嬬州シ／日本臨淋６９巻増刊号３（2011年４月２０日発行）別刷大腸癌一最新の研究動向一 ⅥⅡ大腸癌の治療戦略治療に伴う有害反応対策大腸癌化学療法に関連した肝障害中野浩大坪毅人小池淳樹 536 ’ 謡誕錘9姉jr娠趨覗鐸[聖様，謝羅蕊繕i鐸治療に伴う有害反応対策大腸癌化学療法に関連した肝障害 Chemotherapy-inducedhepatotoxicityinpatientswithcolorectalcancer livermetastases 中野浩’大坪毅人’小池淳樹２ ■塞睡閥M閲化学療法関連肝障害，脂肪性肝炎，sinusoidalobstructionsyndrome， surgicalmanagement はじめに大腸癌肝転移患者において肝切除は予後改善 ’ 肪酸過剰をもたらすことや，肝細胞内での活性酸素障害が影響すると考えられている．脂肪肝に最も有用な治療法である．そして，近年の化の重症度分類は，３０％未満がmild，30-60％が学療法の進歩により，当初切除不能と診断され moderate，６０％以上がsevereと分類されていた大腸癌肝転移患者の１０％以上の症例が切除る．可能となる状況となっている．一方，化学療法化学療法関連脂肪性肝炎(図１−a)の発症メカニズムは，secondhitmechanismとして提による関連肝障害(chemotherapy-inducedhe‐ patotoxicity:CIHfDとして，non-alcoholicfatty 唱され，脂肪肝の存在する状況下で更に高度 liverdisease(NAFLD)とsinusoidalobstruction な活性酸素障害が加わり，ミトコンドリア， syndrome(SOS)が指摘され'2)，ＣIHTと肝切除後合併症の関連性が指摘された2.3)．前者には， mlcrosome，perox1someでの活‘性酸素障害が起こり，細胞膜のlipidperoxidation，肝細胞の脂肪肝と脂肪‘性肝炎とが含まれる．最近では， cendeath，stellatecellの活性化，肝線維化を引 CＩＨＴ陽‘性例は陰』性例に比較して予後不良でき起こすと考えられている．病理学的診断には，あるとの報告もされている(肝切除後５年生存 non-alcoholicsteatohepatitis(NASH)の評価基準であるNAFLDactivityscoreが用いられ5)，脂肪肝grade，nbrosis，lobularinnammation， hepatocellularballooningなどの所見により重率：１６％ｖs５８％，ｐ＜0.001)4)．本稿では，ＣＩＨＴに対するsurgicalmanage mentを中心に，最近の報告を紹介する． 1°ＣIHTのメカニズムと組織学的分類化学療法関連NAFLDには，脂肪肝と脂肪'性 ’ インスリン抵抗』性などの病態が肝細胞内での脂症度判定がなされている(図１−b)．NAFLDac‐ tivityscore5点以上は脂肪性肝炎と診断される．一方，化学療法関連SOS(図２−a)に関して，肝炎とが含まれる．５−fluorouracil(5-FU)は脂その発症メカニズムは，化学療法剤によりジヌ肪肝をきたす頻度が高く，進行・再発大腸癌のソイド内皮細胞障害が起こり，ジヌソイド内皮化学療法施行例の１/3から１/２に脂肪肝を認め間のgapformationが形成され，ジヌソイド内る化学療法関連脂肪肝をきたすメカニズムは，皮細胞剥離によるジヌソイド閉塞が起こるため lHiroshiNakano，TakehitoOtsubo：DepartmentofGastroenterologicalSurgery，Ｓｔ,MariannaUniversitySchoolof Medicine聖マリアンナ医科大学消化器・一般外科２AtsukiKoike:DepartmentofPathology同診断病理学〆 0047-1852/11/￥60/頁/JCOPY ＩＷ””Ｒ伽sﾙOVbl69,Suppl3,2011 537 ； ‘ 灘，細棚（や＃，Ｉ ” １、，､､ｉ， ’ 軸 “蝿繊識：−“’” 。忠ＬＩ津？（》鱗、蝋い蝋.".,ｉ'．“力,岬一・､‘"･･･ "鱗ヅハ｡::識‘:…J・棚織りi:リｒｊｊｆＶ熟ＷＷ−｡” 一蝿ＪＪＪＪＪＪ蕊三・・．１﹄．，哩偏・巳・﹃．，．。ｒ・・ｗ・﹄・浄”・術十Ｊ軒悩．岬”ＪＪ噸”園挫一進・〆一灘ＪＪ衝図１脂肪性肝炎の肉眼像(a)と組織像(b）騨瀧蕊噸鯛別繊侭判勧』齢]nhｈ鐘図職蝋蕊、図２ＳＯＳの肉眼像(a)と組織像(b） V Ⅱ Ｉ mild:centrilobularで小葉の１/3未満，moder二症に有意に関連していると報告した．moderate ate:１/3-2/３，severe:２/3から小葉全体，と分からseveregradeの脂肪肝は術後合併症の危険類されている(図２−b)')．また，ＳＯＳ重症型と因子であると考えられる．して r e g e n e r a t i v e n o d u l a r h y p e r p l a s i a ( R N H ) ， h e m o r r h a g i c c e n t r i l o b u l a r n e c r o s i s ( H C N ) とがｂ，化学療法関連脂肪性肝炎 irinotecanは脂肪性肝炎の原因として注目さあり，最重症型は，stem-celltransplantation時れている．脂肪性肝炎の発生頻度は８−１０％とにみられる有痛性肝腫大，腹水，黄痕を主訴と考えられ，術後合併症との関連において，肝切するveno-occlusivediseaseと呼ばれる極めて除後の術死は脂肪性肝炎患者では14.7％で，非予後不良な病態である．脂肪性肝炎群の１．６％に比較して極めて高率で 2．ＣＩＨＴの肝切除への影響あると報告された2)．majorhepatectomy症例での脂肪性肝炎の存在には特に注意が必要であるａ，化学療法関連脂肪肝と考えられ，ＢＭＩ２５以上，特に３０以上，長期脂肪肝の肝切除への影響に関して，McCor‐ のirinotecan治療歴，治療経過中のＣＴあるいｍａｃｋら6)は，majorhepatectomy施行例においはMRIでのsteatosisの増悪に注意が必要とさて，術中出血量の増加，術後合併症の増加，れている7)．治療戦略 ICU-stayの長期化に関連し，特に感染‘性合併田と考えられている．ＳＯＳは病理組織学的に， 538 日本臨淋69巻増刊号３（2011）ｃ・化学療法関連SOS があり，必ずしも病変は一様でないと考えられ oxaliplatinはSOS発症に関連し')，ＳＯＳの頻度る．は，化学療法施行後の肝切除例で30-40％と著者らの検討では，ＳＯＳは，インドシアニン考えられる．oxaliplatinの投与の有無と肝切除後合併症との関連に関して，Nordlingerら8）グリーン(IＣＧ)15分後停滞率10％以上，術前トランスアミナーゼ値が36以上で，６クール以のprospectivestudy(EORTC40983)によると，上のoxaliplatin-basedchemotherapy(OBC)を FOLFOX4の６クールの投与により有意に肝切施行という３因子を満たすとＳＯＳである確率が除後合併症が増加することが示された(25％ｖｓ高いことを報告した3)．また，Wichertsら'0)は， 16％，ｐ＝0.04)．また，著者らは，拡大肝切除に際してのみ，SOS症例は非SOS症例に比較し γ一GT＞80Ｕ/Ｌと総bilirubin＞15ｊａｍｏｌ/L(0.9 ｍｇ/dL)がＲＮＨの肝切除前のpredictivefactor て，術後重症合併症が高率であることを示したであると報告している． (40％ｖs６％，ｐ＜0.05)．そして著者らの検討ＳＯＳの術前画像診断として，Ｗａｒｄら'4)は，では，ＳＯＳに加えて中心静脈周囲線維化のみられた症例での肝右葉切除後の肝不全発症率は有 s u p e r p a r a m a g n e t i c i r o n o x i d e c o n t r a s t ( S P I O MRI)のT2-weighedMRIが有用で，約90％の意に高率であった9)．確率でＳＯＳの診断が可能で，しかもＳＯＳの重 Wichertsら'0)は，ＳＯＳの重症型であるＲＮＨに症度診断も可能であると報告している．また，関して報告し，ＲＮＨの頻度は術前化学療法例の脂肪性肝炎の診断にもMRIが有用とされてい 15％(22/146)で，oxaliplatin投与例に多く(２２％ｖs４％，ｐ＝0.003)，肝切除後合併症の頻度る．はＲＮＨ症例では23％で，非ＲＮＨ症例の１１％着目して，組織学的にＳＯＳを認める症例では，に比して有意に高頻度であると報告した(p＜有意に牌容積増加率が高度で，また50％以上 0 . 0 5 ) ．の牌容積増大を認めた患者は，化学療法後に有 Overｍａｎら'5)は，化学療法に関連した牌腫に分子標的薬bevacizumab(Bev)とＣＩＨＴとの意な血小板減少が認められたと報告している．関連‘性に関して，Bev併用によりSOS発生頻度ｂ、肝切除を前提にしたＣＩＨｒから考慮したが有意に低下することが報告されている'１)．そ化学療法施行期間してBevの併用は肝切除後合併症を増加させな化学療法が進歩したとはいえ，病理学的com‐ いとの報告がなされ，Bev併用の有用‘性が示唆 pleteresponse(CR)の頻度が決して高くないこされている．とから，大腸癌肝転移患者に対して，漫然と化もう一つの分子標的薬であるcetuximabに関学療法を継続することは避けるべきである．肝して，実験レベルでは，epidermalgrowthfac‐ torreceptor(EGFR)阻害は肝細胞再生に重大な影響があるとされているが，臨床的には，その抗腫傷効果に比較して，肝細胞障害や肝切除後合併症，合併症死亡率に影響がなかったとの報切除に向けた適正な化学療法期間，肝切除前の告もある'2)． FOLFOX療法６サイクル以上はＳＯＳの発生因 3．ＣＩｍに対するsurgicalmanagement 適正休薬期間を念頭に置くべきである．化学療法の効果の面から考慮すると，化学療法開始から４カ月以上を経過すると，更なる抗腫傷効果は望めないと報告されている'6)．著者らは，子であることを報告したが31,Kishiら'7)の報告では，FOLFOX＋/一Bev療法を施行した大腸癌ａ，肝障害の術前判定肝転移患者で，1-8サイクル施行群と９サイク術前肝障害の判定法として，当然，非癌部肝ル以上施行群とを比較し，病理学的ＣＲあるい組織の生検が有用と考えられ，肝切除前にルーはmajorresponseの頻度は，５７％ｖs５５％で差チンで施行すべきであるとする考えもあるが'3>，がないが，ＳＯＳ頻度は有意に９サイクル以上施出血などの問題点のほか，ＣIHTはheterogeneity 行群で高く(26％ｖs４２％，ｐ＝0.017)，肝切除ﾉV””Ｒ"sﾙOVbl69，Suppl3，２０１１後肝不全発生率も有意に高かった(4％ｖｓｌ1％， p＝0.035)と報告している．以上より，化学療法６−８クール終了時点で肝切除可能か検討をすることが適切な時期と考えられる．ｃ・化学療法終了から肝切除までの休薬期間ＣIHTは可逆'性病変も多いと考えられる． Welshら'8)の休薬期間とＳＯＳ頻度との関連性の報告では，化学療法中止から肝切除までの期間が，９−１２週では術後合併症発生率2.6％，５− ８週では５．５％，４週以下では１１％であった， 539 考えられるが，米国のガイドラインでは２０％以上とされている２０)．しかし，Shoupら２１)は，予定残肝容積25％以下のtrisectionectomyの症例は90％に肝不全を発症したと報告している．化学療法関連肝障害を疑う症例では，予定残肝容積３０％以上，可能であれば３５％以上とし，これ未満の症例には，積極的に門脈塞栓術を施行すべきと考えられる．おわりに化学療法は切除不能進行・再発大腸癌症例だ EORTCtrialの検討でも，６クールの肝切除前けでなく切除可能症例においても予後改善に寄 FOLFOX4の施行後，平均で約４週後に肝切除与する可能性があり，化学療法に対する奏効率を施行して，高率な術後合併症(25％)を認めてが予後判定因子の一つとも考えられる．ＣIHT いる点からも考慮すると8)，投薬中止から最低の病理組織学的特徴を理解し，majorhepatec‐ 限５週間以上休薬期間として設定することが適 tomy後の合併症の危険性を考慮して，大腸癌肝切ではないかと考えられる．Bev投与中止から転移症例には常に肝切除を念頭に置いてbest 肝切除術施行までの期間としては，海外の報告 timingを逃すことなく，そして，肝切除までのによると５−８週間が適切とされている'9)．適正な休薬期間を設定し，ＩＣＧをはじめとするｄ・適切なfUtureremnantlivervolume 我が国では，正常肝における肝切除後の予定残肝容積は30％以上としている施設が多いと肝障害度を判定し，残肝容積35％以上を基準とし，術前門脈塞栓術を積極的に施行することが重要であると考えられた．製文献１） R u b b i a B r a n d t L , e t a l : S e v e r e h e p a t i c s i n u s o i d a l o b s t r u c t i o n a s s o c i a t e d w i d l o x a l i p l a t i n 一 b a s e d c h e - 陣 motherapyinpatientswithmetastaticcolorectalcancer・ＡｎｎＯｎｃｏｌｌ５：460-466,2004. 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