再生医療実現拠点ネットワークプログラムキックオフシンポジウム重症高アンモニア血症を生じる先天性代謝異常症に対するヒト胚性幹（ES）細胞製剤に関する臨床研究～再生医療の実現化ハイウェイ（課題B）～【概要】【代表研究者】 (独)国立成育医療研究センター再生医療センターセンター長梅澤明弘 ES細胞はからだの中のすべての細胞になれる能力を持っています。そこで、ヒトES 細胞から肝臓の細胞を作り出し、生まれつき肝臓の一部の働きが損なわれた患者さんの治療を行うことを計画しました。対象は高アンモニア血症を生じる小児先天性代謝異常症です。この病気の赤ちゃんは、そのままでは脳をはじめとする神経の障害を受けてしまうので肝臓移植によって治療がなされます。しかし、低体重や肝臓ドナー適応者がみつからない等の理由により肝移植手術が困難な場合があります。そうした場合の橋渡し的治療法としてES細胞から作製した肝細胞の移植治療に着目いたしました。現在まで様々な有効性・安全性の検証を行なっており、臨床研究への到達を目指しています。肝実質細胞索類洞内皮門脈本製剤 SEES 肝類洞 SEES 原材料としての未分化ヒトES細胞既存の治療法問題点食事療法軽症の高アンモニア血症に対して有効な場合もあるが、先天代謝異常症による重症高アンモニア血症の場合の効果は限定的であり、血液浄化療法や肝移植手術が必要となる場合が多い。内科的治療同上血液浄化法新生時期に施行する場合、患者に対する侵襲が強い。感染症を併発するリスクが高い。肝移植 6kg以下の患児では手術のリスクが極めて高く、体重が6kg以上になってから手術を行う方が手術の成功率は高いとされている。肝移植手術ができるようになるまで重度高アンモニア血症の発症を予防しながら良好な全身状態の管理を行うことが重要な課題となっている。細胞製剤とはヒトES細胞を、必要とする細胞に成長させ、病気で損われた患者さんの機能を補助する「細胞医療薬」として投与しようとするものです。既存治療法が効果を示さない場合や臓器移植が困難な場合に、合併症や病状の悪化を防ぐ薬をめざしています。アンモニア（NH3）は、尿素サイクルで除去される。尿素サイクル異常症では、アンモニアが除去できない。高アンモニア血症を生じる先天代謝異常症とは肝臓に存在するアンモニアを尿素に解毒する機能が先天的に働かない病気です。遺伝病であり、現在有効な治療は肝移植のみとなっています。【今後の展望について】 ES細胞製剤の有効性・安全性に関する検討を継続し、データの蓄積に努めます。薬事法、医師法双方の指針を順守し、本プロジェクトの期間中に少なくとも一例の患者様への移植を目指します。現在までに行なっている試験項目は、基本的に医薬品の製造に準じたものです。すなわち原材料及び製造関連物質、製造工程、加工した細胞の特性解析、感染性物質の安全性評価、最終製品の品質管理法、細胞・組織加工医薬品の非臨床安全性試験、疾患モデル動物を用いた細胞・組織加工医薬品等の効力又は性能を裏付ける試験、細胞・組織加工医薬品等の体内動態に関する事項等です。研究開発項目 23年度 24年度 25年度 26年度 27年度 28年度以降ヒト幹細胞加工医薬品等の製造細胞の特性解析（細胞生存率、細胞増殖特性、核型等）ヒト幹細胞加工医薬品等の安全管理純度試験、不純物試験、無菌試験、ウイルス試験、効能試験等非臨床試験安全性試験、効力又は性能を裏付ける試験、体内動態、投与法） First in Man 臨床試験薬事戦略相談 PMDA事前面談細胞バンク培養細胞製造下腸間膜静脈からカテーテル挿管対面助言門脈からES細胞を注入移植安全性評価アレイCGH解析法培養細胞（過継代）のDNA に微細ゲノム異常が生じていないかを評価し、安定性を担保する技術感染症検査 →ウイルス・細菌の有無造腫瘍否定試験 →造腫瘍性評価他プロジェクト全体のロードマップ有効性・安全性評価にしっかりと取り組み、臨床応用を目指します。肝細胞索内にとどまり酵素の補充を行う臨床応用に向けた取り組み本プロジェクト期間中に少なくとも一例の患者様の移植を目指します。