874
血液疾患患者 にみ られた緑膿菌菌血症
〔II〕
血 中 分離 菌 株 と監 視 培養 か らの検 討
金 沢 大学 医学 部 付属 病 院 高 密度 無 菌 治療 部 ・第3内 科
舟田
Key words:
久
真智
松田
(平成1年2月7日
受 付)
(平成1年2月20日
受 理)
Pseudomonas aeruginosa bacteremia, hematologic
cross-infection, "breakthrough" bacteremia
要
過 去16年 間 に,同
disorders,
surveillance
一 病 棟 で 治 療 さ れ た 急 性 白 血 病 な どの 血 液 疾 患 の55例 に,57回
す ぎ な か った.入
抗 菌 薬 投 与 と関 連 し て み ら れ た.症
院 後 の 緑 膿 菌 の 獲 得 は,他
例 の75%で
頭 や 便 の 監 視 培 養 か ら検 出 され て い た.一
は,原
方,症
culture,
の緑膿 菌 菌血 症 が経
清 群 に 分 布 した.こ の うち の4血
定 の血 清 群 に よ る病 棟 内 流 行 が 相 次 い で み られ た.入
れ た 症 例 は11%に
保
旨
験 さ れ た.血 中 か ら分 離 され た 緑 膿 菌 の57菌 株 は9血
を 占 め た.特
俊彦
清 群 が 全 体 の74%
院 時 の 監 視 培 養 か ら緑 膿 菌 の 分 離 さ
の 感 染 症 や 感 染 を 疑 わ せ る発 熱 の た め の
因 菌 と同 一 の 菌 が 発 症 時 な い し発 症 に 先 駆 け て 咽
例 の60%は,原
投 与 され て い る な か で の 発 症("breakthrough"bacteremia)で
因 菌 に 有 効 な 抗 菌 薬 が 少 な く と も1剤
あ っ た.5例
で は,原
因 菌 に 有 効 な抗
緑 膿 菌 性 ペ ニ シ リ ン薬 と ア ミノ配 糖 体 薬 の 併 用 が 行 わ れ て い た に も か か わ らず 発 症 した.こ
の よ うに,
血 液 疾 患 に 合 併 す る緑 膿 菌 菌 血 症 の 対 策 を 考 え る う え で,監 視 培 養 の 有 用 性 が 強 調 され るだ け で な く,
" breakthrough"bacteremiaに
対 す る 注 意 も 必 要 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た.
は じめ に
緑 膿菌 菌 血 症 は,基 礎 疾 患,と
対 象お よび方法
くに急 性 白血 病
患 者:1972年
か ら1987年 まで の16年 間 に,金 沢
な どの造 血 器 腫 瘍 に 対 す る寛 解 導 入 療 法 中 の顆 粒
大 学 第3内 科 へ 入 院 した血 液 疾 患 の55例 に57回 の
球 減 少 に 合 併 しや す い1)∼5).この た め,本 菌 に よ る
緑 膿 菌 菌 血 症 が 合 併 した.菌 血 症 患 者 の 概 要 は 既
菌 血 症 は 病 院 感 染 の 典 型 と考 え られ て い る.一 方,
報1)で述 べ た.
緑 膿 菌菌 血 症 は,抗 緑 膿 菌 活 性 の 強 い抗 菌 薬 の 臨
床 応 用 と裏 腹 に,近 年,顆 粒 球 減 少 患 者 の グ ラ ム
陰 性 桿 菌 菌 血 症 の な か で 大 腸 菌 菌 血 症 に代 わ って
第1位
を 占 め る よ うに な った ぼ か りで な く6),そ
の 予 後 も さ ほ ど改善 され た とは い い 難 い5)7).
わ れ わ れ は,こ
当 科 の入 院 患 者 はす べ て 同 一 階 の 同 一 病 棟(40
床)で
の血 液培 養 が陽 性
で,臨 床 病 像 が 血 中 分 離菌 に よ っ て 引 き起 こ され
た と考 え られ る症 例 を菌 血 症 症 例 と した.陽
うした 観 点 に立 って,血 液 疾 患
に合 併 した 緑 膿 菌菌 血 症 につ い て,血 中 分 離 菌 と
監 視 培 養 の 関 係 を検 討 して み た.
性と
な った 血 液 培 養 が 行 わ れ た と き を も って 菌 血 症 の
発 症 と考 え た.
菌 血 症 は,単 菌 性(1菌
性(2菌
別刷 請 求 先:(〒920)金
治 療 され た.
菌 血 症6)8):少 な く と も1回
種 の み の 分 離)と
多菌
種 以 上 の 同 時 分 離 〔同 時 型 〕 な い し1週
以 内 の 相 次 ぐ分 離 〔菌 交 代 型 〕)に 分 類 した.
沢市 宝 町13番1号
金沢大学医学部付属病院高密度無菌治療部
舟田
久
血 液 培 養6)8):血 液 培 養 瓶 は,1982年
チ ャ ー ボ トル 〔栄 研 〕1号(brain
感染症学雑誌
以 前 に カル
heart infusion
第63巻 第8号
血液 疾 患 の 緑膿 菌 菌 血 症 〔II〕
broth)と2号(thioglycollate
た が,こ
medium)を
れ 以 後 はBCBシ
(tryptic
soy
medium)に
緑膿 菌 の全 血 中 分 離 菌 株 は 菌 血 症 症 例 と同 数 の
57菌 株 で あ った.こ れ らは,血 清 群 別 を 行 なわ な
変 更 し た.
静 脈 血 が 採 取 さ れ,2本
に つ き5∼10
の血 液 培 養 瓶 に均 等
に 接 種 さ れ た.採
血 は,抗
な く と も2回,そ
の後 は 発 熱 や 症 状 の 変 化 を指 標
に し て 随 時 行 わ れ た.培
の 後 は 週2回
菌薬投与 に先駆 けて少
養 瓶 は,最
観 察 し,培
初 の1週
間は
養 は2週
間 で打
間 以 内 に,肉
眼的 な
か った3菌
株 を 除 い て,9血
(Table1).分
離 頻 度 は 血 清 群E,B,G,Iの
勢 な血 清 群 は,1972年
菌 の 発 育 と無 関 係 に,デ
の と き,1組
ル チ ャ ー ボ トル 〔栄 研 〕1号
〔ロ シ ュ 〕TSB)は,陰
占 め た.優
∼1976年 の 血 清 群1か
ら,
を経 て,1982年 ∼1986年 に血 清群EとBが
1
Distribution
Pseudomonas
of serogroups
aeruRinosa
顕著 と
of
isolates
ィ ス ポ ー ザ ブル 滅 菌注 射
器 で 少 量 の 培 養 液 を 吸 引 し て,好
養 で 実 施 し た.こ
順に
血 清 群 に特 徴 を み な か った 時期(1977年 ∼1981年)
Table
血 後24時
清 群 に 分 布 した
高 く,こ れ ら4血 清 群 で 全 体 の74%を
ち 切 っ た.
subcultureは,採
果
1.緑 膿 菌 の 血 中 分 離 菌 株 に み る血 清 群 の推 移
broth)とThio(thioglycollate
デ ィ ス ポ ー ザ ブ ル 滅 菌 注 射 器 で1回
毎 日,そ
結
用 い
ス テ ム 〔ロ シ ュ 〕TSB
肘 窩 の 皮 膚 野 を ヨ ー ドチ ン キ で 消 毒 し た あ と,
m1の
875
気 培 養 と嫌 気 培
の 培 養 瓶 の 一 方(カ
な い しBCBシ
ステ ム
圧 を 除 く程 度 に 滅'菌注 射 針
で 無 菌 的 に 通 気 し た.培
要 領 でsubcultureが
養5∼7日
目 に も,同
じ
行 わ れ た.
監 視 培 養8)9):基 礎 疾 患 な い し そ の 治 療 の た め
に,顆
粒 球 数 が500/mm3以
患 者 に は,入
下 に な る と予 想 され る
院 時 と そ の 後 週1回
定 期 的 に 咽 頭,
便 と尿 の監 視 培 養 が通 常 の 臨 床 細 菌 学 的 検 査 法 に
準 じ て 施 行 さ れ た.
*
分 離 菌 の 同 定:各
Cowan&Steello)の
種検 体 か らの分 離菌 は主 に
方 法 で 同 定 さ れ た.必
じ て,Manual
of
clinical
Serogroups
度 デ ィ ス ク 法(ト
リデ ィ
階 評 価(一
で 読 み 取 っ た 結 果 か ら,一 と+を
示 す 菌 株 は試 験
∼ 什)
帯 を 示 す 場 合 に は感 性 と判 定 し
た.
緑 膿 菌 の 血 清 群 別13):緑
販 の 抗 血 清(緑
膿 菌 の 分 離 菌 株 は,市
膿 菌群別用免疫 血清
〔生 研 〕 を 用
い て 血 清 群 別 さ れ た.
緑 膿 菌 の 分 離 菌 株 間 の 同 一 性:血[中
各 種 検 体 か ら の 分 離 菌 株 の 同 一 性 は,生
状 検 査,薬
分離菌株 と
物 学的性
剤 感 受 性 検 査 と血 清 群 別 の 結 果 か ら判
断 さ れ た.
平 成 元年8月20日
2
Other
species
to P.aeruginosa,isolated
ス ク 〔栄 研 〕使 用)で 行 わ れ,4段
薬 剤 に 耐 性,+と
Pseudomonas
microbiology11)や
記 載 も 参 考 に さ れ た.
薬 剤 感 受 性 試 験:3濃
by the Japan
要 に応
Table
Bergey'sManua112)の
recommended
aeruginosa Society")
bacteremic
patients
of organisms,in
from
the
addition
blood
of
舟田
876
な り,1987年
の 血 清 群GとAへ
推 移 した.
久他
例 と単 菌 性 菌 血 症 の36例).こ
の うち34例(67%)
2.多 菌 性 菌 血 症 に お け る血 中 分 離 菌
で は,菌 血 症 の発 症 時 に薬 剤 感 受 性 試 験 で 原 因 菌
多 菌 性 菌 血 症 の 同 時 型(10例)と
に対 して 有 効 と考 え られ た 抗 菌 薬 が 少 な く と も1
菌 交 代 型(5
例)の 原 因 菌 の組 合 わ を比 べ る と(Table2),緑
剤 投 与 され て いた(Table4).2剤
膿 菌 は,前 者 で腸 球 菌(5例)や
た7例
(3例)と
バ クテ ロイデス
とも に 出 現 しや す く,後 者 で好 気 性 グ ラ
ム陰 性 桿 菌,と
くに ク レブ シ ェ ラ(3例)に
引き
続 い て 分 離 され る傾 向 に あ っ た.
を み る と,5例
シ リン薬 と ア ミ ノ配 糖 体 薬 が 併 用 され て い た .他
の27例 で は,ア
ミノ配 糖 体 薬 な い し抗 緑 膿 菌 作 用
を もつ セ フ ェ ム薬 が,投 与 され て い た 唯 一 の 有 効
3.監 視 培 養
薬 剤 で あ った.ち
45例(79%)の
が有効 であ っ
で抗緑膿 菌活性 の強いペ ニ
発 症 時 や 発 症 に 先 駆 け て,血 中
与 量 は,ア
な み に,こ れ らの 薬 剤 の1日 投
ミノ配 糖 体 薬 に 関 し て は 少 な く と も最
か ら分 離 され た 緑 膿 菌 と同 一 の菌 が 監 視 培 養 や 感
大 常 用 量,β-ラ ク タ ム薬 に 関 し て は最 大 常 用 量 の
染 局 所 の培 養 か ら,菌 叢 内 優 位 菌 と して,あ
少 な くと も2倍 で,分3な
は 多 量 に見 出 され た(Table3)
例 が43例(75%)で,感
るい
.監 視 培 養 の陽 性
染 局 所 の培 養 だ け の陽 性
例 は2例(4%)に
す ぎ な か った.な
お,入 院 時
の 監 視 培 養 か ら緑 膿 菌 が検 出 され て い た の は6例
(11%)だ
中8例
け で あ っ た.一 方,残
りの12例(21%)
で は,菌 血 症 の 発 症 後 の 監 視 培 養 や 感 染 局
所 の培 養 か ら同一 菌 が 見 出 され た.4例
で は,血
い し分4の
分割投与 が
な され て いた.
考
察
緑 膿菌 の 血 中 分 離 菌 株 の な か で,入 院 時 か ら咽
頭 や 便 の 監 視 培 養 で 見 出 さ れ た もの が 占 め る割 合
は11%に
す ぎ な か った.そ れ よ りも,入 院 後 の 抗
菌薬 使 用 に よ っ て生 じた 菌 叢 撹 乱 に 乗 じて,主
病 棟 内 流 行 菌 株 が 獲 得 され る傾 向 に あ っ た.し か
液 以 外 の 培 養 検 体 が え ら れ な い ま ま 死 亡 した り
(3例),治
療 に よ る 速 や か な解 熱 の た め に そ の 後
の 培 養 が 行 わ れ な か った(1例)
Table
.
な お,多 菌 性 菌 血 症 で み られ た好 気 性 の混 合 感
染 菌 も,同 様 に発 症 時 す で に監 視 培 養 で 見 出 され
4
during
Occurrence
antibiotic
of P. aeruginosa
bacteremia
administration
No. of in vitro effective antibiotics
administered
prior
to
onset
No. (%) of
episodes
て い た.
4.先
行抗菌薬投与
55例(96%)は,菌
血 症 の 発 症 に先 駆 け た2週
間 に,他 の 感 染 症 や 感 染 を疑 わ せ る発 熱 の 治 療 の
た め に抗 菌 薬 投 与 を 受 け て い た .51例(89%)は,
抗 菌 薬 投 与 中 の発 症 で あ っ た(多 菌 性 菌 血 症 の15
Table
3
strains
Total
Isolation
of
at or prior
to the onset
no. of episodes
identical
P . aeruginosa
of bacteremia
of bacteremia57
No. (%) with positive cultures of surveillance
sites
(throat,
stool
or urine)
*
No. (%) with positive cultures of infection
alone
sites
No. (%) with negative cultures of surveillance or
infection sites
No. (%) without cultures of surveillance or infection
sites
P. aeruginosa
mens
of six
was
patients
isolated
from
on admission
throat
.
or stool
43(75)
2(4)
Abbreviations
of antibiotics
piperacillin,
8-12
and their daily doses used:
9(16)
PIPC,
3(5)
160-180 mg/day; NTL, netilmicin,
AMK, amikacin, 400-600 mg/day;
speci-
に
g/day;
GM, gentamicin,
200-300 mg/day;
CBPC, carbenicil-
lin, 15-20 g/day;
CL, colistin, 2 million units/day;
TOB, tobramycin, 180 mg/day ; and CPZ, cefoperazone,
4-6g/day.
感 染 症 学雑 誌
第63巻
第8号
血 液 疾 患 の緑 膿 菌 菌血 症 〔II〕
877
も,原 因菌 と して の緑 膿 菌 は,し ば しば 菌 血 症 の
要 因 が 複 雑 に絡 ん だ 結 果 とい った ほ うが無 難 か も
発 症 時 や 発 症 に 先 駆 げ た 監 視 培 養 か ら菌 叢 内優 位
しれ な い.
菌 と して 分 離 され た.
緑 膿 菌 は,ヒ
抗 菌 薬 投 与 中 に発 症 した 緑 膿 菌 菌 血 症 の症 例 の
トの 常 在 菌 と い う よ りもむ し ろ環
境 の 菌 で あ る.健 康 人 の4∼12%が
本 菌 を 便 に保
菌 して い る に す ぎ な い14).Bodey2)は,急
患 者 の25%が
が,こ
性 白血 病
入 院 時 す で に 緑膿 菌 を保 菌 して いた
れ が 入 院2∼4週
後 に47%へ
2/3で は,原
因 菌 に有 効 な薬 剤 が 少 な く と も1剤,
し か も許 容 され る最 大 量 で 投 与 され て いた.投
与
され て い た 薬 剤 の 中 で ア ミ ノ配 糖 体 薬 だ け が有 効
で あ っ た症 例 が 大 部 分 を 占め た.ア
ミ ノ配 糖 体 薬
上 昇 した と述
は,毒 性 発 現 濃 度 と作 用 発 現 濃 度 が接 近 して い る
べ て い る.こ の 入 院 後 の緑 膿 菌 の 獲 得 に は,入 院
の で,大 量 投 与 に よ って 有 効 な血 中濃 度 を 維 持 す
の 長 期 化 や 反 復 に 伴 う菌 へ の 暴 露 の機 会 の 増 加 と
る こ とが 困難 で あ る.こ の た め,い
抗 菌 薬 の 使 用 に伴 う耐 性 菌 の選 択 が 重 要 な 背 景 因
有 効 な抗 菌 薬 が 投 与 され て い よ う と も,薬 剤 の血
子 と し て作 用 す る と考 え られ て い る3).Schimpff
中 濃 度 が有 効 濃 度 を下 回 る こ とに な れ ば,こ
ら3)によ る と,緑 膿 菌 の 定 着 し た 癌 患 者 の21%は
期 に 対 応 して 血 液 培 養 が 陽 性 と な りや す い
経 過 中 に 菌 血 症 を 起 こ し て お り,こ れ を穎 粒 球 減
("breakthrough"bacteremia)こ
少 例 に 限 って 眺 め る と,そ の 率 が41%に
き る17).
と い う.同 様 の成 績 をBodey2)も
も達 した
報 告 し て い る.
穎 粒 球 減 少 患 者 の 監 視 培 養 で 緑 膿 菌 の定 着 が 確
認 さ れ た場 合,他
の グ ラ ム陰 性 桿 菌 に もま して,
さ らに,最
かに原因菌 に
の時
とは 十 分 理 解 で
も一 般 的 な 処 方 と考 え られ て い る抗
緑 膿 菌 性 ペ ニ シ リン薬 と ア ミノ配 糖 体 薬 の 併 用 が
行 わ れ て い た 症 例 の血 液 培 養 か ら,こ れ ら両 薬 剤
菌 血 症 の 原 因 菌 に な りや す い こ と が 知 ら れ て い
に 感 性 の菌 が 分 離 さ れ る こ と も少 な か らず 認 め ら
る2)∼4).こ
の 際,本 菌 の 産 生 す る組 織 傷 害 性 の 強 い
れ た.有
プ ロテ ア ーゼ や 外 毒 素 が 感 染 過 程 の 拡 大,ひ
と は い え,こ
の よ う な 症 例 の"breakthrough"
は 菌 血 症 へ の 進 展 を 容 易 に して い る の か も しれ な
bacteremiaの
原 因 も,Anersonら17)が
い.し
い る よ うに,抗 菌 薬 の投 与 量 が 少 な か った こ とに
いて
か も,こ の感 染 過 程 を 介 して 菌 叢 内 共 存 菌
効 な抗 菌 薬 が十 分 量 で併 用 されて い た
指 摘 して
と の複 数 菌 感 染 が助 長 され る こ と に な る の か も し
よ る不 十 分 な 血 中 濃 度 で あ った との 可 能 性 を否 定
れ な い.
で き な い.上 述 した よ うに,ア
こ の よ うに,穎 粒 球 減 少 時 の 緑 膿 菌 菌 血 症 の 血
中 分 離 菌 に は,も
と も と患 者 菌 叢 に存 在 した も の
ミノ配 糖 体 薬 が い
か に強 い抗 緑 膿 菌 活 性 を もつ とい え ど も,増 量 す
れ ぽ 副 作 用 の 増 大 とな る.最 近,ア
ミノ配 糖 体 薬
よ り も,入 院 後 に菌 叢 に獲 得 され た もの が 圧 倒 的
が グ ラ ム陰 性 桿 菌 に対 してpost-antibioticeffect
に 多 く,と き に特 定 の 血 清 群 に よ る 明 らか な 交 差
を 示 す こ とを 応 用 して,こ の 薬 剤 の1日2回
感 染 もみ られ る こ とか ら2)∼4)6)8),監
視培 養 の重要
が 推 奨 され る1趨勢 に あ る18)19).そ
れ で,併 用 中 の 両
性 が 強 調 され る9)15).しか し,Kramerら16)に
薬 剤 に感 性 の 菌 が 血 中 か ら分 離 され た とき に は,
され る よ うに,retrospectiveに
代表
投与
み れ ば,菌 血 症 の
抗 緑 膿 菌 活 性 の 強 い β-ラク タ ム薬 の 投 与 量 の 増
原 因 菌 の 多 くが監 視 培 養 で 見 出 され て い る こ と は
大 を 図 る こ とが 最 も手 っ取 り早 い解 決 策 と考 え ら
確 か な もの の,監 視 培 養 の成 績 の 解 釈 が 困難 な こ
れ る.将 来 的 に は,EORTC(EuropeanOrganiza-
とやcost.bene蹴balanceの
tion for Research
面 か ら,監 視 培 養 の
意 義 や 有 用 性 に疑 問 を もつ 研 究 老 も少 な くな い.
な お,病 棟 内 で 流 行 した 血 清 群 が 相 次 い で 交 代
した 理 由 と し て,そ の と き頻 繁 に使 用 され て いた
抗 菌 薬 の 影 響 が考 え られ る か も しれ な い.し か し,
抗 菌 薬 の種 類 が変 更 され な くて も,流 行 した 血 清
群 に交 代 の み られ た こ と もあ るの で,い
平 成 元 年8月20日
くつ か の
and Treatment
of Cancer)の
よ うな機 構 で,穎 粒 球 減 少 に伴 う感 染 症 の抗 菌 薬
治 療 を検 討 す る こ とが 望 まれ る.
謝辞:稿 を終 えるにあた り,御 校閲を賜 った順天堂大学
名誉教授,順 天堂大学医学部付属浦安病院病院長
望先生 に感謝いた します.
小酒井
舟田
878
文
1) 舟 田
献
久, 真 智俊 彦, 松 田
保:血 液 疾 患 患 者 に
み られ た緑 膿 菌菌 血 症.[1]発
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7)
岡
慎 一:
緑 膿 菌 敗 血 症 の 臨 床.
究 会 講 演 記 録49-60,
8)
舟田
社,
9)
久:
舟田
久:
Shadomy,
17)
第21回 緑 膿 菌 研
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identification
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感 染 症 学雑 誌
第63巻
第8号
血 液 疾患 の緑 膿 菌菌 血 症 〔II〕
879
Pseudomonas aeruginosa Bacteremia Associated with Hematologic Disorders
[II] Blood Culture Isolates and Surveillance Cultures
Hisashi FUNADA, Toshihiko MACHI & Tamotsu MATSUDA
Protected Environment Unit and The Third Department of Medicine, Kanazawa
University School of Medicine
We experienced
57 episodes of Pseudomonas
aeruginosa bacteremia
in 55 patients with hematologic disorders such as acute leukemia over a 16-year period. All the patientswere
treated on the same
hospital ward. A total of 57 blood culture isolates of P. aeruginosa were divided into nine serogroups.
Seventy-four
percent of the isolates belonged to four serogroups, which became preponderant
one after
the other. Surveillance
throat and/or stool cultures grew the organisms
identical to the isolates from
the blood at or prior to the onset of bacteremia
in 75% of the episodes. Only11% of the patients had had
P. aeruginosa
cultured at admission.
The acquisition
of the organism
was closely associated
with
antibiotic
therapy
for other presumed
or proved infection. On the other hand,60%
of the episodes
occurred
during the administration
of at least one in vitro effective antibiotic. In five episodes, the
patients
had received an antipseudomonal
penicillin and an aminoglycoside
in combination,
both of
which proved effective
in vitro against
the infecting
organism,
when bacteremia
occurred.
In
managing
P. aeruginosa bacteremia
complicating
hematologic
disorders,
it was thus suggested that
surveillance
cultures
should be regularly
carried out, and that attention
should be drawn to the
occurrence of "breakthrough"
bacteremia.
平 成元 年8月20日
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