Notarztrefresherkurs Innsbruck, 26.-27.2.2016 Aktuelles zum Schlaganfall …(und ein bisschen Altbekanntes) OA Dr. Martin Furtner Neurologie 1/Stroke Unit Innsbruck Was ich heute ansprechen möchte…  Ein paar Daten zum Schlaganfall und dessen Behandlung  Prähospitale Phase   Hospitale Phase   Wiederholung einiger prähospitaler „Basics“ Lysetherapien: IV-Thrombolyse; neu: IA – Thrombektomie Schlaganfall und AK-Therapie  Altbekannte NOAKs und neu: ein Antidot Epidemiologie des Schlaganfalls  Zweithäufigste Todesursache  Häufigste Ursache körperlicher Behinderung  Kumulatives Erkrankungsrisiko 25%  Jährlich 20.000 Österreicher betroffen  60.000 leben mit den Schlaganfallfolgen  Tirol:  Inzidenz 2000 Patienten pro Jahr  Prävalenz 6000 Patienten Ursachen/Formen des Schlaganfalls Durchblutungsstörung Hirnblutung 85 % 15 % M. Knoflach Verteilung der Stroke Units und deren Erreichbarkeit n = 38 Entwicklung der Aufnahmen an österreichischen Stroke Units laut Stroke-Datenbank (2003-2014) 2003 2014 12 Stroke Units – 1.950 Aufnahmen 38 Stroke Units – 15.910 Aufnahmen Diagnosestandards der OEGSF (Österr. Gesellschaft für Schlaganfallforschung) unter www.oegsf.at downloadbar: Prähospitales Stroke-Management (DGN-, ÖGSF-, AHA-Guidelines)  Rasches Erkennen von und Reagieren auf die Schlaganfallsymptome  durch Patienten oder Angehörige  z.B. FAST-Test  Face-Arm-Speech: Erkennen von Paresen und Sprachstörung durch Laien, gut validiert.  Umgehende Information der Rettungsdienste  Bevorzugter Transport mit Voranmeldung am Zielkrankenhaus Prähospitales Stroke-Management  „On-Scene Time“ von maximal 15 Minuten empfohlen  ABC (Airway, Brathing, Circulation) beurteilen und ggf. stabilisieren  EKG anlegen  O2-Sättigung von mindestens 94% SpO2 anstreben  analog zu ACS, keine Daten zu Schlaganfall  IV Zugang legen  BZ messen   Hypoglykämie <60 mg/dl korrigieren  Hyperglykämie – keine prähospitalen Daten; behandeln wenn notfallmäßig notwendig Keine gerinnungsbeeinflussenden Medikamente ! Prähospitales Stroke-Management: Blutdruck  Keine prähospitalen randomisierten Studien  Hypotonie  =Systolischer RR <120 mm Hg oder „deutlich unter prämorbidem RR“  Flachlagerung  und isotone NaCl-Lösung Hypertonie  Benefit routinemäßiger prähospitaler Korrektur nicht bewiesen  Eingreifen  Oder > Systolischem RR von 220 mmHg erwägen bei Sekundärorgankompikationen (=hypertensive Krise) Prähospitales Stroke-Management: das Wichtigste vor Ort (v.a. für Lysetherapien)…  Anamnese  Pat. selbst oft aphasisch, dysarthrisch oder anderweitig eingeschränkt  Zeitpunkt der ersten Symptome   Wenn primär unbekannt – Ursache dafür hinterfragen  „Weiß ich nicht…“  Aktives Nachfragen, Außenanamnese  Ist der Pat. vorher noch aus dem Bett aufgestanden/aufs WC, etc.  Normaler Tagesablauf rekonstruierbar (Post hereingeholt/ Gassi gegangen/ etc.)  Trauma, Anfall, Hypoglykämie in der Anamnese ?  Früherer Schlaganfall, DM, RR, Vorhofflimmern ? Rezente OP ?  Medikation – V.a. AK-Therapie Schon ein Eingrenzen des Onsetzeitpunktes ist hilfreich – muss nicht auf die Minute genau sein – IV-Lyse bis 4.5 h (Thrombektomie: 6 h) möglich ! Kurze Wiederholung der klinischen Schlaganfallsymptome (I)  Wichtige Vorbemerkung: klinisch kann nicht zwischen Ischämie oder Blutung differenziert werden ! CT notwendig.  Orientierende neurologische Untersuchung    Erkennen typischer Muster Bemerken auffälliger Abweichungen davon Typischer ACM-Infarkt  Hemiparese kontralateral  Kopf- und Blickdeviation nach ipsilateral  Ggf. Sprachstörung   ACM-Infarkt links, CAVE: Sprachlateralisation individuell verschieden Zumeist keine Bewusstseinstrübung links Kurze Wiederholung der klinischen Schlaganfallsymptome (II)   Typischer Hirnstamminfarkt  Schwindel, Nausea, Ataxie  Optomotorikstörungen  Paresen wechselnder Ausprägung V.a. bei passageren Symptomen ist die Beurteilung des NA/NÄ oft essentiell. Weitere klinische Muster…  Bewusstseinsstörungen  Generell untypisch für Schlaganfall  Evtl. bereits initial bei großen Infarkten der vorderen Zirkulation  Bei (passageren) Basilaristhrombosen –   kaum jemals isoliert, meist weitere fokale Ausfälle (Optomotorikstörungen, Paresen) „Verwirrtheitszustände“  Postiktal ?  Akut symptomatischer Anfall nach Schlaganfall = Rarität !  Metabolisch  Infektiös  Medikamentös – z.B. Sedativa, etc. Akute intrahospitale Behandlung des ischämischen Schlaganfalls  Aviso von NA erhalten (V.a. Schlaganfall, Pat.-daten)   Schlaganfalldienst wartet bereits im MZA  Rasche neurologische Untersuchung, Labor, EKG  Die cerebrale CT Untersuchung sollte innerhalb von 25 Minuten nach Eintreffen beginnen. Diese ist für IV-Lyse ausreichend.  Nur in Spezialfällen MRT notwendig.  IV-Lysetherapie mit rtPA sollte innerhalb von 60 Minuten nach Eintreffen beginnen („Door-to-Needle"-Zeit).  Der Patient sollte innerhalb von 3 Stunden nach Eintreffen einer Überwachung an einer Stroke Unit zugeführt werden. Akute intrahospitale Behandlung des ischämischen Schlaganfalls  Behandlung an einer Stroke Unit (Level I, A)  Intravenöse Thrombolyse    rtPA (=Actilyse®) 0.9 mg/kg KG; 10% Bolus, Rest über 1 h i.v.  < 4.5 Stunden nach Symptombeginn Endovaskuläre Embolektomie (I, A)  nach IV-Lyse  bei Verschluss der A. carotis interna oder A. cerebri media (M1-Segment) CEA einer 70 – 99%igen symptomatischen ACI-Stenose  „The Innsbruck Experience“: OP bei TIAs oder minor stroke oft am selben Tag (II,B) Endovaskuläre Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls (Thrombektomie) AHA Guidelines 10/2015  WICHTIG:  Zunächst IV-Lysetherapie, erst dann weiterführende Diagnostik und Therapie ! Fallbeispiel Patientin, 38 Jahre, kommt um 7.50 h ins MZA Anamnese: Heute um 6.35 Uhr aus völliger Gesundheit beobachtete Hemiplegie links. Neurologischer Status: Wach, orientiert, dysarthrische Sprache, keine Aphasie, HN: deutliches cVII-Defizit links. EX: Plegie li. OE, dichte Parese li. UE, Bab. li. pos., Sens. erhalten. NIHSS = 16 (von 40) mRS = 5 Therapie i.v. Lyse (Actilyse für 86kg =77.4 mg, Bolus im CT 8:10, dann Perfusor), bei M1-Verschluss. 08:05  • • • • • • Anamnese - Kontraindikationen: Beginn >4.5 Stunden Rezente schwere Blutung / Blutungsquellen (z.B. GE-Trakt) Operationen Schlaganfall/SHT in letzten Wochen (3 Monate) Intracerebrales Hämatom Antikoagulantieneinnahme mit INR>1,7     Neurologische Untersuchung (relevantes Defizit) Laborabnahme (Thrombopenie, Gerinnung) CCT (Blutungsausschluss) RR < 185/110; BZ nicht <50 oder >400 mg/dl  0,9 mg/kg KG rtPA (Actilyse®), 10% Bolus; 90% über 1h Effektivität der IV Lysetherapie vs. Zeitfenster 1.5 - 3 h OR 1.6 3 – 4.5 h OR 1.4 4.5 - 6 h (OR 1.2 ) Verbesserung 0 - 1.5 h OR 2.8 Verschlechterung The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group Investigators. Lancet 2004 In diesem Fall: keine Besserung Warum keine Verbesserung ?? Laut Literatur: Rekanalisationsrate nur ca. 5%, wenn Thrombus > 7 mm Länge Penumbra System Alt: MERCI System Neu: Penumbra-„Stentriever“ Bose, Am J Neuroradiol 2008 08:05 8 randomized clinical trials of endovascular treatment Stroke 2015;46 Die IA-Lyse unserer Patientin: M1Segment Carotis-T 09:03 09:49 TCCS postinterventionell ACM re MRT 7 Tage später ACA re Klinisches Ergebnis Neurologischer Status (5 Tage): Keine Dysarthrie, keine Aphasie, kein Neglect. HN: Geringes mimisches Facialisdefizit links bei guter Innervation. OE: Feinmotorik links gering herabgesetzt, Oberflächensensibilität seitengleich normal UE: Im Beinvorhalteversuch Absinken im Bereich des linken Fußes. Sensibilität seitengleich unauffällig. Babinski links positiv, rechts negativ. Stand und Gang: normal NIHSS = 2 mRS = 2 Barthel = 100 Nach 3 Monaten mRS 1, keine behindernden Ausfälle Zusammenfassung zur Thrombektomie aus Stroke 2015;46  Wenn Kriterien erfüllt, jedenfalls als erste Maßnahme IV-rtPA.  Thrombektomie wenn:    Prä-Stroke selbständig ohne signifikante Behinderung  IV- Lyse innerhalb 4.5 h  ACI oder proximale ACM (M1) okkludiert  Alter >= 18 a  NIHSS >= 6 Punkte  Leistenpunktion innerhalb 6 h nach Symptombeginn „In sorgfältig selektierten Fällen“ :  bei KIs gegen IV Lyse wie: AK-Therapie oder Koagulopathie  auch ohne vorherige IV-Lyse (Zeitfenster 4.5 bis 6 h) Wichtig: Warten nach IV-Lyse auf deren Wirkung wird nicht empfohlen. Antikoagulation und Schlaganfall: die Rolle von NOAKs + einem Antidot Monitoraufzeichnung an der SU Antikoagulation und Schlaganfall: Prävalenz des Vorhofflimmerns an österreischischen Stroke-Units 60 men women 50 % AF 40 30 20 10 0 <65 65-69 70-74 75-79 Age group 80-84 >=85 Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schlaganfällen und TIAs: CHA2DS2VAsc Score +2  Ab 2 Punkten:  High risk für Embolien   Antikoagulation  Vitamin K-Antagonisten (Sintrom, Marcumar)  Non-Anti-Vitamin KAntagonisten (NOAKs) Non-Anti-Vitamin K-Antagonisten (NOAKs) Wirkungsweise Rivaroxaban XARELTO® Abixaban ELIQUIS® Edoxaban LIXIANA® Dabigatran PRADAXA® NOAKS versus VKAs: Effektivität Stroke or systemic embolic events RR (95% CI) P Dabigatran 150 mg BID 0.66 (0.53–0.82) 0.0001 Apixaban 5 mg BID 0.80 (0.67–0.95) 0.012 Rivaroxaban 20 mg OD 0.88 (0.75–1.03) 0.12 Edoxaban 60 mg OD 0.88 (0.75–1.02) 0.10 Combined 0.81 (0.73–0.91) <0.0001 Favours NOAC 0.5 Favours warfarin 1.0 2.0 NOAKS versus VKAs: Blutungen Major bleeding RR (95% CI) P Dabigatran 150 mg BID 0.94 (0.82–1.07) 0.34 Apixaban 5 mg BID 0.71 (0.61–0.81) <0.0001 Rivaroxaban 20 mg OD 1.03 (0.90–1.18) 0.72 Edoxaban 60 mg OD 0.80 (0.71–0.90) 0.0002 Combined 0.86 (0.73–1.00) 0.06 Favours NOAC 0.5 Favours warfarin 1.0 2.0 Versorgung der Patienten mit AK-Therapie (BRD) lt. GLORIA-AF Register 10 675 patients 4.9% Moderaterisk risk Moderate 14.5% (CHA2DS2-VASc =1) HighHigh risk risk (CHA2DS2-VASc ≥2) 14.5% 0,00% 0,00 Asia 85.5% 20,00% 20,00 32% Europe 40,00% 40,00 60,00% 60,00 16% 0% 90% der Pat sind antikoaguliert ! 52% 29% Africa/ Middle East 100,00% 100,00 52% 26% Latin America 80,00% 80,00 26% 38% North America Huisman et al. ESC 2014 No OAC VKA 56% NOAC 64% 20% 40% Other/none 60% 80% 100% Konsequenzen für die akute Schlaganfallbehandlung  Mehr Patienten, bei denen AK-Therapie bekannt ist  Anamnese !  Patient selbst, Außenanamnese, Arztbriefe im System (so vorhanden)  Mehr Patienten, bei denen AK-Therapie vermutet werden kann  In beiden Fällen: 3 Möglichkeiten  Suffizient antikoaguliert  Auch dies verhindert nur ca. 80% der embolischen Ereignisse !  Insuffizient antikoaguliert  Über-antikoaguliert Vitamin K-Antagonisteneinnahme bekannt und akuter Schlaganfall   Laut FDA (USA):  bei INR<1,7: IV-Thrombolyse mit rtPA erlaubt  bei INR>=1,7: IV-Thrombolyse kontraindiziert Laut EMA: VKA sind Kontraindikation für rtPA, unabhängig von der INR   In der Praxis hält man sich zumeist, nach strengster Abwägung der Indikation, an obige FDA-Empfehlung. Bei INR>=1,7  Thrombektomie, wenn innerhalb 6 h Fenster (Level II) Was tun, wenn NOAK-Einnahme bekannt oder zu vermuten     Wenn innerhalb der letzten 48 Stunden (= 4 x Halbwertszeit)  KI gegen IV-Lyse mit rtPA   ggf. IA Thrombektomie, wenn die anderen Kriterien erfüllt Wenn keine Einnahme innerhalb der letzten 48 Stunden (= 4 x Halbwertszeit)  Keine Aktivität anzunehmen  Aber nur bei normaler Nierenfunktion !  IV Lyse möglich Wenn Einnahme innerhalb der letzten 48 Stunden fraglich (=„real life“): Gerinnungstests  Dabigatran: Hemoclot oder ECT oder Thrombinzeit normal bzw. kein Wirkspiegel  IV Lyse usw.  Rivaroxaban und Apixaban: Dixal (= kalibrierte anti Faktor Xa Tests) – wenn kein Wirkspiegel  IV Lyse usw. Quelle: Management of acute stroke in patients taking novel oral anticoagulants Graeme J. Hankey et al, Int Journal of Stroke 2014 Intracranielle Blutung unter AK-Therapie   ICH = per definitionem „Major Bleeding“ bzw. lebensbedrohliche Blutung  wenn Verschlechterung, zu 70% in den ersten 24 h  Routine CCT-Ko nach 12 - 24 h  Bis 10 ml Volumen: gutes 3 Monats-Outcome  >60 ml: schlechtes Outcome Vorgehen bei Vitamin K Antagonisten-Einnahme  1% Jahresinzidenz von ICHs  Maßnahmen:   VKA absetzen  Vitamin K 10 mg iv  Faktor VII Konzentrat Wie häufig sind Blutungen unter NOAKs zu erwarten ?  In Österreich (2015) ca. 80.000 Personen unter NOAKs.  Statistische Erwartungswerte für Blutungen /Jahr laut Zulassungsstudien  ca. 180 schwere Blutungen  davon ca. 30 intracranielle Blutungen Anti Xa-NOAKs: Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban – Vorgehen bei Major Bleeding/lebensbedrohlicher Blutung  4-Faktor Prothrombin Komplex Konzentrate, z.B. Prothromplex  Wenn letzte Einnahme < 2 h  Aktivkohle  Antifibrinolytika, z.B. Tranexamsäure; Hämofiltration ?  Noch kein spezifisches Antidot am Markt  (Quelle: Garacia et al, UpToDate Datenbank, Feb 2016) Antidot gegen Apixaban: Idarucizumab (Praxbind®) Wiederherstellung der Gerinnung    Hohe Bindungsaffinität: ~350 Mal höher als von Dabigatran zu Thrombin Keinen pro- oder antithrombotischen Effekt Kurze Halbwertszeit Fully humanized Einfache und rasche Applikation   IV Gabe, sofortiges Eintreten der Wirkung 2 x 2.5 g i.v. innerhalb von 15 Minuten Geringes Risiko für Nebenwirkungen Elimination  vorwiegend renaler Katabolismus Fachinformation Praxbind antibody fragment (Fab) Die Anwendung von Praxbind® (Idarucizumab) Intravenöse Kurzinfusion oder Bolus Fachinformation Praxbind Zusammensetzung • Eine Ampulle (50 ml) enthält 2,5 g Idarucizumab* • Ampullen enthalten fertige Infusionslösung; → einfache und schnelle Anwendung Empfohlene Dosierung ist 5 g (i.V.) • Zwei Ampullen (je 50 ml; 2×2,5 g) entsprechen einer kompletten Dosis Empfohlene Anwendung von Praxbind® Kurzinfusion (i.V.) i.V. Bolus Die komplette Dosis (5g) sollte in zwei aufeinander folgenden Infusionen über je 5-10 Min. verabreicht werden Verabreichung der Komplett-Dosis (5 g) in 2 separaten i.V. Bolus-Injektionen Innsbruck: im MZA und auf ICUs vorhanden. Idarucizumab führt zu einer sofortigen Reversierung der Dabigatran-Wirkung End of idarucizumab injection (5 min infusion) 70 Dabigatran plus: Placebo (n=9) 1 g idarucizumab (day 4) (n=9) 2 g idarucizumab (day 4) (n=9) 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86) 65 60 dTT (s) 55 Dabigatran + placebo 50 45 40 35 30 –2 Dabigatran 0 2 4 6 8 10 12 24 Time after end of infusion (hours) Antidote 36 48 60 72 REVERSE-AD Studie, NEJM 2015;373 Group A (n=51) Type of bleeding Intracranial 18 Trauma 9 Gastrointestinal 20 Other* 11 Group B (n=39) Reason for surgery† Aortic dissection 1 Pericardial tamponade 1 Peritonitis 1 Acute mesenteric ischaemia with sepsis 2 Bone fractures 8 Acute cholecystitis 5 Acute renal insufficiency, catheter placement 4 Acute appendicitis 3 Joint/wound infection 3 Abscess (suprapubic, scrotal) 2 Primärer Endpunkt: TT/ECT-Normalisierung zu 100% erreicht Für wen wird ein Antidot notwendig sein ? Eine relativ geringe (aber zunehmende) Zahl der NOAK-Patienten wird ein spezifisches Antidot benötigen Lebensbedrohliche Blutung Neurologisch: Intracerebrales Hämatom Subarachnoidalblutung Subduralhämatom Epiduralhämatom Traumatische Blutungen Akut-Eingriff Neurochirurgische, Gefäßchirurgische Eingriffe In Entwicklung: weitere Antidote Andexanet alfa modifizierter rekombinanter aktivierter F. X bindet Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Phase 3 Studien mit Rivaroxaban, Apixaban Aripazine Molekül, das alle NOAK und Heparine bindet Dabigatran Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Heparin (UFH, LMWH) Phase 1 Studie mit Edoxaban Danke für Ihre Aufmerksamkeit.