低用量アスピリンによる上部消化管出血・潰瘍抑制の EBM

はじめに
65
ＬＤＡの使用状況
低用量アスピリンによる
上部消化管出血・潰瘍抑制の
ＥＢＭ
10
岩切龍一
複数の基礎疾患を有する患者も増加している。
達すると予想される。高齢人口の増加に伴い、
性潰瘍は増加傾向を示している。アスピリン自
剤の服用である。 H. pylori
に起因する潰瘍は
徐々に減少していくと予想される一方で、薬剤
見を紹介する。
次予防目的で抗血小板薬を投与することが推奨
ことが判明し、脳血管疾患、心血管系疾患の二
でも血栓性疾患の発症予防薬として効果がある
3)
1)
本稿では、低用量アスピリン︵ＬＤＡ︶によ
る上部消化管障害とその予防に関する最新の知
れるようになった。
このような状況下で薬剤性消化管障害も注目さ
約年後には高齢人口の割合は、・９％にも
39
３、
２００万人︵・１％︶と増加している。
25
体は古くから使用されている代表的なＮＳＡＩ
Ｄｓであるが、３３０㎎／日程度以下のＬＤＡ
2)
消化性潰瘍発症の２大要因は、ヘリコバクタ
本邦の平成年月現在の総人口は約１億２、
ー・ピロリ︵ H. pylori
７００万人であり、うち歳以上の高齢者は約
︶感染と、ＬＤＡや非ス
テロイド系抗炎症薬︵ＮＳＡＩＤｓ︶などの薬
25
(321)
CLINICIAN Ê15 NO. 637
53
50
ＤＡを服用している患者の６・５％に消化性潰
瘍が発生し、・２％に上部消化管びらんが発
ている。２０００年にＬＤＡが血栓性疾患の予
い、血栓性の心血管障害や脳血管障害が増加し
抗血栓薬の併用などが知られている。
歳以上の高齢者、潰瘍の既往、ＮＳＡＩＤｓや
に喫煙者や H. pylori
感染者で高かった。ＬＤ
Ａによる粘膜障害の他の危険因子としては、
生している。この研究では、潰瘍のリスクは特
防薬として保険適用を取得して以来、処方件数
が急激に増加している。
ＬＤＡによる上部消化管障害の抑制
り、ＬＤＡ内服患者での消化管障害予防は必須
血管系の基礎疾患を有している患者での消化
管出血は死亡率を悪化させることも知られてお
一方、ＬＤＡの服用の際には多くの副作用を
伴うが、中でも消化管障害は最も注意すべきで
である。受容体拮抗薬︵ＲＡ︶やプロトン
60
20
H2
H2
のびらん性病変が、約 ∼ ％に消化性潰瘍が、ポンプ阻害剤︵ＰＰＩ︶などの酸分泌抑制薬が
7)
8)
ある。ＬＤＡ服用者の約 ∼ ％に上部消化管
ＬＤＡによる上部消化管粘膜障害
12)
を服用している。本邦でも高齢人口の増加に伴
29
されている。
０００万人以
米国では、成人の約％、５、
上が、心血管疾患の予防目的で定期的にＬＤＡ
40
40
10
１∼２％に消化管出血が発生すると報告されて
は知られているが、酸分泌抑制効果の強いＰＰ
ＬＤＡによる粘膜障害の予防に有効であること
Ｉのほうが予防効果が優れている。米国のガイ
ドライン等でも、ＬＤＡによる上部消化管障害
予防のためにＰＰＩの併用が推奨されている。
14)
ースも存在する。
最近、日本で行われた大規模観察研究による
と、脳血管疾患、心血管系疾患の予防目的でＬ
13)
おり、出血や穿孔が原因となって死亡に至るケ
9)
10)
54
CLINICIAN Ê15 NO. 637
(322)
6)
11)
4)
5)
70
ラベプラゾールの上部消化管障害抑制効果
された。
16)
ＤＡ︵㎎／日または１００㎎／日︶を服用中
薬物代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃの作用を比較
作用も考慮する必要がある。ラベプラゾールは
ＰＰＩの選択にあたっては、薬物動態学的相互
多剤薬物使用が多い背景があるため、併用する
いる。ＬＤＡ服用者は主に高齢者であり、また
割付調整因子とした動的割付を行い、ラベプラ
抗血小板薬または抗凝固薬の併用有無、施設を
して、年齢︵歳未満／以上︶
、ＬＤＡ以外の
歴を有する外来患者を対象とした。被験者に対
であり、かつ胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往
様々な酸関連疾患に対する有用性が確認されて
年齢歳以上の脳血管疾患、心血管系疾患等
ラベプラゾールは、速やかで強力な胃酸分泌を有する患者で血栓・塞栓形成の予防目的にＬ
抑制作用を発揮するＰＰＩであり、これまでに
20
81
的受けにくく、ＬＤＡと組み合わせるＰＰＩと
して適している。
今回、２０１１年７月から２０１３年３月に
かけて、日本の施設において、上部消化管障
ゾール㎎１日１回、ラベプラゾール５㎎１日
70
１回、テプレノン㎎１日３回、の３つの治療
し、週間治験薬を投与した。主要評価項目は、
群のいずれかに１１１に無作為に割り付け
50
19
週後における胃潰瘍または十二指腸潰瘍の累
歴を有する患者を対象として、ＬＤＡ投与時に
ける出血性潰瘍の累積発症率、 Lanza score
に
よる胃粘膜傷害および十二指腸粘膜傷害の改善
積再発率とした。副次評価項目は、週後にお
対するラベプラゾール５㎎および㎎の有効性
おける胃潰瘍および十二指腸潰瘍の再発抑制に
害発症のハイリスク群である消化性潰瘍の既往
10
24
15)
率／悪化率ならびに上腹部症状の悪化率とした。
24
盲検比較試験︵ PLANETARIUM study
︶が実施被験者４７２例のうち４５２例︵ラベプラゾ
ならびに安全性を確認する臨床第２／３相二重
10
(323)
CLINICIAN Ê15 NO. 637
55
24
63
①投与24週後における消化性潰瘍の累積再発率
25
15
10
⣼✚෌Ⓨ⋡咁
䠂咂
2.8ήό
5
RPZ 10mg
RPZ 5mg
TEP
ίn=151ὸ
ίn=150ὸ
ίn=151ὸ
（文献16より引用・改変）
RPZ：ラベプラゾール、TEP：テプレノン
累積再発率は Kaplan-Meier 法による推定値
ール㎎群１５１例、ラベプラゾール５㎎群１
大解析対象集団として評価可能であった。週
５０例、テプレノン１５０㎎群１５１例︶が最
10
率は、ラベプラゾール㎎群で１・４％︵２
時点での胃潰瘍または十二指腸潰瘍の累積再発
24
テプレノン群で・７％︵例︶であり、ラベ
例︶
、ラベプラゾール５㎎群で２・８％︵４例︶
、
10
プラゾール㎎群および５㎎群はともに、テプ
21
レノン群と比較して有意に優れた潰瘍の再発抑
制効果を示した︵図①︶
。週後における出血
性潰瘍の累積発症率は、テプレノン群で４・６
％︵７例︶であったが、ラベプラゾールでは
㎎群、５㎎群ともに出血性潰瘍の発症は認めら
れず、ラベプラゾール投与群は有意に優れた出
血性潰瘍の発症抑制効果を示した︵表 ② ︶
。
による胃粘膜傷害および十二指腸
Lanza score
粘膜傷害や上腹部症状の悪化率の検討でも、ラ
ベプラゾール㎎群および５㎎群はともに、テ
プレノン群と比較して有意に優れた胃粘膜傷害
10
32
24
56
CLINICIAN Ê15 NO. 637
(324)
< 0.001 vs. TEP
䠄Log-rank test䠅
20
10
10
όP
21.7ή
1.4ήό
0
②出血性潰瘍の累積発症率：Forrest 分類による評価
ラベプラゾール10㎎群ラベプラゾール５㎎群テプレノン150㎎群
（n=151）
（n=150）
（n=151）
０例
０例
７例
24週後累積発症率
（95％ CI）
０％
（0，0）
０％
（0，0）
4.6％
（2.24，9.48）
Log-rank 検定
（vs. テプレノン）
P = 0.001＊
P = 0.001＊
出血例数
および十二指腸粘膜傷害の悪化抑制効果を示し
た。
今回の研究は他の研究と異なり、対象患者は
明らかな潰瘍歴を有する患者で、かつ H. pylori
感染者も含まれている。本邦の臨床現場に則し
た対象者での研究結果で、ＬＤＡによる胃・十
二指腸潰瘍再発に対するラベプラゾールの予防
効果の明確なエビデンスが示された。
おわりに
ラベプラゾールは、５㎎および㎎いずれの
用量投与でも、潰瘍の既往歴を有するＬＤＡ服
︵佐賀大学医学部
光学医療診療部
診療教授︶
薬として恩恵をもたらすことが期待される。
の潰瘍歴のあるＬＤＡ内服患者の潰瘍再発予防
用者の潰瘍再発抑制に効果がある。今後、本邦
10
(325)
CLINICIAN Ê15 NO. 637
57
16)
17)
文献
厚生労働統計協会編国民衛生の動向２０１４／２
０１５
衛生の主要指標
人口静態、厚生の指標、
1)
（文献16より引用・改変）
累積発症率は Kaplan-Meier 法による推定値
＊有意差あり
増刊、 ∼ ︵２０１４︶
57
Ootani H, et al : Role of Helicobacter pylori infection
and nonsteroidal anti-inflammatory drug use in
bleeding peptic ulcers in Japan. J Gastroenterol, 41,
41-46 (2006)
49
Yasue H, et al : Effects of aspirin and trapidil on
cardiovascular events after acute myocardial
infarction. Japanese Antiplatelets Myocardial
Infarction Study (JAMIS) Investigators. Am J Cardiol,
83, 1308-1313 (1999)
Patrono C, et al : Low-dose aspirin for the prevention
of atherothrombosis. N Engl J Med, 353, 2373-2383
(2005)
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative
meta-analysis of randomised trials of antiplatelet
therapy for prevention of death, myocardial infarction,
and stroke in high risk patients. BMJ, 324, 71-86
(2002). Erratum in : BMJ, 324, 141 (2002)
Campbell CL, et al : Aspirin dose for the prevention of
cardiovascular disease : a systematic review. JAMA,
297, 2018-2024 (2007)
Yeomans ND, et al : Prevalence and incidence of
gastroduodenal ulcers during treatment with vascular
protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther,
22, 795-801 (2005)
Nema H, et al : Endoscopic survey of low-dose-aspirininduced gastroduodenal mucosal injuries in patients
with ischemic heart disease. J Gastroenterol Hepatol,
23 (Suppl 2), S234-236 (2008)
Derry S, et al : Risk of gastrointestinal haemorrhage
with long term use of aspirin : meta-analysis. BMJ,
321, 1183-1187 (2000)
Weisman SM, et al : Evaluation of the benefits and
risks of low-dose aspirin in the secondary prevention
of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch
Intern Med, 162, 2197-2202 (2002)
Uemura N, et al : Risk factor profiles, drug usage, and
prevalence of aspirin-associated gastroduodenal
injuries among high-risk cardiovascular Japanese
patients : the results from the MAGIC study. J
Gastroenterol, 49, 814-824 (2014)
Hallas J, et al :Use of single and combined
antithrombotic therapy and risk of serious upper
gastrointestinal bleeding : population based casecontrol study. BMJ, 333, 726 (2006)
Ibáñez L, et al : Upper gastrointestinal bleeding
58
CLINICIAN Ê15 NO. 637
(326)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
associated with antiplatelet drugs. Aliment Pharmacol
Ther, 23, 235-242 (2006)
Abraham NS, et al : ACCF/ACG/AHA. ACCF/ACG/
AHA 2010 expert consensus document on the
concomitant use of proton pump inhibitors and
thienopyridines : a focused update of the ACCF/ACG/
AHA 2008 expert consensus document on reducing the
gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID
use. Am J Gastroenterol, 105, 2533-2549 (2010)
Furuta T, et al : Pharmacogenomics of proton pump
inhibitors. Pharmacogenomics, 5, 181-202 (2004)
Iwakiri R, et al : Randomised clinical trial : prevention
of recurrence of peptic ulcers by rabeprazole in
patients taking low-dose aspirin. Aliment Pharmacol
Ther, 40, 780-795 (2014)
Scheiman JM, et al : Prevention of peptic ulcers with
esomeprazole in patients at risk of ulcer development
treated with low-dose acetylsalicylic acid :a
randomised, controlled trial (OBERON). Heart, 97,
797-802 (2011)
(327)
CLINICIAN Ê15 NO. 637
59
14)
15)
16)
17)

Download Report