„Marcumar und ASS sind Schnee von gestern“ - NOAKs und neue Thrombozytenaggregationshemmer in der Gerinnungstherapie gefäßchirurgischer Patienten Lisa Tilemann 21. Heidelberger Eisen, 18. Juni 2015 Apixaban Prasugrel Ticagrelor Rivaroxaban (Lixiana ) Dabigatran Edoxaban P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Prasugrel Cangrelor • • • • • i.v. Gabe Prodrug 1 Metabolisierungsschritt irreversible Bindung CYP2C19 Clopidogrel Ticagrelor • • • • • aktiver Metabolit (CYP3A4) hepatische/fekale Eliminierung allosterischer Regulator reversible Inhibition Cmax 1,5-2,5h P2Y12-Rezeptor • • • • • • • Prodrug 2 Metabolisierungsschritte irreversible Bindung Elimination renal/fekal Cmax 1h, Beginn PI >2h relevante Interaktionen Gen. Variabilität CYP2C19 Präoperative Risikostratifizierung unter dualer Plättchenhemmung ASS + P2Y12-Hemmer* Thrombose-Risiko • Stent-Typ • Zeitpunkt der Intervention, • Komorbid. ASS mono Blutungs-Risiko • Operation • Komorbiditäten Pausierung der Plättchenhemmer *ggf. Umloading auf Clopidogrel mod. nach Savonitto et al. Br J Anaesth;104:285-91 Thrombozytenaggregationshemmer und atherothrombotisches Risiko Niedriges Risiko • >6 Monate nach PCI/BMS • >12 Monate nach PCI/DES Intermediäres Risiko • 1-6 Monate nach PCI/BMS • 6-12 Monate nach PCI/DES • >12 Monate nach komplexer PCI/DES Hohes Risiko • <1 Monat nach PCI/BMS • <6 Monate nach PCI/DES • <12 Monate nach komplexer PCI/DES Risikostratifizierung: Komplexität der Intervention (Hauptstamm, Bifurkationen, Stentüberlappung, MehrfachPTCA, Stent-Typ, -Länge Prognose-Relevanz, schmale Gefäße, Komorbiditäten, Z.n. Stent-Thrombose,... Einbeziehung eines interventionellen Kardiologen Indikation für Operation Notfalleingriff Dringlicher Eingriff Elektiver Eingriff Blutungsrisiko niedrig mittel hoch Thromboembolierisiko hoch moderat Operation unter dualer Plättchenhemmung Operation unter Bridging mit GPIIb/IIIaHemmern P2Y12Antagonisten absetzen, Operation unter ASS Operation verschieben bis zur Beendigung der dualen Plättchenhem. NOAKs - Immer noch neu? Pradraxa® = Dabigatran • Knie-/Hüft-TEP Zulassung seit 2008 • nicht-valv. VHF seit 08/2011 • TVT/LAE Therapie + Prophylaxe seit 06/2014 Xarelto® = Rivaroxaban • Knie-/Hüft-TEP Zulassung seit 2008 • nicht-valv. VHF seit 12/2011 • TVT/LAE Therapie + Prophylaxe seit 12/2011 • Sekundärprophyl. ACS seit 05/2013 Eliquis® = Apixaban • Knie-/Hüft-TEP • nicht-valv. VHF • TVT/LAE Therapie + Prophylaxe Zulassung seit 2011 seit 12/2012 seit 06/2014 Pharmakologische Eigenschaften der neuen direkten oralen Antikoagulanzien NOAK Dabigatran Wirkmechanismus Thrombin-Inh. Prodrug Ja Bioverfügbarkeit 6% 80% 66% 45% Max. Wirkspiegel 0,5-2h 2-4h 3-4h 1-2h HWZ 12-14h 7-10h 8-15h 9-10h Renale Elimination ≥80% 33% 25% 33% Routine-Monitoring Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Faktor Xa-Inhibitoren Nein nein Eingeschränkte Nierenfunktion Dabigatran Rivaroxaban CrCl >50 ml/min: CrCl >50 ml/min: Keine Anpassung Keine Anpassung CrCl 30-50 ml/min: CrCl 30-50 ml/min: plus hohes Blutungsrisiko bei Initialbeh. TVT in ersten 3 Wochen keine Anpassung Erwägung DosisAnpassung 2x110mg Apixaban CrCl 30-80 ml/min: +2 Kriterien aus • Alter >80J. • Gewicht <60kg • Crea<1,5g/dl ansonsten DosisAnpassung 1x15mg Dosis-Anpassung 2x2,5mg CrCl < 30 ml/min: CrCl 15-29 ml/min: CrCl 15-29 ml/min: Kontraindikation besondere Vorsicht + Dosis-Anp. 1x15mg Dosis-Anpassung 2x2,5mg CrCl < 15 ml/min: CrCl < 15 ml/min: Kontraindikation Kontraindikation CrCl>50 ml/min CrCl30-50 ml/min CrCl15-30 ml/min CrCl<15 ml/min Peri-operatives Management bei Dabigatran Absetzen abhängig vom Eingriff und von der Nierenfunktion Nierenfunktion HWZ Zeitpunkt Absetzen Hohes Blutungsrisiko Standardrisiko ≥80ml/min ca. 13h 2 Tage vorher 24h vorher ≥50 bis <80ml/h ca. 15h 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher ≥30 bis <50ml/h ca. 18h 4 Tage vorher 2-3 Tage vorher (>48h) Ggf. Gerinnungstest 12h nach letzter Einnahme: aPTT > 80sec: erhöhtes Risiko TZ im Normbereich: kein klinisch relevanter Effekt von Dabigatran mehr van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6):1116-27 Peri-operatives Management bei Rivaroxaban Prä-op: Mindestens 24h vorher absetzen falls möglich Bei hohem Blutungsrisiko (HAS-BLED ≥ 3) oder ZNS-nahen Eingriffen ggf. bis 48 (-36h) Post-op: Suffiziente Hämostase? Nierenfunktion? Bauersachs RM et al. Klinikarzt 2012 Peri-operatives Management bei Apixaban Operation mit niedrigem Blutungsrisiko: • Mindestens 24h vorher absetzen Operation mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko: • Mindestens 48h vorher absetzen Abwägung Blutungsrisiko vs. Thromboembolierisiko Letzte Medikamenteneinnahme vor elektivem chirurgischem Eingriff in Abhängigkeit der Nierenfunktion Dabigatran Periop. Blutungsrisiko Niedrig Apixaban/Rivaroxaban Hoch Niedrig Hoch CrCL ≥ 80 ml/min ≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h CrCL 50-80 ml/min ≥ 36h ≥ 72h ≥ 24h ≥ 48h CrCL 30-50 ml/min ≥ 48h (≥ 96h) ≥ 24h ≥ 48h CrCL 15-30 ml/min - - ≥ 36h ≥ 48h CrCL < 15 ml/min - - - - modifiziert nach Heidbuchel et al. Europace 2013; 15:625-651 Vereinfachtes peri-operatives Schema letzte letzte Einnahme Einnahme Rivaroxaban Dabigatran /Apixaban NOAK oder Heparin NOAK -1 NOAK oder Heparin NOAK -2 (NOAK oder) Heparin NOAK -3 (NOAK oder) Heparin NOAK -4 Prophylaxe-Dosierung 0 1 2 3 4 OP Beeinflussung verschiedener Tests der plasmatischen Gerinnung Monitoring bei Dabigatran Interpretation in Zusammenhang mit dem Einnahmezeitpunkt Restaktivität/Blutungsrisko: Keine klin. rel. Wirkung bei normaler Thrombinzeit aPPT < 30s keine/geringe Restwirkung Erhöhtes Blutungsrisiko bei aPPT > 80s im Talspiegel Wirksamkeit: Ziel Hemoclot® bei 2x150mg nach 2-4h 65-440ng/ml Restaktivität/Blutungsrisko: •Erhöhtes Hemoclot®-Thrombin-Inhibitor-Test CoaChrom) Blutungsrisiko bei Hemoclot® >200 ng/ml(Fa. im Talspiegel Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007 Monitoring bei Rivaroxaban und Apixaban Interpretation in Zusammenhang mit dem Einnahmezeitpunkt • Prothrombinzeit (PT in s, Reagenz: Neoplastin) • Anti-Xa-Aktivität (Kalibrierung + Kontrollen notwendig) – Chromogene Anti-Xa-Assays, z.B. COAMATIC Heparin Anti-FXaAssay – TECHNOCHROM Rivaroxaban – BIOPHEN DiXa-I (CoaChrom Diagnostica) • Prothrombinzeit (PT in s, Reagenz: Neoplastin) • Anti-FXa-Aktivität im Rotachrom®Assay (PT in sec) Take-home Messages • Abwägung operatives Blutungs-Risiko vs. ThromboembolieRisiko • Bei hohem Blutungsrisiko Rivaroxaban und Apixaban ≥ 48h vorher absetzen • Bei hohem Blutungsrisiko Dabigatran ≥ 48h (bei GFR ≥ 72h) vorher absetzen • Einbeziehen eines interventionellen Kardiologen vor Pausierung einer dualen Plättchenhemmung • Cave: Kontrolle der Nierenfunktion • Monitoring im Labor nur eingeschränkt möglich/sinnvoll Studienübersicht Dabigatran Thrombembolieprophylaxe Orthopädie Innere Medizin Vorhofflimmern RENOVATE REMODEL Lungenembolie Langzeittherapie Akutes Koronarsyndrom RECOVER I+II RECOVER I + II RE-MEDY RE-SONATE RE-DEEM ~ Apixaban Edoxaban RECORD ADVANCE-1,-2,-3 APROPOS MAGELLAN ADOPT ROCKET AF ARISTOTLE AVERROES RELY Tiefe Beinvenenthrombose Akut Rivaroxaban EINSTEIN EINSTEIN-PE EINSTEIN-Ext. AMPLIFY AMPLIFY Hokusai Hokusai AMPLIFY-Ext. APPRAISE-2 ENGAGE ATLAS TIMI-51 STARS E3 Wie viele orale Antikoagulanzien sind aktuell in Deutschland zugelassen? ve 0% Fi 0% Fo ur e 0% re o 0% Tw e 0% Th Drei Vier Fünf Sechs Sieben On 1. 2. 3. 4. 5. Wen würden Sie am ehesten mit einem NOAK behandeln? 1. 83J. nach Mitraclip 2. 29J. Schwangere mit Beckenvenenthrombose 3. 56J. nach mechanischem Aortenklappenersatz 4. 45J. nach LAE mit heterozygoter Faktor-VLeiden Genvariante 5. 78J. mit VHF und akutem Koronarsyndrom Wen würden Sie am ehesten mit einem NOAK behandeln? 1. 56J. nach Fem-pop-Bypass 2. 67J. Dialysepatient mit VHF 3. 65J. nach Apoplex vor 6 Monaten und neu diagnostiziertem VHF 4. 35J. nach periinterventioneller PopliteaThrombose nach OSG-OP vor 8 Monaten 5. TVT-Prophylaxe bei 35J. Crohn-Patient im akuten Schub Welcher Aussage zum periinterventionellen Managements würden Sie nicht zustimmen? 1. Bridging ist generell mit einem erhöhten Blutungsrisiko und thromboemb. Risiko verbunden 2. Eine duale Plättchenhemmung sollte wenn möglich immer für 12 Monate durchgeführt werden 3. Ticagrelor ist ein reversibler P2Y12-Inhibitor mit einer sehr kurzen Halbwertszeit 4. Eine präoperative Pausierung von Ticagrelor von 48h ist daher ausreichend 5. NOAKs sollten in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko der OP und der Nierenfkt. präop pausiert werden
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