ループス腎炎における治療と尿中バイオマーカーの新

近畿大医誌（MedJKi
ndaiUni
v）第41巻１，２号
5
5∼6
0 2
0
16
5
5
ループス腎炎における治療と尿中バイオマーカーの
新展開
野﨑祐
近畿大学医学部内科学教室
血液膠原病内科
Pr
os
pect
soft
heur
i
nar
ybi
omar
keri
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upusnephr
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Yuj
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c
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抄
録
ループス腎炎は末期腎不全に至り，透析導入を余儀なくされる全身性エリテマトーデスにおける重篤な合併症の
一つである．I
nt
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nat
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et
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hol
ogySoc
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e
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y2
0
0
3によってループス腎炎は c
l
as
s
ⅠからⅥに
類され，cl
as
s別の治療法選択が推奨されている．そのためには腎生検での組織診断を行う事が望まし
いが，侵襲的なために施行できない症例が存在する．以上の理由から腎組織における糸球体および尿細管間質性障
害と相関する簡
な検査が望まれており，尿中バイオマーカーに対する研究が現在まで行われてきた．我々は急性
腎障害の尿中バイオマーカーとして報告されている Ki
dne
yi
nj
ur
ymol
e
c
ul
e1についてループス腎炎疾患活動性
との相関を検討したところ，尿中 Ki
dneyi
nj
ur
ymol
e
c
ul
e1は活動性ループス腎炎では非活動性ループス腎炎に
比べて上昇を認め，また腎病理組織において尿細管 Ki
dne
yi
nj
ur
ymol
e
c
ul
e1発現と糸球体および尿細管間質性
障害との相関を認めた．本稿ではループス腎炎における治療ガイドラインやトピックス，さらに新規に尿中バイオ
マーカーとして注目されている Ki
dneyi
nj
ur
ymol
e
c
ul
e1を中心に，ループス腎炎における尿中バイオマーカー
の疾患活動性評価の有用性について概説する．
Ke
ywor
ds:ループス腎炎，尿中バイオマーカー，Ki
dne
yi
nj
ur
ymol
e
c
ul
e1
はじめに
腎炎において赤血球，白血球，顆粒円柱，白血球円
柱などの各種細胞成
や円柱成
を広範に認める多
ループス腎炎は全身性エリテマトーデス（SLE）
の約30
-50％に合併する腎炎であり，多彩な自己抗
彩な尿沈（t
）を呈する所見を
e
l
es
c
ope
ds
e
di
me
nt
認めることがあるが，腎病理組織像まで予測し得る
体産生と免疫複合体の全身への結合組織，特に腎組
訳ではない．アメリカリウマチ学会の SLE 類基
織における糸球体や血管壁に沈着する病変を特徴と
準やそれを基にした我が国の特定疾患認定基準で
する．また，本邦では年間250300
名が透析導入に至
は，0
.5g/日以上の持続性蛋白尿，または細胞円柱の
ることは合併症として重篤であり，透析導入年齢も
他の慢性腎臓病と比べて若く，医療経済において問
出現を基準としているが，SLEの病変は多彩である
ことに加えて抗リン脂質抗体症候群を合併している
題である．
場合では血栓性病変や二次性血栓性微小血管症によ
SLE疾患活動性指標として抗 DNA 抗体や血清
補体価などが挙げられるが，必ずしも経過中に病勢
る腎病変が生じることもある．また，ループス腎炎
と一致しないことは，しばしば日常診療において経
球体腎炎など非常に炎症の程度が強い腎炎まで広範
験する．また，疾患活動性の上昇しているループス
囲であり，すべての原発性糸球体腎炎の型がみられ
の病理組織像は，ほとんど正常から半月体形成性糸
5
6
野
﨑
祐
るのが特徴ある．I
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y (I
SN/
RPS)
決定に重要であることは言うまでもない．そのため
2
0
03 類（表１）が日常診療に用いられており，ル
ープス腎炎は cl
as
s Ⅰから c
l
as
s Ⅵに類され，
ましいが，腎生検は侵襲的な手技であり，治療経過
c
l
as
s間で腎予後が異なるため，cl
as
s別に治療法
が推奨されている．従って，詳細に腎組織病変を評
検査の同意が得られない場合や抗凝固剤内服中によ
価することは，ループス腎炎の腎予後予測や治療法
で，尿検査は非侵襲的で簡
には可能な限り腎生検による組織診断を行う事が望
中に何度も繰り返し施行できる検査ではない．
また，
る出血傾向など禁忌となる症例も少なくない．一方
であり，何度でも繰り
返し採取が可能である．ループス腎炎における尿中
表
ループス腎炎の I
SN/RPS2
003 類の概略
Ⅰ型微小メサンギウムループス腎炎
Ⅱ型メサンギウム増殖性ループス腎炎
Ⅲ型巣状ループス腎炎（5
0％未満の糸球体に管内
性・管外性病変）
Ⅳ型びまん性ループス腎炎（50
％以上の糸球体に
管内性・管外性病変）
Ⅳ-Ｓ型；びまん性節性
Ⅳ-Ｇ型；びまん性全節性
Ⅴ型膜性ループス腎炎
Ⅵ型進行した化性ループス腎炎（9
0％以上の糸球
体が全節性化）
増殖性病変がメサンギウムに限局している場合
活動性病変（Ａ）
，活動性・慢性病変（A/C）
，慢性病変
（Ｃ）を付記する．
病変を有する糸球体50％以上が節性病変を示す場合
をⅣＳ型，5
0％以上が全節性病変を示す場合をⅣＧ型
とする．
Ⅲ型，Ⅳ型にⅤ型が併存する場合は，膜性病変が広範
（5
0％を超える糸球体で，50％を超える係蹄に病変）
であ
れば，Ⅲ＋Ⅴ型，Ⅲ＋Ⅳ型と併記する．
（文献３より作成）
バイオマーカーの疾患活動性評価としての有用性の
報告は現在まで多くみられるが（表２)
，我々は
急性腎障害（AKI
）の尿中バイオマーカーとして有
用性が報告されている Ki
（Ki
m1
dne
yi
nj
ur
ymol
e
-1
）
に着目し，ループス腎炎における疾患活動性
cul
e
評価としての有用性を検討した．本稿ではループス
腎炎における治療ガイドラインやトピックス，さら
に新規に尿中バイオマーカーとして注目されている
Ki
m1を中心に，ループス腎炎における尿中バイオ
マーカーの疾患活動性評価の有用性について概説す
る．
ループス腎炎の治療
近年，アメリカリウマチ学会，KDI
GO，欧州リウ
マチ学会と腎臓透析移植学会の合同組織（EULAR/
，アジアループス腎炎ネットワーク
ERA-EDTA）
（ALMN）からループス腎炎治療に関するガイドラ
イン・リコメンデーションが発表されている
．
各ガイドラインはこれまでの臨床成績を基礎に作成
されているが，人種・民族に適合するように配慮さ
表
れており，エビデンスが不十
ループス腎炎における尿中バイオマーカー
バイオマーカー
I
L-6
MCP1
Foxp3mRNA
TNFLi
keWeakI
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Apopt
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,OPG,MCP-1
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VCAM,s
I
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VCAM,MCP-1,CXCL16
Fr
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CD4
,CD8
CD4
NGAL
Ki
m1
発表年
症例数
文献
19
93
20
05
200
9
2
01
1
29
98
25
73
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1
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1
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2012
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5
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1
6
)
1
7
)
1
8
)
な点に関しては各委
員の意見が採用されている．主要なガイドラインと
して1
9
60
年代より米国 NI
H において，活動性増殖
性ループス腎炎を対象とした，副腎皮質ステロイド
（以下ステロイド）
と免疫抑制剤に関する一連のラン
ダム化比較試験（RCT）が報告された．本項ではス
テロイド以外の免疫抑制剤について解説する．
略語
，
I
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m-1
ki
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1
Ａ.Cycl
ophos
phami
de
ステロイド単独群に対して cycl
ophos
phami
de
（CY）
間欠静注療法
（I
の有効性が示され，NI
VCY）
H
方式による治療法が確立し，当教室においても本ガ
イドランに準じるプロトコールにて治療を行ってき
た．点滴による I
.0g/
VCY 投与量はおよそ1
m（体
表面積)
×6回（または1
2
回）で10g近く（または以
上）の投与量になり，感染症や不可逆的卵巣機能不
全などが認められ，妊娠可能年齢の女性において副
作用が問題となる．現在における標準的治療法とし
ては，I
VCY/
mont
h×6回にて導入療法を行い，以降
は az
（
2mg/
at
hi
opr
i
ne AZA）1kgによる維持療法
を行うプロトコールであるが，副作用の問題は解決
ループス腎炎における治療と尿中バイオマーカーの新展開
57
したわけではない．副作用軽減目的にてより低用量
.
5g×隔週×4回）の治療成績を検討した
I
VCY（0
（ELNT）が欧州で行
Eur
oLupusNe
phr
i
t
i
sTr
i
al
われ，同等の治療成績が示された．本試験結果は
Eur
oLupus方式の I
VCY 療法としてガイドライン
でも採用されている．
Ｂ.Mycophe
（MMF）
nol
at
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e
t
i
l
MMFの活性体である mycophenol
i
c aci
d
（MPA）はプリン生合成経路内の i
nos
i
ne mono（I
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phat
ede
hydr
oge
nas
e
MPD）を不競合的・可
逆的かつ特異的に阻害することにより DNA 合成を
阻害することが知られている．香港のグループから
MMFが経口 CY とほぼ同等の寛解導入効果を示す
ことが20
0
0
年に示された．その後 Gi
nz
l
e
rらが米
国で報告した試験では MMFは NI
H 方式の I
VCY
図
ループス腎炎における多剤併用療法の治療効
果
多剤併用療法において有意に反応性が I
VCY
に比べて優れていた． P＜0
.
0
5．
よりも2
4
週間後の寛解率が優れていたが，世界2
0
カ
国で施行された ALMS試験では有意差は認められ
なかった
．この結果では対象症例が前者の試験
尿中バイオマーカーについて
は黒人・ヒスパニック系が多く，また後者の試験解
バイオマーカーとは通常の生物学的過程，病理学
析では黒人・ヒスパニック系の I
VCY の有効性が低
的過程，もしくは治療的介入に対する薬理学的応答
かったことが影響しており，民族間において治療反
の指標として，客観的に測定され評価される特性と
応性が異なると
えられ，ガイドラインを参
に治
定義されている．重要な役割として疾患の重症度
療する際には注意を要する．一方，I
VCY か MMF
のどちらかによって寛解導入されたループス腎炎
の評価，早期の非侵襲的なスクリーニングと診断，
2
2
7例において，維持療法において AZA（1
11
例）に
比して MMF（1
1
7
例）の有用性（死亡，腎障害また
応性評価などがある．日常臨床においてはバイオマ
疾患の層別化，予後予測および治療介入に対する反
は腎炎再燃までの時間）が勝っていることが示され
ーカーとして血液検査，尿検査，CT や MRIなどの
画像検査が挙げられる．ループス腎炎における尿中
た．また欧州からも ELNT プロトコールにおける
バイオマーカーでは，1
99
3
年に I
wanoらが報告した
I
VCY に引き続き AZA と MMF維持療法における
有効性を比較した試験があるが，内容として
尿中 I
9
症例において
L-6は，活動性ループス腎炎2
非活動性ループス腎炎に比べて有意に上昇し，治療
I
VCY＋ステロイドにて寛解導入を施行された後，
1
2
週目から MMF
（2g/
（2mg/
day）と AZA
kg/
day）
尿中 I
L6は腎組織
にランダムに振り
けられ，維持療法が行われた．
り上昇していることが示された．最近の報告では
結果として有意差は両群間において認められなかっ
知申請が認可され，臨床現場におい
Dol
f
fらが尿中 CD8＋T 細胞数が活動性ループス腎
炎4
6症例において非活動性ループス腎炎に比べて有
用可能となり，当教室において以下の多剤併用
意に上昇し，ループス腎炎寛解中に尿中 CD8＋T 細
た．2
01
5
年に
て
療法を積極的に施行している．
Ｃ.多剤併用療法（mul
t
i
t
ar
ge
tt
he
r
apy）
治療が不十であるループス腎炎 cl
as
sⅤ＋Ⅳに
に反応することで低下することが示された．また，
類 WHO Ⅳ型で他の組織型よ
胞は消失していることを報告した．また，Enghar
d
らが，活動性ループス腎炎1
8
6
症例において尿中
おいて新しい概念を導入した治療法が中国から報告
個/
1
0
0ml以上でならば，感度
CD4＋T 細胞数が800
10
0
％，
特異度9
8
％の確率で活動性ループス腎炎であ
されている．ループス腎炎 c
l
as
sⅤ＋Ⅳと診断され
ることを報告した．このようにループス腎炎の疾
た40
例が多剤併用
（MMF，t
，ステロイド）
ac
r
ol
i
mus
もしくは I
VCY のどちらかにランダムに振りけ
患活動性評価に有用な尿中バイオマーカーの報告は
られた．結果として I
VCY 群に比して多剤併用療法
群は，６ケ月後または９カ月後の寛解率が有意に高
用可能な尿中バイオマーカーの発見には至っていな
かったことが示された（図１）
．
現在までに数多く報告されているが，未だに臨床応
いのが現状である．
そこで，我々はループス腎炎の疾患活動性評価と
尿中バイオマーカーとして尿細管上皮に発現する
Ki
m1の有用性について検討した．
58
図
野﨑祐
Ki
m-1の構造
Ki
m-1を構成するタンパク質は，シグナルペ
プチドで I
g領域とムチン領域から成る細胞
外領域と膜成および膜内領域を有する膜貫
通型タンパク質である．このタンパク質はメ
タロプロテイナーゼという酵素によって切断
され，外領域（90kDa）は尿に排泄される．
そして，チロシン燐酸化された14kDaの断片
のみを膜に残すとされている．
Ki
m-1は尿細管障害の際に近位尿細管刷子縁に
発現し，メタロプロテナーゼと呼ばれる酵素によっ
て細胞膜から切断され，尿中に排泄される（図２) ．
そして排泄された Ki
m-1を測定することで尿中バ
イオマーカーとして定量評価する．また，腎組織に
おいて細胞膜に発現した Ki
m-1を免疫組織染色す
ることで発現量を病理組織において定量化すること
が可能である．Ki
m-1の尿中バイオマーカーとして
過去の報告では，虚血性急性尿細管性壊死における
尿中 Ki
m-1量は造影剤腎症やその他の急性腎不全，
慢性腎臓病症例および
常人に比べて有意に上昇し
ていることを報告した．また Chengらは I
gA 腎症
において尿中 Ki
m-1はループス腎炎，ANCA 関連
図
ループス腎炎における Ki
m1の発現
非活動性ループス腎炎に比べて活動性ループ
ス腎炎では間質性障害によって萎縮拡張した
尿細管において Ki
ま
m1が染色されている．
た，Ki
m-1染色は凍結切片において pol
yc
l
onalgoat ant
i
TI
M1抗体（R&D Sys
t
e
ms
,
Mi
nne
apol
i
s
,
MN）を用し，ABC法
によって染色した（×4
0
0
倍）
．尿中，腎組織
における尿細管 Ki
m-1は活動性ループス腎
炎において増加を示していた．I
SN/
RPS
2
0
0
3 類において c
l
as
sⅣが最も尿中，尿細
管 Ki
m1は発現が増加していた．
いて尿中バイオマーカーとして尿中 Ki
m-1の有用
性を検討した．結果として，尿中および尿細管 Ki
m
-1発現は活動性ループス腎炎では非活動性ループ
ス腎炎に比べて増加していた．I
SN/
RPS20
0
3 類
類や糸球体，間質性組織障害程度などの詳細な記述
において c
l
as
sⅣでは他の c
l
as
sに比べて尿中，尿
細管 Ki
発現は共に上昇傾向を示していた（図
m 1
３）
．また，腎組織において糸球体メサンギウム細胞
はなく，その結果について議論の余地を有する．ま
増殖，糸球体
た，I
gA 腎症の尿中 Ki
m1は腎組織におけるメサン
ギウム細胞増殖，糸球体化，半月体形成および間
性間質障害程度と尿細管 Ki
m-1発現は相関を示し
質における細胞浸潤程度との相関を示し，尿中 Ki
m
は認めなかったが，CD3＋T 細胞と相関を示した．
また，血清学的指標である補体価，ant
i
dsDNA ab，
腎炎および特発性膜性腎症に比べて有意な上昇を示
している．しかし，ループス腎炎について cl
as
s
-1が4.17ng/mgur
i
nar
yCr以上で腎生存率の予後
不良が示されている．以上から尿中 Ki
m1を評価す
化，糸球体半月体形成および尿細管
ていた．間質細胞浸潤ではマクロファージとの相関
血沈，SLEDAIと尿細管 Ki
m-1発現は相関を示さ
ることで腎組織障害の程度や腎生存率の予後規定因
なかった．さらに，ループス腎炎において半月体形
子となり得る可能性が慢性腎臓病である I
gA 腎症
成や尿細管性間質障害程度は腎予後に重要な因子で
で示されている．
あるが，ROC曲線にて尿中 Ki
1.
2ng/
日以
m-1が1
上であれば感度1
0
0
％，
特異度6
2.
5
％の確率で半月体
尿中 Ki
m-1のループス腎炎疾患活動性評価と
しての有用性について
我々は腎生検を施行したループス腎炎57症例にお
形成が１個以上の存在を認めた．また，3
.2ng/
日以
上で感度8
7
.
5％，特異度6
0.
8
％の確率で尿細管性間
質障害が Gr
ade2以上認め，その数値は正の相関を
ループス腎炎における治療と尿中バイオマーカーの新展開
示していた．また，腎生検施行時における尿中 Ki
m
-1は腎生検施行６か月後で随時尿中蛋白量とは相
関は認めなかったが，６か月後での e
GFRと s
Crと
は相関を示しており，腎機能障害の進行を予測しう
る可能性を認めた．
結論として尿中 Ki
m-1測定は腎
生検を完全に代用できる訳ではないが，一定の腎組
織障害程度を予測可能なことから，侵襲的な腎生検
が何らかの理由で施行できない場合や外来でのルー
プス腎炎疾患活動性評価のフォローアップに有用と
なる可能性があると
えられる．
おわりに
ループス腎炎は難治性病変であり，治療法につい
ては I
SN/RPS 類の組織型に応じた治療方針の決
定が重要である．しかし，腎生検を施行できない症
59
10.Wang G,et al
.(20
09) Ur
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y FOXP3 mRNA i
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7
例や維持療法における治療経過を評価する指標とし
15.Dol
＋ T-ce
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01
3) Ur
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y CD8
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lcount
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て尿中バイオマーカーの研究が発展し，将来におい
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mi
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veandi
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vel
upusnephr
i
-
て治療方針決定する評価項目としての指標となりる
得ることを期待する．
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16.Enghar
dP,etal
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