低用量アスピリンによる循環器疾患の一次予防、二次予防

低用量アスピリンによる循環器
疾患の一次予防、二次予防
小川久雄
心筋梗塞二次予防における
アスピリンのエビデンス
心筋梗塞患者は、健康人や狭心症患者に比し、
再梗塞や不安定狭心症の発症頻度がはるかに高
い。したがって、心筋梗塞慢性期の治療として
重要なことは、突然死、再梗塞、不安定狭心症
などの心事故発生の予防である。アスピリンは
血小板の凝集を抑制し、血栓形成を抑制するこ
とが知られている。心筋梗塞の二次予防として
Second International Study of Infarct
のアスピリンの有効性は、発症１カ月以内におい
てはすでに
において確立している。
Survival(ISIS-2) trial
われわれは年以上前の平成６年︵１９９
４︶
、本邦における急性心筋梗塞に対する抗血
1)
小板療法の効果を検討する目的で、都府県の
20
病院を対象として、発症から１カ月以内に登
18
録された急性心筋梗塞患者７２３人を、発症１
カ月後よりアスピリン㎎／日投与群、トラピ
ジル３００㎎／日投与群、抗血小板剤非投与群に
81
(273)
CLINICIAN Ê15 NO. 637
5
70
無作為に割り付けて、その予後を検討するプロス
ラピジル投与群４例、対照群５例︶
、心筋梗塞
再発に関しては、アスピリン投与群が対照群に
ペクティブスタディである
Japanese
Antiplatelets
比較して有意に低かった︵ p=0.0045
︵ＪＡＭＩＳ︶を行
︶
︵アスピ
Myocardial Infarction Study
った。
リン投与群５例、トラピジル投与群９例、対照
指１︶による研究の一つである。対象は、ア
︵現厚生労働省︶の循環器病研究委託事業︵６
７︶３月の時点で経過観察を終了した厚生省
６︶３月で登録を終了し、平成９年︵１９９
ＪＡＭＩＳは平成６年︵１９９４︶月より
プロトコールが開始され、平成８年︵１９９
より１年以内に多く発生していた。
また、心筋梗塞再発も心血管系事故発生も発症
比較して有意に低かった︵
︶
︵アスピ
p=0.0039
リン群例、トラピジル群例、対照群例︶
。
死性脳血管障害︶は、トラピジル群が対照群に
梗塞、再入院を要する薬剤抵抗性狭心症、非致
群例︶
︵図①︶
。心血管系事故発生︵死亡、再
スピリン１日㎎投与群２５０例、トラピジル
36
22
42
17
用しない対照群２３０例で、各群の予後につい
の経過観察にて、心血管系死亡には３群間に差
間に差は認めなかった。平均観察期間１・３年
年齢、男女比、発症から入院までの時間、再
灌流療法の方法および成績、併用薬には、３群
チエノピリジン系抗血小板薬は必須である。
特にステント治療後には、アスピリンに加えて
ン系抗血小板薬の使用も考慮されるべきである。
ロピドグレル、プラスグレル等のチエノピリジ
て比較検討した。
は認めなかったが︵アスピリン投与群６例、ト
る経路は多数存在している。チクロピジン、ク
初めて証明された。ただし、血小板を活性化す
以上の結果より、日本の心筋梗塞患者におい
１日３００㎎投与群２４３例、抗血小板剤を使
て、再発抑制にアスピリンが有効であることが
81
6
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(274)
10
2)
−
①心筋梗塞再発率（アスピリン群 vs 対照群）
0.20
0.18
アスピリン群（n=250）
0.04
0.02
糖尿病患者の動脈硬化性疾患に対する
アスピリンの一次予防効果
者の心血管系疾患の発症率は心血管系疾患の既
因の３倍以上とされており、さらに、糖尿病患
尿病患者の死因となる率は、非糖尿病患者の死
因である。最近の報告では、心血管系疾患が糖
糖尿病患者は、虚血性心疾患、脳血管疾患、
末梢血管疾患を含む心血管系疾患が主な死亡要
（文献２より）
rosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD)
る目的で、 Japanese Primary Prevention of Athe-
われわれは、日本人の糖尿病患者にアスピリ
ンの一次予防効果はあるかということを検証す
往を有する患者と同等とされている。
3)
を行った。２型糖尿病で、年齢は ∼ 歳、
Trial
虚血性心疾患や脳卒中など動脈硬化性疾患の既
量アスピリン︵㎎／日または１００㎎／日︶
往のない男女２、
５３９人を対象とした。低用
85
投与群と非アスピリン投与群に無作為に割り付
81
900
800
700
600
500
（日）
観察期間
(275)
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7
30
12
対照群（n=230）
0.08
400
300
200
100
0
4)
けて検討した。平成年︵２００２︶月より
14
Log-Rank Test
P=0.0045
Odds Ratio=0.271
0.16
0.14
0.12
0.10
0.06
0.00
登録が開始され、平成年︵２００５︶５月で
登録を終了し、平成年︵２００８︶４月の時
点で経過観察を終了した厚生労働省科学研究費
︶
、コントロール群で
=5.4%
︵
％信頼区間０・
人︵ 86/1,277=
∼ １・
、
︶にイベントが発生した。アスピリン群
6.7%
で少ない傾向にあったが、ハザード比︵ＨＲ︶
は０・
と致死性脳卒中の合計を求めたところ、アスピ
新たに起こった労作性狭心症、非致死性脳卒中、リン群１人︵脳卒中︶
、コントロール群人︵５
︶で、両群間に有意差はみられなかった
p=0.16
︵図②︶
。二次評価項目のうち、致死性心筋梗塞
10
追跡期間中に起こった動脈硬化性複合イベン
ト︵突然死、冠動脈／脳血管／大動脈が原因の
による研究である。
86
58
死亡、非致死性急性心筋梗塞、不安定狭心症、
95
∼ ０・
、
人が心筋梗塞、５人が脳卒中︶に起こり、ＨＲ
％信頼区間０・
一過性脳虚血発作、非致死性大動脈／末梢血管
︵
は０・
日本国内の１６３施設が参加した、多施設共同
疾患︶の発生を、一次エンドポイントとした。
10
79
︶で、アスピリン群で有意に少ないと
p=0.0037
いう結果であった。
01
prospective, randomized, open-label, controlled サブグループ解析の結果、歳以上だけに限
った場合に、ＨＲが０・︵％信頼区間０・
ランダム化比較試験︵ＲＣＴ︶で、ＰＲＯＢＥ
95
95 65
︵
、
14
38
％信頼区間０・
∼ １・
ン群人、コントロール群人に起こり、ＨＲ
68
∼０・、 p=0.047
︶となり、アスピリン群
に有意に少なかった。一方、死亡は、アスピリ
は０・
57
34
99
90
46
︶で有意差はなかった。追跡期間中にみ
p=0.67
95
２６２人とコントロール群︵非アスピリン群︶
︶法で行
trial with blinded end-point assessment
った。２、
５３９人が、低用量アスピリン群１、
︵
10
１、
２７７人にランダムに割り付けられた。追
跡期間の中央値は４・年であった。
アスピリン群で人︵ 68/1,262
追跡期間中に、
68
8
CLINICIAN Ê15 NO. 637
(276)
80
17
20
37
②総動脈硬化性イベントの累積発生率（Kaplan-Meier 曲線）
Hazard Ratio:
0.16
䜰䝇䝢䝸䞁⩌䠄n䠅
1,262
1,210
1,159
1,095
806
140
㠀䜰䝇䝢䝸䞁⩌䠄n䠅
1,277
1,220
1,165
1,117
813
（文献４より引用・改変）
135
られた有害事象に関しては、脳出血および重症
の消化管出血は、アスピリン群人、コントロ
および脳血管死を減少させたこと、また歳以
アスピリンが全体的な心血管イベントを有意
差こそ出なかったが減少させたこと、冠動脈死
ール群７人に起こったが有意差はなかった。
10
一次予防に対するアスピリン療法は、否定的な
義深い。メタ解析でも糖尿病患者の心血管疾患
上の患者には効果があることが示せたことは意
65
結果であった。
どのような症例にベネフィットが
リスクを上回るかを検討していく必要があるが、
日本人において歳以上の糖尿病患者は、一つ
らに、われわれの
から
American College of Cardiology Foundation
ステートメントの中に引用されるに至った。さ
Association, American Heart Association,
は糖尿病の一次予防に関する代表的
JPAD Trial
な研究となり、２０１０年の American Diabetes
のアスピリン投与の基準となり得ると思われる。
65
を含めたメタア
JPAD Trial
6)
(277)
CLINICIAN Ê15 NO. 637
9
5)
③日本における低用量アスピリン投与による消化管出血・消化器症状
発生頻度
5
Total 4.1%（52/1,262）
4
非出血性胃・十二指腸潰瘍
1.4%（18/1,262)
3
非出血性胃炎 0.2%（3/1,262)
Total 2.0%（5/250）
2
1
0
対象
出血性潰瘍 0.4%（1/250）
出血性潰瘍 0.4%（5/1,262）
JAMIS 1999
JPAD 2008
JAMIS 1999
JPAD 2008
発症１カ月以内のAMI
２型糖尿病
65.0±0.7(SE)
65.0±10.0(SD)
81mg/day
81 or 100 mg/day
475 日
4.37 年
年齢（歳）
アスピリン投与量
Follow-up
AMI：急性心筋梗塞
（JAMIS：文献２より、JPAD：文献４より）
CLINICIAN Ê15 NO. 637
ナリシスから、一次予防として
用いられたアスピリン投与群は
7)
癌による死亡が少ないという興
味深い結果が報告された。一方、
ＪＡＭＩＳと JPAD Trial
の結
果より、アスピリンによる消化
器の副作用が２∼４％に認めら
れるという事実もあり、この点
に関しては考慮を要する︵図③、
表④︶
。
日本糖尿病学会が発表した
﹃科学的根拠に基づく糖尿病診
8)
療ガイドライン２０１３﹄には、
次のように述べられている。糖
尿病患者におけるアスピリンに
よる大血管症の一次予防につい
(278)
て、明確な心血管イベント抑制
効果は認められていない。
9)
消化器症状のみ
2.1%（26/1,262）
胃腸障害
1.6%（4/250）
10
④有害事象
消化管出血＊
その他の出血
アスピリン群
非アスピリン群
出血性胃潰瘍
5
3
食道静脈瘤出血
1
0
大腸憩室出血
2
0
癌による消化管出血
2
0
消化管出血（不明）
1
1
痔出血
1
0
網膜出血
8
5
抜歯後出血
1
0
皮下出血
3
1
血尿
2
1
鼻出血
6
1
慢性硬膜下血腫
2
非出血性消化管イベント
0
非出血性胃炎
3
0
非出血性胃潰瘍
17
3
非出血性十二指腸潰瘍
1
1
消化管症状のみ
26
0
でも、アスピリン群
JPAD Trial
のイベント抑制は有意ではなか
った。重篤な出血イベントはアス
大血管症の一次予防に有効であ
おいては、アスピリンの投与が
ない。一部の２型糖尿病患者に
リンを投与することは推奨され
２型糖尿病患者の全例にアスピ
点では、大血管症の既往のない
ピリン群で多い傾向にあり、現時
9)
歳以上の糖尿病患
る可能性がある。一部の患者と
いうのは、
65
者、腎機能の軽度低下した糖尿病
4)
患者や内服薬注射薬を使用して
いない食事運動療法中の糖尿病
患者である。
また、最近日本から Japanese
︵ＪＰ
Primary Prevention Project
(279)
CLINICIAN Ê15 NO. 637
11
4)
10)
11)
（文献４より）
＊アスピリン群で輸血が必要な消化管出血は、４件であった。
おわりに
めたメタ解析でも、アスピリン療法の心血管疾
歳︶１万４、４６
４例を、アスピリン投与群︵７、２２０例︶ま
患一次予防効果は否定的である。しかしながら、
∼
たは非投与群︵７、２４４例︶にランダムに割
85
アメリカ糖尿病学会や日本糖尿病学会からの推
の既往はない高齢者︵
低用量アスピリンの心筋梗塞二次予防効果は
尿病、脂質異常症を合併しているが心血管疾患
確実である。近年報告された非糖尿病患者を含
ＰＰ︶の結果が発表された。これは高血圧、糖
12)
り付け、５・年追跡した臨床研究である。一
60
リンの投与は、特定の集団に対しては有効であ
次エンドポイントは、アスピリン群が１９３件、奨にもあるように、糖尿病患者に対するアスピ
非投与群が２０７件だった。５年間の累積発生
ると考えられる。今後のさらなる検討が必要で
ある。
率はアスピリン群２・％、非投与群２・％
96
で、アスピリン群のＨＲは０・︵％信頼区
95
だ、二次エンドポイントの非致死的心筋梗塞
︵ＨＲ０・、０・ ∼０・、 p=0.02
︶と
ＴＩＡ︵一過性脳虚血発作︶
︵ＨＲ０・、
91
57
０・ ∼０・、 p=0.04
︶は、アスピリン群が
有意に低率だった。
文献
ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)
Collaborative Group. Randomised trial of intravenous
循環器内科学
教授、
国立循環器病研究センター
副院長︶
︵熊本大学大学院生命科学研究部
間０・ ∼１・、 p=0.54
︶と、アスピリンに
よる有意なリスク減少は認められなかった。た 94
77
31
streptokinase, oral aspirin, both or neither among
17,187 cases of suspected acute myocardial
infarction : ISIS-2. Lancet, 2, 349-360 (1988)
Yasue H, Ogawa H, et al ; on behalf of the Japanese
12
CLINICIAN Ê15 NO. 637
(280)
02
15
53
99
1)
2)
77
32
Antiplatelets Myocardial Infarction Study (JAMIS)
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8)
9)
10)
11)
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12)
14
CLINICIAN Ê15 NO. 637
(282)

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