1003 昭 和61年9月20日 原 著 臨床 分離 の ア ン ピシ リン高 度感 性 Pseudomonas につ い て aeruginosa 東邦大学医学部微生物学教室 池田 文昭 小林 寅詰 西田 実 五 島瑳智子 節子 金沢美奈子 バ イ オ ス臨床 検 査 セ ンタ ー 手塚 孝一 Key words: 草野 朱美 (昭和61年2月12日 受付) (昭和61年4月25日 受理) Pseudomonas aeruginosa, 要 臨 床 分 離 のPseudomonas 森 aeruginosaの うち,当 Hypersusceptible 旨 教 室 で 保 存 さ れ て い る1968年 に 分 離 され た182株, 1984年 に 分 離 され た202株 の 中,大 部 分 の 菌 株 はampicillinに 分 離 株 の うちampicillinのMICが0.78な の 菌 株 はampicillinの 25株 はcefoxitinま 株 で はDr. い し1.56μg/mlを た はampicillinに に よ りampicillinの 対 し 高 度 耐 性 で あ った.し か し,1984年 示 す2株(T-25, み な らず 他 の ペ ニ シ リ ン系 薬 剤 や 第3世 Richmondよ よ る β-lactamase誘 り入 手 したP.aeruginosa 顕 著 なMICの strain, Permeability SSP)が 見 出 され,こ 度 れら 代 セ フ ェム 剤 に も高 度 感 性 で あ っ た.T- 導 産 生 は 少 な か った.ま たT-25株 No.1771の お よ びSSP 外 膜 透 過 性 変 異 株 と 同 様EDTAの 低 下 は 認 め ら れ ず,ampicillinの 添加 透 過 性 の 良 好 な 菌 株 で あ る と考 え られ る. 子 の 変 異 が 明 らか に さ れ て い る3). は じめ に Pseudomonas aeruginosa は 一 般 に 第3世 代セ 最 近,わ れ わ れ はP.aeruginosaの フ ェ ム 剤 を 含 む 各 種 の β-ラ ク タ ム 剤 に 対 す る 感 う一 般 的 趨 勢 の 中 でampicillinお 受 性 が 低 く,最 cephem剤 近 の 臨 床 分 離 株 で は ア ミ ノ配 糖 体 した.こ い る1).ま たP.aeruginosaはampicillinや で に得 られ た 実 験 結 果 を 報 告 す る. ticarcillin, piperacillinそ の 抗Pseudomonasペ ニ シ リ ン 系 薬 剤 お よ びcef- 対 し て は 感 受 性 が あ る.し 最 近 で は,こ の他 か しな が ら れ らの 薬 剤 に 対 して も高 度 耐 性株 の 増 加 が 指 摘 さ れ2),こ れ らの 菌 株 に よ る院 内 感 染 が 問 題 と な っ て い る.近 年,こ 耐 性 化 機 構 が 論 じ られ,β-ラ 別 刷 請 求先:(〒143)大 の種 の 菌 株 の 高 度 ク タ ム耐 性 調 節 遺 伝 材 料 と方 法 東 邦 大学 医 学 部微 生 物 学 教 室 池田 1. 使 用 菌 株 実 験 に使 用 したP.aeruginosaは 施 設 で 分 離 され,当 国内の各 臨床 教 室 で 保 存 中 の 菌 株 で1968年 度 に 分 離 し長 期 間 保 存 し た182株 と,1984年 分 離 した202株 で あ る.な おampicillin感 25株,SSP株 は1984年 に喀 痰 よ り分 離 され た 菌 株 で,そ の 生 化 学 性 状 はTable 状 を 示 し た.ま 文昭 度に 性 のT- 1に 示 す よ うに,い ず れ も非 ム コ イ ド型 で典 型 的 なP.aeruginosaの 田 区大 森 西5-21-16 代 れ ら の菌 株 の 性 状 につ い て 検 討 し現 在 ま 代 セ フ ェム剤 に 対 し て 自然 耐 性 で あ る が,carbenicillin, sulodinに 第1お よ び 第3世 に 高 度 に感 性 の菌 株 を喀 痰 中 か ら分 離 系 薬 剤 に 対 して も耐 性 株 の 増 加 傾 向 が 報 告 され て よ び 第2世 耐 性化 とい 性 た 対 照 株 と し てNCTC10490株 (carbenicillin感 性 株)お よ び英 国Bristol大 学, 感染症学雑誌 1004 Richmond教 授 よ り 分 与 さ れ たNo.1771の 株 と外 膜 変 異 株 を 用 い た.こ uginosa診 断 用 免 疫 血 清(デ 野 生 Mueller れ ら の 菌 株 はP.aerン カ 生 研)を 用 い て 血 清 型 別 を 行 な っ た. 2. agar(Difco)を 治 製 菓),penicillin 学),ticarcillin(TIPC,藤 G 山化 沢 薬 品),ceftizoxime 沢 薬 品),latamoxef(LMOX,塩 薬),cefoperazone(CPZ,富 (CFS,武 broth(Difco)の 野義製 山 化 学),cefsulodin 田 薬 品),gentamicin(GM,塩 薬),tetracycline(TC,台 野 義 製 糖 フ ァ イ ザ ー),cefox- itin(CFX,第 一 製 薬)お よ びcephaloridine(CER, 鳥 居 薬 品)を 使 用 し た.こ れ ら の薬 液 は用 時 調 製 し た. Minamiら nosaの の 方 法4)に 従 っ て 行 な っ た.P.aerugi- 一 夜 培 養 菌 液 を 新 鮮 なMueller (Difco)で10倍 希 釈 し,ABPCま μg/ml,2μg/mlお し て37℃ 定 18時 誘 導 と酵 素 活 性 間 振 盈 し た.そ リ ン酸buffer(pH7.0)で1回 そ の 上 清 をcrude broth な る よ うに添 加 の 後 集 菌 し,0.1M 洗 浄 後,超 音 波 破 壊 し enzymeと し た.Crude の 蛋 白 濃 度 をLowry法5),CERを β-lactamase活 Hinton た はCFXを0.2 よ び20μg/mlに で2時 性 をUV法 誘 導 活 性 を 測 定 し,比 3. MIC測 一夜 培養 菌 液 判 定 し た. 4. β-lactamaseの 治 製 菓),piperacillin(PIPC,富 (CZX,藤 用 い,寒 天 平 板 希 釈 法 で 測 定 し た . Hinton 間 培 養 後 にMICを Ampicillin(ABPC,明 第9号 の100倍 希 釈 液 を ス タ ン プ 法 で 接 種 し,37℃, 使用 薬剤 (PCG,明 第60巻 enzyme 基 質 と した と き の で 測 定 し,各 薬 剤 の 酵 素 活 性(unit/mg of protein)6) で 示 し た. 日本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 に 従 い,Mueller Hinton- 5. 薬 剤 感 受 性 に 及 ぼ すEDTAの 影 響 2倍 系 列 希 釈 の 各 種 抗 菌 剤 を 含 むMueller Table 1 Biochemical properties ampicillin-susceptible strains isolated specimens from clinical of of P. Hin- highly aeruginosa tonbroth(Difco)に1/4MICのEDTAを 終 末 菌 数106cells/mlに し,37℃,18時 添 加 し な る よ うに 被 検 菌 を 接 種 間 培 養 後 にMICを 測 定 し,EDTA 無 添 加 の そ れ と比 較 し た. 結 1. P.aeruginosaの 果 臨 床 分 離 株 のABPC感 受 性 臨 床 分 離 のP.aeruginosaの 存 中 の1968年 ABPCに 対 す る 感 受 性 分 布 をTable 2に 示 し た . は1株 がMIC, 示 し た 以 外 は す べ て100μg/mlま 以 上 の 高 度 耐 性 を 示 し た.こ *weak Table 2 Isolation frequency of highly uginosa *1182 strains *2202 strains clinically isolated in 1968. clinically isolated in 1984. ampicillin-susceptible strains 25μg/ た はそ れ の 傾 向 は1984年 離 株 で も 大 き く変 わ ら な か っ た が,1984年 positive 教 室 で保 度 分 離 株 の 1968年 度 分 離 株(182株)で mlを う ち,当 度 分 離 株 と1984年 of P . aer- 度分 度 分離 1005 昭和61年9月20日 Table 3 MICs of various antibiotics 株 か らABPCのMICが0.78お が 検 出 さ れ た. 度 感 性 の2株(T-25,SSP)は あ っ た(Table 3).両 だ け で な く,他 菌 株 はABPCに よ びTCに β-lactamaseの dose た.そ 殖 し たABPC-resistant か しGM, variantお dependentな の 中T-25株 TCの Hinton T-25 concentrations of The variant ed resistant on 感 受 性 は変 化 し ampicillin to 200ƒÊg/ml. identified tests media for on increasing up was in biochemical antibiotic-free subcultured containing and as P. subcultur- storage. 較 し低 濃 度 のABPCの 存 在 下 で極 め て 顕 著 で,0.2 存 在 下 で0.1U/mg proteinに 達 した. とT-25株 4. 外 膜 透 過 性 由 来 のABPC- 前 述 の と お りRichmond教 よ び 対 照 と し てNCTC10490株 P.aeruginosa 導 産 生 を 比 較 し た(Fig.1).In用 い た 場 合 は,い ず れ の 株 も β-lactamase産 生 が 認 め られ 由 来 の 耐 性variantの β-lactaで は 誘 導 産 生 が 少 な か っ た. し た 場 合T-25株 β-lactamaseの was medium おいて 誘導 あ り,そ れ に 比 べT-25株 variantの よ びABPCに 生 量 が 最 も 多 く,次 い でNCTC10490株 ABPCをinducerと aeruginosa μg/mlのABPCの し てCFXを mase産 *P. aeruginosa 4). 度 感 性 のT-25株 の β-lactamase誘 ducerと 含 有 す る寒 β-ラ ク タ ム 剤 全 般 に 耐 性 化 が 認 め ら な か っ た(Table resistant 度 感 性 株 で は, 200μg/mlを の 傾 向 は 特 にPCGお ABPC高 も高 度 感 性 Muellar をABPC 顕 著 で あ っ た.し 3. 代 セ は そ れ ほ ど高 い感 性 を 示 さ な か 天 平 板 に 接 種 し て,増 れ,そ and variant た,P.aerugi- 3). ま たT-25株 variantは its ampicillin-resistant various T-25 感 性 を示 す よ びTCに で あ る が,今 回 分 離 し たABPC高 っ た(Table of の 外 膜 透 過 性 変 異 株 は 各 種 の β- ラ ク タ ム 剤 と と も にGMお GMお MICs for P. aeruginosa しての一般 の ペ ニ シ リ ン 系 薬 剤 や 第3世 No.1771株 Comparative 清 型 はnon-typableで フ ェ ム 剤 に も 高 度 感 性 を 示 し た.ま nosa of P. aeruginosa いず れ 1の と お りP.aeruginosaと 的 性 状 を 有 し て い た が,血 4 isolates antibiotics 度 感 性 株 の 各 種 の薬 剤 感 受 性 ABPC高 もTable ampicillin-susceptible Table よ び1.56μg/ml と 明 ら か に 高 度 感 性 を 示 す2株 2.ABPC高 for highly 由来 の耐 性 誘 導 産 生 は 他 の2株 と比 No.1771の 授 よ り分 与 さ れ た 親 株 と各 種 抗 菌 剤 に対 して 高 度 感 性 の外 膜 変 異 株 を 対 照 と し,各 菌 株 の 外 膜 透 過 能 をEDTAに た.す な わ ちEDTAを よ る簡 便 法 に よ り測 定 し 試 験 株 に対 す る1/4MICと な る よ う に 添 加 し て 各 種 の 薬 剤 のMICを し,対 照(無 添 加)と 比 較 した(Table P.aeruginosa 株)はEDTAの NCTC 測定 5). 10490株 やNo.1771(親 存 在 下 で,ABPC, CZXお よび 1006 感 染 症 学 雑誌 Fig. 1ƒÀ-Lactamase Table 5 induction Effect of EDTA in P . aeruginosa on MICs of various strains with antibiotics CFX and 第60巻 第9号 ABPC for P . aeruginosa strains *1Broth dilution method *2Addition of 1/4 the MIC of EDTA TCのMICは 大 き く低 下 し,耐 性 値 か ら感 性 値 へ と変 動 した.さ ら に,NCTC10490株 MICも3.13μg/mlか EDTA処 もTCを ら0.1μg/mlと 理 が 試 験 し た4剤 響 を与 えた.一 方T-25株 除 い てMICの で はGMの 低 下 し, す べ ての感 受性 に影 1771の 変 異 株 とほ ぼ 同 様 で あ った.ま たSSP株 で はABPC, 低 CZX, GMだ け で な くTCのMICの 下 も認 め られ な か った. 以 上 の 結 果 か らT-25株 お よ びSSP株 はABPC で はEDTAの 存 在下 で な ど β-ラ ク タ ム剤 を 透 過 し易 い 外 膜 構 造 を 有 す 低 下 は1∼2管 で,測 定 る も の と予 想 され る.ま たTCの 時 の 変 動 の 範 囲 内 と判 定 した.こ の 傾 向 はNo. 菌体 内への と り こみ は,こ れ ら の薬 剤 とは 異 な った 機 構 に よ っ て 1007 昭和61年9月20日 た 高 度 感 性 株 で は β-ラ ク タ ム 剤 だ け で な く 他 の 行 な わ れ る こ と が 示 唆 さ れ た. な お デ ー タ は 示 さ な か っ た がpenicillin-binding proteinsへ 10490株 のABPCの とT-25株 しT-25株 結 合 親 和 性 はNCTC に 差 は 認 め ら れ な か っ た. 性variant株 を 比 較 し た が,両 と を ムチ ン添 加 お よ び 無 添 加 条 件 で マ ウ ス に 接 種 し,そ 者 のLD50値 れ ら のvirulence は両条件 下で大 差 考 株 お よ びSSP株 な いABPCに T-25 は 各 種 β-ラ ク タ ム 剤 に 感 性 を 示 す ば か り で な く,従 来Paemgゴnosaに 抗菌 力 の 対 し て も 高 度 感 性 を 示 し た. 当 初 よ りP.aeruginosaに こ と は 周 知 の と お りで あ る.わ 1968年 無効 であ る れ わ れ の成 績 で も に 分 離 さ れ た 当 教 室 保 存 株 は す べ てABPC に 耐 性 で あ っ た.こ の 傾 向 は1984年 変 わ ら な か っ た の で,2株 度分離株 で も の 高 度 感 性 株 はABPC 耐 性 が 脱 落 し た 自然 変 異 株 で あ る 可 能 性 が 考 え ら 近 年 外 膜 のlipopolysaccharide(LPS)組 成 が 薬 剤 の 外 膜 透 過 性 と関 連 し て い る こ と が 明 ら か に さ れ て き て い る が17)18),両 者 の 外 膜 のLPS組 成 が はN-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguadine処 理 に よ っ て 得 ら れ たP.aeruginosaの P.aeruginosaのampicillinに 対 す る耐性 機構 る い は5が 欠 損 し て い る と報 告 し た6)が,T-25株 のPBPsの プ ロ フ ァ イ ル は 標 準 株(NCTC10490)と か っ た(未 一 部 の構成型 酵 素産 生変 異株 を 除 き β-ラ ク タ ム 剤 に よ りcephalosporinaseを 誘 導 産 生 し,こ の よ うな様 式 に よ る ペ リプ ラ ズ ム 内cephalosporinaseの 蓄 積 は 各 種 β-ラ ク タ ム 剤 の 不 活 化 やtrappingを ABPCをinducerと lactomaseの 各 種penicillinaseに な っ た. で の 誘 導 型cephalosporinaseに trapping9)10),さ よ る不 活 化 や ら に 標 的 酵 素(PBPs)の 低 下11)∼13)等が 報 告 さ れ て い る.し aeruginosaの リプ ラズ ム内 親和 性の か し な が らP 薬剤 耐 性 に 関す る多 くの研究 報 告 剤 の 外 膜 透 過 性 の低 下 が 主 要 な耐 性機 構 で 変 わ らな 発 表). P.aeruginosaは と し て は 外 膜 透 過 性 の 低 下7)8),プ ラ ス ミ ド支 配 の よ る 不 活 化,ペ β-ラ ク タ ム 剤 高 度 感 性 変 異 株 はPBPIA/1Bあ ひ き起 こす と報 告 さ れ て い る9)10).し か し な が らT-25株 れ る. は,薬 よ びCZX 性 化 機 構 は 異 な る も の と 考 え られ る. chiら 察 に 喀 痰 よ り 分 離 し たP.aeruginosa ABPCは で はABPCお 異 な る か 否 か に つ い て は 検 討 し て い な い.Nogu- な か っ た. 1984年 お よ びSSP株 か な ど β-ラ ク タ ム 剤 の み に 感 性 化 し て い る の で 感 ま た そ の 他 の 性 状 と し て,T-25のparent株 ampicillin耐 抗 菌 剤 に も 感 性 化 す る こ と を 示 し て い る8).し Bercheら はCFXあ 誘 導 産 生 が少 な い こ とが 明 らか と は 喀 痰 よ り 高 率 にCBPC感 aeruginosaが 分 離 さ れ,ム 性 のP コ イ ド型 で あ る 頻 度 が 高 い と報 告 し て い る19).ま たIrvinら はcystic sisの 患 者 の 喀 痰 よ りP.aeruginosaが caseで るい は し て 加 え て も 比 較 的 β- は 約 半 数 の 菌 株 がCBPC感 fibro- 検 出 され た 性 の ム コイ ド あ る こ と を 示 し て い る7)8)14).グ ラ ム 陰 性 菌 の 外 膜 株 で あ っ た と 報 告 し て い る20).今 回,呼 吸 器 感 染 症 にEDTAが よ り採 取 し た 喀 痰 よ り 分 離 し たABPC高 Mg2+を 作 用 す る と外 膜 を 安 定 化 さ せ て い る キ レ ー トす る こ と に よ り外 膜 に 傷 害 を 与 株 は,第3世 代 セ フ ェ ム剤 が 投 与 され た 症 例 か ら え 外 膜 の 存 在 が ノミリ ア ー と な っ て い る 抗 菌 剤 の 透 得 ら れ た も の で,こ 過 性 が 向 上 す る15)16).EDTA存 sub-therapeutic 在下 の抗菌剤感受 度 感性 れ らの 菌 が局 在 す る病 巣 部 に levelの 薬 剤 が 移 行 し,こ の よ う 性 が無 添 加 の場 合 に比 べ 感 性 化 す るほ どそ の薬 剤 な 条 件 下 で 菌 細 胞 に 何 ら か の 変 化 を 与 え,感 の 透 過 障 害 に 外 膜 が 機 能 し て い る と考 え ら れ る. へ の 変 異 を 誘 発 し た と も 考 え ら れ る.ま T-25株 お よ びSSP株 はEDTAに よ りABPCに で ム コ イ ド型 と し て 存 在 し,食 対 す る感 受 性 は ほ とん ど変 化 せ ず これ ら の菌 株 の 抵 抗 し た が,分 外 膜 がABPCの 換 し た 可 能 性 も 否 定 で き な い. 透 過 を 障 害 して い な い こ と が 示 唆 さ れ た.Andrewら aemglnosaを は 外 膜 透 過 障 害 の あ るP 変 異 剤 処 理 す る こ と に よ り得 ら れ 離,保 現 在 の と こ ろ,最 性化 た病巣部 細 胞 の貪 食 殺 菌 に 存 段 階 で 非 ム コ イ ド型 に 転 近 分 離 し たABPCお よ び β- ラ ク タ ム剤 高 度 感 性 株 の感 性 化 機 構 は 不 明 で あ る 感染症学雑誌 1008 が,一 部 の 菌 種 でtetracyclineそ の 他 の古 典 的 薬 剤 に感 性 株 が 検 出 され る傾 向 が あ り,今 後 も検 討 され る べ き問 題 の一 つ で あ る と考 え て い る. 文 献 1) Ohkoshi, M., et al.: Survey of aminoglycoside-resistant bacteria in Japan. 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The due permeability to high presence were (EDTA) antibiotic-susceptible to be had though of ethylenediaminetetraacetic by strains cephems, aeruginosa 2 hours aeruginosa ampicillin- These third-generation the or 1.56ƒÊg/ml highly examined. level growing obtained strains and beta-lactamase inhibited in 1984. 384 penicillins concentration were were patients of the other The GOTO University & Minako which different 0.5% slightly subinhibitory Similar P. also gentamicin. was an but & Sachiko Toho Laboratories aeruginosa, accounted ampicillin isolate, mutant of not ampicillin very added from NISHIDA of Medicine Reserch of Pseudomonas aeruginosa tetracycline ampicillin-susceptible cefoxitin strains isolated strains Minoru School KUSANO, Isolates aeruginosa KOBAYASHI, of Microbiology, Bios Clinical Two Ampicillin-Susceptible Pseudomonas potent antibacterial of the outer
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