO
O
OH
CH3
アクラシノマイシンA

Download Report