VOL.33
CHEMOTHERAPY
S-4
Imipenem/Cilastatin
H9
sodium(MK-0787/MK-0791)の
安 全 性 に 関 す る 研 究(第1報)
マ ウ ス お よび ラ ッ トに おけ る急 性 毒 性 試 験
臼 居 敏 仁 ・団 迫
裕 ・久 野 博 司 ・花 見 正 幸 ・田 中 浩 二
木 川
孝 ・松 井 恭 子
日本 メル ク萬有株式会社研究所
新 規carbapenem系
害 剤)あ
抗 生 物 質)あ
るcilastatin
るimipenem(MK-0787)お
sodium(MK-0791)の
よ び 腎 のdehydropeptidase-I阻
配 合 剤 に つ い て マ ウ ス お よび ラ ッ トに お け る 急 性 毒
性 試 験 を 実 施 した 。MK-0787,MK-0791そ
れ ぞ れ 単 独 の 急 性 毒 性 試 験 も 合 わ せ て 行 い,そ
れ らの
結果 を 以下 に示 した。
1.MK-0787/MK-0791(1:1)配
口投 与)5/59/kg以
2.皮
合 剤 の 若 齢 成 熟 マ ウ ス お よ び ラ ッ トに 対 す るLD5。
上,皮
下 投 与)2/29/kg以
上,静
脈 内 投 与)1/19/kg以
下 お よ び 静 脈 内 投 与 後 に 認 め ら れ た 主 な 毒 性 症 状 は,呼
上)あ
吸 緩 徐,運
値 は,経
っ た。
動 失 調 お よ び 痙 攣)あ
った 。
3.MK-0787単
59/kg以
独 の 若 齢 成 熟 マ ウ ス お よ び ラ ッ トに 対 す るLD5。
上,静
脈 内 投 与)は19/kg以
び ラ ッ トに 対 す るLD50値
上)あ
値 は,経
っ た 。 ま たMK-0791単
は 経 口 お よ び 皮 下 投 与)109/kg以
口 お よ び 皮 下 投 与)
独 の若 齢 成 熟 マ ウ スお よ
上,静
脈 内 投 与)は59/kg以
上)
あ った。
4.MK-0787/MK-0791(1:1)配
合 剤 大 量 投 与 に よ る 急 性 毒 性 は,一
現 用 量 か ら判 断 し配 合 成 分 中 の 主 と してMK-0787の
5.4日
齢 幼 若 動 物 に お け るLD50値
Imipenem(MK-0787)は
の 抗 生 物 質 と 同 様,若
米 国 メ ル ク社 研 究 所 に お い
て 開発 され た 新 規 のcarbapenem系
ム陽 性,グ
は,他
抗 生 物 質),グ
般 症 状 お よび 死 亡 動 物 発
毒 性 作 用 に よ る もの と考 え られ た 。
Fig. 1
齢 成 熟 動 物 よ り低 い 値 を 示 し た 。
Chemical
name
of MK-0787
ラ
and
and
chemical
structure
MK-0791
ラム陰 性 の広 範 囲 の菌 種 に対 し強 い抗 菌 力 を
示 す 。Cilastatin
sodium(MK-0791)はMK-0787と
配 合 す る こ と に よ りMK-0787の
代 謝 を 抑 え,そ
の尿 中
回収 率 を 高 め る こ とを 目 的 と し て 新 し く 開 発 さ れ た 腎 の
dehydropeptidase-Iの
選 択 的 阻 害 剤)あ
今 回 我 々 は,MK-0787お
る。
よ びMK-0791配
全 性 評 価 の 一 環 と し て,配
合剤 の安
合 剤 の若 齢 成 熟並 び に幼 若 マ
わ せ て,MK-0787お
よ びMK-0791そ
性 毒 性 試 験 も実 施 し た の),そ
1.実
1.使
[5R-[5α,6α(R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[[2-[(iminomethyl)
amino] ethyl] thio]-7-oxo-l-azabicyclo
carboxylic
acid monohydrate
ウス お よ び ラ ッ トに お け る 急 性 毒 性 試 験 を 実 施 し た 。 合
れ ぞれ 単 独 の急
[3, 2, 0] hept-2-ene-2-
分 子 量317.36
れ らの 結果 を報 告 す る。
験 材料 お よび 実 験方 法
用薬物
Imipenem(MK-0787)お
(MK-0791)は,い
よ びcilastatinsodium
ず れ も 米 国 メ ル ク社 研 究 所 よ り入 手
した 。
MK-0787/MK-0791お
NaHCO3と
よ びMK-0787は
投与直前 に
と も に 注 射 用 蒸 留 水 に 溶 解 ま た はmethyl
cellulose溶 液 に 懸 濁 した 。MK-0791は
-
注射用蒸留水 に
Z-S-[6-carboxy-6-[[(2,2-dimethyl-(s)-cyclopropyl)
carbonyl]amino]-5-hexenyu-L-cysteine
monosodium
salt
分 子 量380.43
CHEMOTHERAPY
120
Table
1 Distribution
of death and mortality
NOV.
in mice after administration
of MK-0787/MK-0791
*: MK-0787,
:
**
MK-0791 and sodium bicarbonate
were suspended
in 0.5% aqueous methylcellte
(MC).
MK-0791. was dissolved in water for injection
, to which MK-0787 and sodium bicarbonate
were added and dissolved .
Table
*:MK-0787
**:MK-0787
2
Distribution
of death
was suspended in 0
was
dissolved
and mortality
in mice
after
admi
nistration
.5% aqueous methylcellulose (MC)
.
for injection with sodium bicarbonate
.
i
n water
of MK-0787
19E5
VOL.33
CHEMOTHERAPY
S-4
あ る 。 な お,両
溶解 し用 いた 。
2.使
マ ウスお よびJd:SD系
ラ ッ トを 日本 ク
ま)馴 化 飼育 した後,1群10匹
存 例 は14日
と し て使 用 した。 な
重 は 投 与 直 前,投
与7日
試験開始 時,若 齢成 熟 マ ウ スが21.6∼35.2gm,若
齢
若 マ ウ ス3.3∼4.7gm,
幼若 ラ ッ トが10.0∼15.3gm)あ
4.統
は 投 与 後14日
ら午後7時 ま))の
よび 一 定 照 明 時 間(午 前7時 か
動物 室 内)飼 育 した 。 若 齢 成 熟 マ ウ
スお よび ラ ッ トには 固型 飼 料(CE-2,日
本 ク レア(株))
お よび水道水 を 自由 に摂 取 させ,幼 若 動 物 は 試 験 期間 を
経 口投 与 の場 合 に のみ,マ
ラ ッ トは投与 前後 約20時
に よ り検 定 した 。
II.実
3.投
れ た そ れ ぞ れ のLD50値
若齢成熟 マ ウスお よび ラ ッ トに被 験 薬物 を経 口,皮 下
速 度)投 与 した 。
績
をTable9お
よ び10に
示 し
た。
齢成熟マ ウス
i)MK-0787/MK-0791
)あ
お よび静脈 内 の3経 路 よ り投 与 した 。静 脈 内投 与 の場 合
成
ま とめた 。 それ に よ って 得 ら
経 口投 与 に よ るLD50値
与方 法お よび 観 察
は注入 ポ ンプを用 いて 毎分0.94mlの
験
死 亡 状 況 をTable1∼8に
ウスは 投 与 前 後 約4時 間,
間絶 食 させ た 。
ま た はProbit法
ま た 死 亡 率 の 雌 雄 差 をMantel
マ ウ ス お よ び ラ ッ トに 各 種 用 量 の 薬 物 を 投 与 した 後 の
1.若
通 して,そ の母動 物 と共 に 飼 育 した 。
目に測 定 した。
間 の 死 亡 率 を も と にCarrol
Wilcoxon法
に 従 っ て 算 出 した ら
Haenszel法
った 。
後 屠 殺 して剖 検 した 。 体
目 お よ び14日
S.Weil法,Litchfield
予備飼育期 間 お よび試 験 期 間 とも動 物 は 恒 温(22±2
℃),恒 湿(55±10%)お
離化
計方 法
LD50値
と して使 用 した 。
成熟 ラ ッ トが108∼198gm,幼
用 い,遊
間 に わ た り一 般 症 状 と 生 死 を 観 察 し,死
齢 に達 す る
齢 の幼 若 マ ウ スお よび ラ ッ トは 当研 究 所 内)生
産 した上,1群8匹
投 与 後14日
亡 例 は 直 ち に,生
レア(株)よ り4週 齢)購 入 し,生 後5∼6週
お,4日
薬 物 の 用 量 は 係 数1.06を
合物 量 に 換 算補 正 した 。
用動物 お よび 飼 育条 件
Jcl:ICR系
121
は,5,000/5,000mg/kg以
上
っ た 。 経 口投 与 に よ り下 痢 便 の み が 投 与 後4時
内 に 観 察 さ れ た が,投
皮 下 投 与 に よ るLD5。
雌 が2,650/2,650mg/kg,静
間以
与 翌 朝 に は 正 常 に 復 して い た 。
値 は 雄 が1,922/1,922mg/kg,
脈 内 投 与 に よ るそ れ は 雄 が
幼若 マ ウスお よび ラッ トには 皮下 ま た は腹 腔 内投 与 を 行
1,208/1,208mg/kg,雌
った。
た 。 皮 下 投 与 の 雄 お よび 雌 の 死 亡 率 に統 計 学 的 に 有意 な
用量 お よび薬液 の濃度 はTable1∼8に
Table
3
Distribution
*: MK-0791
示 した 通 り)
of death
and mortality
が1,068/1,068mg/kg)あ
差 が 認 め ら れ た 。 強 直 性 ま た は 間 代 性 痙 攣,呼
in mice
after
was dissolved in water for injection.
administration
of MK-0791
っ
吸緩 徐 お
CHEMOTHERAPY
122
Table 4
*: MK-0787,
NOV. 1985
Distribution of death and mortality in rats after administration of MK-0787/MK-0791
MK-0791 and sodium bicarbonate
were suspended
in 0.5% aqueous methylcellulose
(MC).
**: MK-0791 was dissolved in water for injection , to which MK-0787 and sodium bicarbonate
were added and dissolved.
Table
5
Distribution
of death
and mortality
in rats
after
administration
*: MK-0787 was suspended in 0 .5% aqueous methylcellulose (MC)
.
**: MK-0787 was dissolved in water for injection with
sodium bicarbonate.
of MK-0787
CHEMOTHERAPY
VOL.
33
123
S-4
Table
*:
6
Distribution
MK-0791
of death
and
mortality
MK-0791 was dissolved in water
in rats
after
administration
of
for injection.
よび泣鳴 が皮下 投 与後4時 間 以 内 お よび 静 脈 内 投 与 後2
に 着 色 して い た 以 外 何 ら変 化 は 認 め られ な か った。 生存
時間以 内にみ られ た。 また 褐 色 尿が 両 経 路 の投 与 後7時
動 物 は 投 与 後4時 間 以 内 に 正 常 に 復 し,投 与14日
間以内 に認 め られ た が生 存 動物 はす べ て翌 朝 に は 正 常 に
剖 検 に お い て も何 ら変 化 は 認 め られ な か った 。投 与7日
復 して いた。 死亡 は 静脈 内 投 与後 約1時 間 以 内 に,皮 下
目の 体 重 は 静 脈 内 投 与 した 雌 マ ウ ス1例 を 除 く3経 路 の
投与後約1.5時 間 以 内 に認 め られ た。
全 生 存 動 物 が,投 与14日
3経 路 の死 亡 お よび生 存 動 物 の剖 検 では 肉眼 病 変 は 全
目の 体 重 は す べ て の 生 存 動 物
が 試 験 開 始 前 の値 を 上 回 って いた 。
く認め られ なか った。 皮 下 お よび 静脈 内投 与 した 雌 数 例
iii)MK-0791
の投与7日 目の体 重 は投 与 開 始 時 の 体重 をわ ずか に下 回
経 口 お よび 皮 下 投 与 に よ るLD50値
って いたが,投 与14日
目に は3経 路 の 全生 存 動 物 の体
重は投 与開始 時 の体 重 を上 回 って い た。
以 上 で あ った 。10,000mg/kgの
は10,000mg/kg
経 口投 与 に よ る死 亡 は
認 め られ なか った が,皮 下 投 与 に よ り雄1例 が 投 与 後 約
ii)MK-0787
3.5時 間 に,雄2例
経 口お よび 皮 下 投 与 に よるLD50値
目の
は5,000mg/kg
以上 であ った。経 口投 与 に よ り雄1例 の み が 軟便 を呈 し
が 投 与 翌 日に死 亡 した。 これ ら の動
物 は 活 動 性 の減 少,呼 吸 緩 徐 お よび 間 代 性 痙 攣 を呈 し死
に 至 っ た。 投 与 日に死 亡 した 動 物 の剖 検 で は投 与 部 位 お
投与5日 目に死亡 した 。 こ の動 物 の剖 検 に お い て,盲 腸
よび頸 部 に腫 脹 が,投 与 翌 日に 死亡 が 発 見 され た2例 の
壁 の軽 度肥厚 と白色 化,漿 膜 の微 細 出血 斑 お よび 水様 性
剖 検 て は肺 に 局所 的 赤褐 色病 変 が認 め られ た。 組織 学 的
内容物 が認 め られた 。経 口お よび 皮 下 投 与 した 全 例 に 淡
検 査 の 結果 こ の病 変 は 肺胞 の充 血 で あ った。 投 与 部 位 の
褐色尿 が投与 後7時 間 以 内 にみ られ た が,翌 朝 に は 消 失
変 化 と して,上 記3例
した。経 口お よび皮 下 投 与 の生 存 例 の剖 検 に お い て 肉 眼
が認 め られ た 。皮 下 投 与 に お け る生 存 動 物 の 大 多 数 に 投
的病理 変化 は認 め られ な か った。
与 部 位 の脱 毛 お よび 痂 皮 形 成 が 認 め られ た 。 経 口 お よび
静脈 内投 与 に よるLD50値
が1,660mg/kgで
は,雄 が1,772mg/kg,雌
あ った 。 毒 性 症 状 は 投 与 後5分 以 内
に発現 し,全 用 量群 で活 動性 の減 少 ,呼 吸 緩 徐,不 整 呼
中2例 に 皮下 出 血 が,1例
皮 下 投 与 の 生 存 動 物 に 肉眼 的 病 理 変 化 は 認 め られ な か っ
た。
静 脈 内 投 与 に よ るLD50値
は雄 が6,786mg/kg,雌
が
あ っ た。 投 与直 後 に 運 動 失 調,不
整 呼
吸 または間 代性 痙攣 が,最 低 用 量 群 を 除 く全 群 で 鎮 静,
6,997mg/kgで
眼瞼下 垂,咬 みつ き,泣
吸,鎮 静 お よび 間 代 性 痙 攣 が,投 与 後15分
鳴 また は チ ア ノ ーゼ が み ち れ
に腫脹
以内には尾
た。死亡 例 は投 与後 約0 .5時 間 以 内 に認 め られ た。死 亡
の投 与 部 位 の腫 脹 が 観 察 され た。 さ ら に雌 の み に 苦 悶 症
例 の剖検 に おい て,膀 胱 内 の尿 と外 尿 道 口周 囲が 淡 褐 色
状,落 着 き の な さ,活 動 性 の 減 少,呼 吸 緩 徐,眼 瞼下 垂
CHEMOTHERAPY
124
Table
7 Distribution of death and mortality
MK-0787 or MK-0791
NOV.
in infant mice after administration
1985
of MK- 0787/MK 0791,
ま た は体 温 の低 下 が み られ た。 死 亡 例 では 呼 吸 困 難,正
与 翌 朝 に は正 常 に復 して い た 。 死 亡 例 お よび 生存 例 の 剖
向反 射 の消 失 を 示 した の ち,大 多 数 が 投 与 後 約1時 間 以
検 に お い て 肉眼 的 病 理 変 化 は 認 め られ な か った。
内 に死 亡 した 。 そ の 他4例 の遅 延 死 亡 例 が 投 与2∼3日
静 脈 内投 与 に よ るLD50値
は,雄 が1,316/1,316mg/
後 に認 め られ た 。 死亡 動 物 の剖 検 にお い て腹 水 の 微増 が
kg,雌 が1,740/1,740mg/kgで
雌 雄 マ ウ スに,腎 髄 質 の充 血 が 雌 マ ウ スに 観 察 され た。
亡 率 に統 計 学 的 に有 意 な差 が認 め られ た 。 皮 下 投 与 と同
生 存 例 に お い て認 め られ た 毒 性 症 状 は 投与 翌 日に は消 失
様 の症 状 が,投 与 後5分 以 内 に認 め られ,淡 褐 色 尿 が投
した が,尾 部 の変 色 また は 壊 死 性 変化 が観 察 期 間 を 通 し
与 後7時 間 以 内 にみ られ た 。 死 亡 は投 与 後1.5時
て 認 め られ た。 生 存 動 物 の 剖 検 に お い て,雌 マ ウ ス6例
に み られ,活 動 性 の減 少,呼 吸 緩 徐,間 代 性 ま た は 強直
の 腎表 面 に穎 粒 状 変 化 が 観 察 された 以外 著 変 は 認 め られ
性痙 攣 を呈 し死 に至 った 生 存 動 物 は 投 与 翌 朝 に は正 常 に
な か った 。 投 与7日
復 した 。 死 亡 例 お よび 生 存 例 の 剖 検 に お い て 肉眼 的 病 理
目の 体重 は静 脈 内投 与 した 雌 マ ウス
数 例 を除 く3経 路 の 全 生 存動 物 で,投 与14日
目の 体重
はす べ て の生 存 動物 が試 験 開 始 前 の値 を 上 回 って い た。
2.若
齢成熟 ラッ ト
あ った 。雄 お よび 雌 の死
間以内
変 化は 認 め られ な か った 。
全 経 路 のす べ て の 生 存 動 物 の投 与7お
よび14日
目の
体 重 は 試 験 開 始 前 の 値 を上 回 っ て いた 。
ii)MK-0787
i)MK-0787小MK-0791
経 口投 与 に よるLD50値
は5,000/5,000mg/kg以
上で
経 口お よび皮 下 投 与 に よ るLD50値
は いず れ も5,000
あ った 。下 痢 便 のみ が 投 与 後4時 間 以 内 に認 め られ,下
mg/kg以
痢 便 に よる下 腹 部 被 毛 の汚 れ が 投与4日
目ま で認 め られ
に よ り褐 色尿 が 投 与 日 に のみ 認 め られ た。 両 経 路 に お い
た 。経 口投 与 に よ る死 亡 例 は な く,ま た 生 存 動 物 の剖 検
て死 亡 例 は な く,ま た 肉 眼 的 病理 変 化 も認 め られ なか っ
に お い て も 肉眼 的 病 理 変 化 は認 め られ なか った 。
た。
皮 下 投 与 に よ るLD50値
は雄 が2,000/2,000mg/kg以
上3,000/3,000mg小kg以
以 上 で あ った 。投 与後15分
下,雌
が3,000/3,000mg/kg
以 内 に 活動 性 の減 少,呼 吸
上 で あ った 。経 口投 与 に よ り軟 便 が,皮 下 投 与
静 脈 内投 与 に よ るLD5。
2,097mg/kgで
値 は 雄 が1,972mg/kg,雌
が
あ った。毒 性 症 状 は 投 与 後5分 以 内 に み
られ,全 薬物 投 与 群 に腹 臥 姿勢,運 動 失 調,眼 瞼下 垂 お
緩 徐,運 動 失調,間 代 性 痙 攣 お よび 泣 鳴 が,投 与 後2時
よび不 整 呼 吸 が観 察 され た 。 さ らに1,274mg/kg以
上
間 以 内 に 淡褐 色 尿 が 観 察 され た 。 死亡 は投 与 後7時 間 以
で は 呼 吸緩 徐 お よび 鎮 静 が,全 薬 物投 与群 で褐 色 尿 が み
内 に認 め られ たO活 動 性 の 減 少,呼 吸 緩 徐,間 代 性 ま た
られ た。 死 亡 は 投 与 後0.5時
は 強直 性 痙 攣 を 呈 し死 に 至 った。 大 部 分 の生 存 動物 は投
性 お よび 強 直 性 痙 攣,虚 脱,振 戦.泣 鳴 お よび 立 毛 な ど
間 以 内 に 認 め られ た。間 代
CHEMOTHERAPY
VOL.
33
125
S-4
Table 8 Distribution of death and mortality
M1(-117R7nr MK-0791
in infant rats after administration
Table 9 LDso of MK-0787/MK-0791,
の症状を呈 し死 に至 った。 死 亡 動 物 の 剖 検 に お い て 腎 の
醒色化が 肉眼的 に認 め られ た 。 生 存 動 物 は 投 与後2時
間
MK-0787
of MK-0787/MK-0791,
or MK-0791 in mice
全経 路 の す べ て の 生 存 動 物 の投 与7お
よび14日
体 重 は 試 験 開 始 前 の 値 を 上 回 って い た 。
以内に正常 に復 し,剖 検 にお い て も肉眼 的 病理 変 化 は認
iii)MK-0791
あられ なか った 。
経 口お よび 皮 下 投 与 に よるLD5。
値 は10,000mg/kg
目の
CHEMOTHERAPY
126
Table
10 LDso of MK-0787/MK-0791,
以 上 で あ った 。
NOV.
1985
MK-0787 or MK-0791 in rats
道 口周 囲 の被 毛 の汚 染 が 認 め られ,投 与翌 日以降雄の少
経 口投 与 に よ り一 過性 の活 動 性 の 減少 が 投 与 約2時 間
数 例 に尾 の壊 死 が 観 察 され た 。観 察 期 間 中に死亡 した動
後 に観 察 され,褐 色 水様 便 お よび そ の水 様 便 に よる下 腹
物 は 活 動性 の減 少,呼 吸 緩 徐,運 動失 調,間 代性痙攣な
部 の汚 れ が投 与 約4時 間後 に観 察 され たが 翌 朝 に は 消失
らび に 泣 鳴 を呈 し死 に至 った 。 死亡 動 物 の剖 検 におい
した。 経 口投 与 に よ る死 亡 例は な く,ま た 剖 検 に お い て
て,肺 の 浮腫 性 変 化 お よび 散 在 性 の 出血 斑,脳 の髄膜下
も肉眼 的 病 理 変化 は 何 ら認 め られ な か った。
出 血,胸 腺 に お け る散 在 性 出血 斑,腎 の槌色,胸 水,腹
皮 下 投 与 直後 に泣 鳴 が 認 め られ た 。投 与 日に投 与 部 位
水 お よび 尾 の投 与部 位 の変 色 が 認 め られ た。生存動物に
の腫 脹が 観 察 され た が これ は次 第 に腋 下 お よび前 肢 に 移
お いて2例 に 壊 死 に よる尾 先 端 部 の脱落 が,そ の他1例
行 した。 投 与2日
の肺 に 出血 斑 が 認 め られ た が そ の他 の生存動 物に著明な
目には 注 射部 位 に脱 毛 が 観察 され た 。
また,多 尿 に よる と思 わ れ る下 腹 部 の汚 染 が投 与 翌 日に
認 め られ た 。 さ らに胸 部 また は 腋下 皮 膚 の潰 瘍 形成 お よ
び 壊 死性 変 化 が 少 数 の動 物 に投 与5日 目頃 よ り観 察 され
た 。投 与2日
目に 死亡 した 雄1例 は活 動 性 の 減 少,運 動
失 調 お よび 削痩 を 呈 し死 に至 った 。 こ の動 物 の 剖 検 に お
肉眼 的 変 化 は 認 め られ な か った。
全 経 路 のす べ て の生 存 動 物 の 投 与7お よび14日 目の
体 重 は試 験 開 始 前 の値 を 上 回 って い た。
3.幼
若 マ ウス
MK-0787/MK-0791,MK-0787お
い て,投 与部 位 に皮 下 出血 を 伴 った 浮 腫 な らび に 肺 に散
皮 下 投 与 に よ るLD50値
在 性 の出 血 斑 が認 め られ た。 生 存 動物 の剖 検 にお い て は
mg/kgお
雌 の1例 に 左腋 下 の痂 皮 形成 が 認 め られ た が,そ の 他 の
よびMK-0791の
は そ れ ぞ れ172/172mg/kg,286
よび4,991mg/kgで
MK-0787/MK-0791お
あ った。
よびMK-0787の
皮下投与に
生存 動 物 に投 与 に起 因 す る 肉眼 的 変 化 は認 め られ な か っ
よ り認 め られ た 毒 性 症 状 は 同 様 で あ った。 すなわち痙攣
た。
がMK-0787/MK-0791お
よ びMK-0787の
で投 与 直 後 に認 め られ,後
肢 の 強 直がMK-0787/MK-
静脈 内投 与 に よるLD50値
が5,027mg/kgで
は,雄 が5,228mg/kg,雌
あ った。 観 察 され た 毒性 症 状 は 活 動
0791の
全 用量群
全 用量 群 お よびMK-0787の240mglkg以
上の
性 の 減少,尾 の 変 色,呼 吸 緩 徐,運 動 失 調,間 代性 痙 攣
用 量 群 で投 与 後 約0.5時
お よび泣 鳴 であ り,こ れ らの 症状 の 多 くは 投 与後4時 間
毒 性 症 状 は投 与後 約4時 間 以 内 に消 失 した 。死亡動物も
以 内 に消 失 した 。 ま た投 与 約4時 間後,雌 に 尿 に よる 尿
同様 の症 状 を 呈 し 死 に 至 った。MK-0787/MK-0791お
間以 内 に認 め られ た。これらの
CHEMOTHERAPY
VOL.33S-4
よびMK-0787投
死 亡 は,マ
与 に よ り死亡 した 動 物 お よび 生 存 動 物
合,投
の剖 検にお いて 肉眼 的変 化 は認 め られ な か った 。
MK-0791の
127
皮 下投 与 に よ り運 動 失 調 が 全 用 量 群 に 投
ウ ス お よ び ラ ッ トと も に 静 脈 内 投 与 の 場
与 後2時
間 以 内 に,皮
下 投 与 の 場 合,投
与 後7時
間 以 内 に認 め られ た 。 死 亡 動 物 は 上 記 諸 症 状 を 呈 した の
ち,死
に至 った 。 これ らの 症 状 は 他 の セ フ ァ ロ スポ リン
が全投 与群 に投与 後 約4時 間 以 内 に認 め られ た 。 死 亡 動
系b廟
お よ び ペ ニ シ リ ン系6)・7}抗 生 物 質 の 急 性 毒 性 試 験
物 も同様 の症 状 を呈 し死 に至 っ た。 これ ら の症 状 は 投 与
に お い て も 認 め ら れ て い る こ と か ら,β-lactam系
翌朝 には消 失 した。MK-0791を
物 質 の 大 量 投 与 に よ り,一
与後約0.5時 間 以 内に認 め られ,鎮 静 また は チ ァ ノ ーゼ
投 与 した す べ て の動 物
抗生
般 的 に み られ る もの と考 え ら
の投与 部位 が投与 直後 に暗 赤 色斑 を呈 した が,こ の 変 化
れ た 。 ま た,静
脈 内 お よ び 皮 下 投 与 の 場 合,褐
は投与2日 目に は消 失 した 。1例 に投 与 部 位 の脱 毛 が 投
め ら れ た が,こ
の 色 調 は新 鮮 薬 液 を室 温 に数 時 間放 置 し
与4日 目か ら10日 目にわ た り認 め られ た 。死 亡 動 物 の 剖
た 際 の 薬 液 の 色 と 同 様 で あ っ た 。 同 様 の 変 化 は,連
検 において,投 与 部位 の皮下 に赤 色 斑 お よび 浮 腫 が 認 め
与 試 験 に お い て も 認 め ら れ,組
られ た。生存 動物 に は 肉眼 的変 化 は認 め られ な か った 。
泌 尿 器 系 に 全 く変 化 が 認 め られ て い な い こ とか ら 毒 性
すべ ての生 存動 物 の投 与7日
目お よび14日
目の 体 重
4.幼
腹腔 内投与 に よるLD5。
412mg/kgお
よびMK-0791の
ッ トのLD50値
9お
値 は それ ぞ れ261/261mg/kg,
よび4,050mg/kg以
上5,470mg/kg以
下
であった。
よ び10)マ
よびMK-0787の
腹 腔内投与
合 剤 の マ ウス お よび ラ
を 各 投 与 経 路 ご と に 比 較 す る と(Table
ゥ ス お よ び ラ ッ トと も に 経 口,皮
kg,雌
値 は,マ
ウ ス で 雄 が1,208/1,208mg/
が1,068/1,068mg/kg,ラ
ッ トで 雄 が1,316/
によ り認 め られた 毒 性症 状 は 同様 で あ った 。 す な わ ち 呼
1,316mg/kg,雌
吸緩徐 お よび後肢 の強直 がMK-0787/MK-0791の195!
弱 い 範 疇 に 入 る と考 え られ た 。 ま た,こ
195mg/kg以
で の 推 定 使 用 量10/10mg/kg/回(500/500mg/man/回)
上 の用 量群 お よびMK-0787の
全 用量 群 で,
また体温 低下 お よ び チ ア ノ ーゼ がMK-0787/MK-0791
の2341234mg/kg以
上 お よびMK-0787の408mg/kg
が1,740/1,740mg/kgで
の 約100∼170倍
あ り,毒 性 は
れ ら の値 は 臨 床
に相 当す る。
配 合 剤 とMK-0787お
よ びMK-0791単
独 の静 脈 内投
以上 の用 量群 で認 め られ た。 これ ら の毒 性 症 状 は 投 与 後
与 に よ る 試 験 の 結 果 を 比 較 す る と,MK-0787単
約1時 間 以 内に発 現 し,投 与翌 日には 消 失 した 。 死亡 動
合,配
物 も上記 諸症 状を 呈 し死 に 至 った 。
症 状 お よ び 死 亡 が 発 現 す る の に 対 し,MK-0791単
MK-0791の
合 剤 に 含 ま れ るMK-0787と
腹腔 内 投与 に よ り腹 部 膨 満 ,鎮 静 お よび
チアノーゼが5,470mg/kg以
上 の用 量 群 で 認 め られ た。
量 で あ っ た 。 す な わ ち,配
これ らの毒 性症 状 は投 与後 約2時 間 以 内 に 発 現 し,投 与
亡 は,主
翌 日には消 失 した。 死 亡 動物 も 同様 の症 状 を 呈 し死 に 至
え ら れ た 。 配 合 剤 とMK-0787単
った。最高 用量 群 の1例 が投 与5日
る と,マ
動性の減少 を呈 し,投 与7日
目以 降 削痩 お よび 活
目に死 亡 した 。
化 は認め られ なか った 。
III.考
よびMK-0791配
亡 発 現 用 量 が 配 合 剤 の 約4倍
独 で
量,59/kgと
い う大
合 剤 の急 性 毒 性 症 状 お よび死
剤 で あ るMK-0787に
よ り惹 起 され た も の と考
独 のLD50値
を比 較 す
ウ ス お よ び ラ ッ ト と も に 静 脈 内 投 与 で は,著
LD50値
がMK-0787と
目の体 重 は
与 し た た め,投
合剤 の
比 べ 明 ら か に 低 値 を 示 し た が,
こ れ は 配 合 剤 を 水 溶 液 で,一
目お よび14日
投与 直前 の値 を上 回 って いた 。
MK-0787お
は,死
独 の場
ほ ぼ 同一 用 量 で一 般
し い 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 皮 下 投 与 で は,配
死亡動物 お よび生 存 動物 の剖 検 に お い て 肉眼 的病 理 変
全 ての生存 動物 の投 与7日
下,静
脈 内 投 与 の順 に低 値 を示 した。 臨 床 投 与 経 路 で あ る静 脈
内 投 与 のLD5。
MK-0787/MK-0791お
外 排泄 後 の
変 性 す るた め と思 わ れ る。
MK-0787/MK-0791(1:1)配
若 ラッ ト
MK-0787/MK-0791,MK-0787お
続投
織 学 的 検 査 に お い て 生殖
学 的 に 意 味 の あ る 変 化 と は 考 え ら れ ず8),体
MK-0787が
は投与 直前 の値 を上 回 って い た。
色 尿 が認
方MK-0787を
懸濁 液 で投
与 剤 型 に よ る 薬 物 吸 収 の 違 い が,そ
の原
因 と考 え られ た 。
察
合剤 の急 性 毒 性 を若 齢
配 合剤 の小 児 適 用 のた め の安 全性 評 価 の一 環 と して 幼
若 動 物 の 急 性 毒 性 試 験 を 実 施 し た 結 果,マ
ウ スお よび ラ
成熟 マ ウスお よび ラ ッ トを 用 い て 実 施 した 。 そ の結 果 ,
ッ ト と も に そ のLD50値
本薬物投 与後 の一 般 症状 に著 明 な 種 差 お よび性 差 は認 め
で あ っ た 。 幼 若 動 物 が 高 い 感 受 性 を 示 す こ と は,他
られず,静 脈 内投 与 お よび 皮 下 投 与 で は ,主 と して運 動
呼 吸緩 徐 お よび痙 攣 が 認 め られ た。 しか し,経 口
は 若 齢 成 熟 動 物 の5分
下
の抗
生 物 質,cefotaxime2),latamoxef9),cePhaloridine9).
失謁
cefazoling),penicillinG9),clindamycinlo)お
投与 では,109/kgと
ramphenicol11)に
い う大 量 投 与 に お い て も,こ れ ら
の}般 症 状は認 め られ なか った
。
の1以
お よ びMK-0791配
よ びchlo-
お い て も 認 め ら れ て お り,MK-0787
合剤 に 特 異 的 な 変 化 で は な い と考 え
NOV.1985
CHEMOTHERAPY
128
mpicillinhydrochloride
られ た 。
慢 性 毒 性 試 験.
(実 験 期 間:昭
和55年3月31日
∼ 昭 和59年8月
1)
7)
敏,
寺 威,
小 河 秀 正,
古 浜 和 久,
加 藤 道 幸,
秋 元 健:
山 田 明 甫,
Cefoxtinの
小野
森岡
浩,
林
昌 亮:
Cefotaximeの
ら び に 亜 急 性 毒 性.Chemotherapy
∼108 , 1980
3)
森 本 宏 一,
徹:
清水
充,
Cefroxadine
田所
規,
(CGP-9000)
4)
正 谷 博 之,
中 村 昌 三,
5)
232∼241,
田 村 穣,
永 井 章 夫,
9)
Chemotherapy
枝 長 正 修,
北
敏 郎,
31∼34,
米 田 豊 昭,
マ ウ ス,
高 井 明:
ラ ッ トお
Chemotherapy
30
宮 本 晴 美.
小田早
臼 居 敏 仁二, 久 野 博 司,
久 野 博 司,
31 (S-3):
奥 田 教 隆,
817∼841,
堀添
1983
宏:
STUDIES
ACUTE
花 見 正 幸,
松 井 恭 子, 田中
Chemotherapy
永 見 和 之,
式 会 社 研 究 所,
松 井 恭 子,
10)
BOLLERT,
社 内 資 料,
J. A.;
J. MORAN,
33 (S-4):
臼 居 敏仁: 幼若
mals.
Baca-
329,
5)
in
Appl.
STUDIES
RAYSFORD,
IN MICE
Toxicity
of
Laboratory
Pharmacol.
G.:Technique
in
Child.
Infant
105:
of
vs
AND
Adult
323•`328,
OF IMIPENEM/CILASTATIN
TOXICITY
R. N. WEAVER:
Ani27:
322•`,
1979
Toxicity
Dis.
D. HIGUSTRETE,
&
Neonatal
2-Phosphate
Toxicol.
T.
PURMALIS
and
Clindamycin
本 メ ル ク萬 有株
未 発 表.1984
J. E. GRAY,
B. P.
Teratogenicity
江 崎 洋 志,
TOXICOLOGICAL
32(S-
1984
抗 生 物 質 の 急 性 毒 性 検 討 試 験.日
長沢
性 試 験 並 び に ラ ッ トに お け る 皮 下 投 与 亜 急 性 毒 性
試 験.
平 川 公昭, 飯野
トに お け る 静 脈 内 ま た は 皮 下 投 与 に よ る亜急性な
苗, 平 井 清 美, 戸 門 洋 志, 松 本 道 男, 白 井 俊 一:
Ceftazidime
の 安 全 性 に 関 す る 研 究 (1)
急 性毒
6)
武 部 秀 太 郎,
ら び に 慢 性 毒 性 試 験.
129∼180,
1985
宮地
98
海 野 隆,
浩 二: Imipenem/Cilastatinsodium
(MK-0787/
MK-0791)
の 安 全 性 に 関 す る 研 究 (第2報)
ラッ
1982
佐 藤 憲 雄,
,
並 び に 若 齢 成 熟 マ ウ ス お よ び ラ ッ トに おけ る各種
よ び イ ヌで の 急 性 毒 性 試 験,
(S-3):
高 橋 昌 三.
28 (S-3):
河 村 泰 仁,
峰 子, 高 木 淑 子, 和 田 直 子,
T-1982の
毒 性 試 験 (第1報)
8)
98
の 毒 性 試 験 第1
報, 急 性 毒 性 試 験Chemotherapy
∼102,
1980
8):
急性毒性な
28 (S-1):
荻 野 文 雄,
イ ヌ に お け る 急 毒 性 試 験.Chemotherapy
安全性に
関 す る 研 究 第1報,
急 性, 亜 急 性 お よ び 慢 性 毒 性,
Chemotherapy
26 (S-1):
150∼175,
1978
2)
17∼29
哲 夫, 能 勢 尚 志, 青 山 卓 夫: Lenampcillin
hydrochloride
(KBT-1585)
の マ ウ ス,ラ
ッ トお よび
献
高山
亜 急 性 お よび
27 (S-4):
1979
21日)∼
文
の 急 性,
Chemotherapy
Comparing
Rats.
Acute
Am.
J.
1963
SODIUM (I)
RATS
TOSHIMI USUI, YUTAKA DANSEKO, HIROSHI KUNO, MASAYUKI KEMI,
KOHJI TANAKA, TAKASHI KIKAWA and KYOKO MATSUI
Research Laboratories,
Nippon Merck Banyu Co., Ltd.
The acute toxicity of imipenem (MK-0787),
a new carbapenem antibiotic, cilastatin sodium (MK0791), a renal dehydropeptidase-I
inhibitor, and the combination of the two was investigated in mice
and rats.
1. The oral, subcutaneous and intravenous LD50 of the combination was greater than 5/5g/kg,
2/2g/kg and 1/1g/kg, respectively, in both young adult mice and rats.
2. The main toxic signs observed after subcutaneous and intravenous administration
of the combination were bradypnea, ataxia and convulsions.
3. The oral and subcutaneous LD50 of MK-0787 alone was greater than 5 g/kg and the intravenous
LD50 was greater than 1g/kg in both young adult mice and rats. The oral and subcutaneous LD50 of
MK-0791 alone was greater than 10g/kg and the intravenous LD50 was greater than 5 g/kg in both
young adult mice and rats.
4. The acute toxicity induced by the drugs in combination
was considered to be related to the
acute toxicity of MK-0787, judging from the toxic signs and the lethal dose level.
5. The LD50 of MK-0787, MK-0791 and their combination was lower in infant animals 4 days of
age than in young adult animals,
as has been reported with other modern antibiotics.

本文PDF - J

作品：He was looking at the forest 制作年：2005

核 酸 関 連 化 合 物 の 抗 腫 瘍 性 の 研 究(I) - J

要項 - 群馬県中学校体育連盟 柔道部

CHEMOTHERAPY 井 田 士 朗 ・滝 島 任 東北大学医学部第一内科

Page 1 Page 2 CHEM。THERAPY 400 7 3 7 S 0 0 0 0 0 0

耳鼻 咽 喉科 領域感 染 症 に対 す るPivampicillin

CHEMOTHERAPY 外科領域におけるDoxycyclineの 基礎的 - J

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端として主と してを中心に実験をおこない, いささ