2014-1 病態生理：血液疾患レポート用【本日の目標疾患】 ●赤血球系の疾患：貧血 Anemia、鉄欠乏性貧血(IDA)、造血ビタミン（葉酸、VitB12)欠乏による貧血、（自己免疫性）溶血性貧血 ●白血球・リンパ球系の疾患：白血球減少症、白血病 ●血小板系の疾患：特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP) ●凝固系の疾患：血友病、フォン・ウィルブランド病【貧血 Anemia】赤血球数とヘモグロビン(Hb)濃度の低下 ●Hb 正常値：男 14 g/dL 、女 12 要治療は 10 以下 ●ヘマトクリット(Hct or Ht)男 50 %、女 45% ●赤血球容積(MCV)（正球性 80-100 fl)、小球性(MCV < 80)：鉄欠乏性貧血、大球性(MCV > 100 fl)：赤芽球分裂障害（葉酸、 VitB12 欠乏） ●網状赤血球数:正常では赤血球数の 1%: 増加：失血、溶血、低下：造血障害症状：易疲労性、労作時の動悸や息切れ、体がだるく、朝起きられない。階段の昇り降りで動悸、萎縮性舌炎、爪変形（匙）、眼瞼結膜の蒼白化【鉄欠乏性貧血】血清フェリチン濃度（組織の鉄結合蛋白）＜15 ng/ml なら組織鉄欠乏状態.100 以上は鉄欠乏で無いトランスフェリン濃度（鉄結合蛋白）鉄欠乏性貧血では（総鉄結合能:TIBC）が増加する血清鉄濃度は鉄欠乏状態反映しない原因：失血（消化管潰瘍・癌：1ml 血液は 0.5mg の鉄 1 日に 3mL 以上の出血で吸収量を超え鉄欠乏になる） • 食事（胃切除やダイエット）治療：鉄剤の経口投与では鉄過剰となることはない（ヘプシジンがブロック）。２・３価の陽イオンと錯体を形成するセフジニル、テトラサイクリン、ニューキノロンは同時投与不可。胃粘膜刺激症状や未吸収の鉄による便の黒色化。3 日後から網赤血球数の増加（2 ヶ月で Hb 回復）Hb 値回復後も体内貯蔵鉄を充足するために更に 3 ヶ月投与を継続（フェリチンが正常化するまで）【ヘモクロマトーシス】組織鉄過剰蓄積による。遺伝性はまれで、多くは医源性（輸血や静注鉄過剰投与：輸血 20 単位以上）症状：肝腫大・線維化・肝硬変、膵β細胞への鉄沈着による糖尿病、心筋障害（心不全や不整脈）皮膚着色治療：遺伝性は瀉血。医原性は鉄キレート療法（デフェラシロクス：便中排泄）【巨赤芽球性貧血】核の成熟障害により巨赤芽球、巨大後骨髄球，過分葉好中球などの形態異常 ●ビタミン B12 欠乏：食事性（菜食主義者)、胃粘膜から分泌される内因子欠乏：悪性貧血、胃切除後、吸収不良症候群：スプルー、小腸切除：肝に４年分 ●葉酸欠乏：アルコール中毒者、吸収不良症候群、薬物性（核酸代謝阻害剤 MTX、抗てんかん薬）4 か月分症状：貧血、白血球・血小板減少、神経症状（VitB12 欠乏のみ：髄鞘の合成阻害（脊髄後索と側索）から四肢の知覚異常，振動覚・位置覚などの深部知覚異常治療：Vit.B12 欠乏に葉酸は禁忌（神経症状を悪化！）。Vit.B12 経口投与でも大量ですれば筋注でなくてもＯＫ【溶血性貧血】赤血球膜の障害のために溶血する：自己免疫性溶血性貧血:直接クームス試験は赤血球に付着している抗体、間接クームス試験は血液中の抗体発作性夜間ヘモグロビン尿症（後天性に血球表面の補体制御因子欠損：補体感受性亢進で血管内溶血）補体 C5 に対するモノクローナル抗体エクリズマブ赤血球膜の先天性異常（管外溶血で脾臓摘出が有効）薬物誘発性：Rh 抗原に対する自己抗体や安定なハプテン検査：LDH,間接ビリルビン増加、ハプトグロビン低下【腎性貧血】腎萎縮で腎尿細管周囲細胞で産生されるエリスロポエチン (EPO)合成が低下するためおきる【顆粒球減少症 agranulocytosis】 • 末梢血中の顆粒球数が 1,500/μL 以下で易感染性：顆粒球＜ 1,000/μL 以下での発熱= 発熱性好中球減少症：＜500/μL 以下は入院して顆粒球コロニー刺激因子（レノグラスチム、フィルグラスチム、ナルトグラスチム）で治療原因：●薬物誘発性：直接的骨髄毒性（抗がん剤） ●アレルギー性：抗甲状腺薬（プロピルチオウラシル）、鎮痛･解熱薬、抗精神病薬（クロザピン）、チクロピジン ●感染症に合併●先天性●自己免疫疾患に合併症状：発熱、悪寒、全身倦怠感：咽頭痛、口内炎、口腔内壊死性潰瘍：頸部リンパ節腫脹：肛門周囲炎【白血病 leukemia】骨髄性前駆細胞に遺伝子異常が生じたクローンが分化能を失い、幼若な芽球 blast（白血病細胞）として無制限に増殖する。 – 急性リンパ性 acute lymphocytic L (ALL) – 急性骨髄性 acute myeloblastic L (AML) – 慢性骨髄性 chronic myelocytic L (CML) – 慢性リンパ性 chronic lymphocytic L (CLL) 症状:●正常骨髄の減少：貧血症状：動悸，息切れ，倦怠感，顔面蒼白：発熱（顆粒球減少による感染症）：出血症状：血小板減少による点状出血、紫斑、DIC ●末梢白血病細胞による循環障害：Leukostasis: 白血病細胞 >50,000/mm3 で血栓症（呼吸困難、脳梗塞）：緊急事態など ●腫瘍細胞の髄外浸潤：脾腫、肝腫大、リンパ節腫大、中枢神経症状(髄膜浸潤９、歯肉増殖、骨痛、睾丸浸潤検査：骨髄穿刺と細胞検査：骨髄有核細胞数の> 20%が白血病細胞、形態的分類(FAB 分類）、表面抗原による分類、染色体異常、遺伝子診断【急性骨髄性白血病（AML）】成人の急性白血病の 80%,10 万人に３人:５年無病生存率 28－ 44％骨髄芽球が末梢血、骨髄に増殖：ペルオキシダーゼ染色（>3%）陽性、染色体の転座，染色体の欠失，点突然変異があり予後に関係する治療：●導入療法で完全寛解（CR：complete remission：形態学的に白血病細胞が消失し、正常の造血機能が回復しているが体内には 100 億個の白血病細胞残存：シタラビン（AraC キロサイド）とイダルビシン（イダマイシン）またはダウノルビシン（ダウノマイシン）の 2 剤併用療法：完全寛解率 80％ ●地固め・維持療法で，残存白血病を根絶する：total cell kill 理論：Japan Adult Leukemia Study Group（JALSG）【急性前骨髄球性白血病(APL)】骨髄性白血病の 10%、アウエル顆粒中の凝固刺激物質が治療により腫瘍細胞が破壊されると DIC がおきて出血： ●15 番と 17 番染色体間の相互転座により PML/RARα融合遺伝子が形成：レチノイン酸に対する親和性が低い蛋白なので分化抑制因子が翻訳調節領域にとどまり白血球の分化を抑制（癌化） ●高用量の全トランスレチノイン酸は親和性低下に打ち勝って白血球分化を正常に回復させる：トレチノイン（all-trans retinoic acid: ATRA）の分化誘導療法により 70-90％の完全寛解 ●レチノイン酸症候群：40%におき、発熱，呼吸困難，胸水貯留，肺浸潤，間質性肺炎，肺うっ血，心嚢液貯留，低酸素血症，低血圧，肝不全，腎不全，多臓器不全：治療は ATRA１時中止とステロイドパルス療法 ●三酸化ヒ素(亜ヒ酸、As2O3）：レチノイン酸治療後再発に 90%の寛解率：高濃度でフリーラジカルで癌細胞を傷害、低濃度で PML-RAR α 融合蛋白をユビキチン様タンパク質（SUMO）と結合させ分解する：心電図の QT 時間が延長【急性リンパ性白血病（ALL）】小児白血病の 80%：10 才以下に多い、小児癌の 1/3、5 年後の EFS(event-free survival) 88% 標準的治療：• ●寛解導入療法（強力な化学療法で 100%の患者を寛解に導入：プレドニゾロン（PDL）、ビンクリスチン（VCR），L-アスパラギナーゼ、アントラサイクリン系抗癌剤の４剤 ●中枢神経系白血病予防：髄膜に残存する腫瘍細胞攻撃（頭蓋への放射線照射、腰椎穿刺による MTX、 Ara-C 投与、副腎皮質ステロイドの髄腔内投与（髄注），MTX （メトトレキサート）大量療法 •●強化療法（寛解療法で残存した白血病細胞を減少させる：シクロホスファミド（CPA），シトシンアラビノシド（Ara-C），６-メルカプトプリン（６-MP） ●維持療法（少数の残存する白血病細胞を死滅：MTX と６-MP の経口投与、総治療期間は２年間【慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）】 10 万人に１人、成人の白血病の 20％：第９番と第 22 番染色体の相互転座の結果生じるフィラデルフィア（Ph）染色体上に形成される BCR-ABL 融合遺伝子が BCR-ABL 蛋白（チロシンキナーゼ）が産生して増殖分化。症状：– 全身倦怠感，食思不振，体重減少，腹部膨満感，脾腫：無症状で健康診断時に白血球増加や血小板増加で発見されることも多い検査：未分化な芽球、各成熟段階の顆粒球で白血球増加、好酸球・好塩基球・血小板増加：好中球アルカリホスファターゼ（NAP）陽性率低値：軽度の貧血、ビタミン B12 高値病期：慢性期３年、移行期３ヶ月、急性（芽球転化）２ヶ月慢性期の治療：●チロシンキナーゼ阻害薬（キナーゼポケットに ATP が結合するのを阻害：イマチニブ）で血液学的な完全寛解 95％，細胞遺伝学的完全寛解（Ph 染色体の消失）79％ 10 年生存率 90%：第 2 世代薬：ダサチニブ、ニロチニブ：副作用は白血球減少、血小板減少、貧血、血清リン低下、血糖値上昇、血清カリウム減少●造血幹細胞移植（HLA 抗原適合の 55 歳以下）●以前はインターフェロンαやヒドロキシウレア●免疫による根治 PEG-IFN 併用や BCR-ABL ペプチドワクチン【骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndromes（MDS）】造血幹細胞の遺伝子異常で、血球形態異常（異形成），無効造血，血球減少になる：芽球比率は急性白血病より低いが経過中に芽球比率が増加し急性白血病に移行しやすい。【再生不良性貧血(aplastic anemia)】造血幹細胞に対する免疫学的な障害から骨髄の低形成と汎血球減少になる。治療：軽症ではシクロスポリン、重症例では抗胸腺細胞グロブリン（ATG：anti-thymocyte globulin) 【真性多血症 polycythemia vera】血液中の赤血球数および循環血液量の絶対的増加（JAK2 キナーゼに関わる遺伝子の変異（97%に JAK2V617F）によるエリスロポエチン受容体の異常が原因）して血液の粘度が高まる（Ht が 55％から急激に増す）ことで頭痛、めまい、ほてり、かゆみ、高血圧、血栓症、肝脾腫。血小板数が 150 万/μl を超えた場合はヴォン・ヴィレブランド因子が消費されて減少し易出血傾向。治療は Ht を 45％以下にコントロールする瀉血。 JAK2 阻害薬 ruxolitinib は不十分。【本態性血小板増多症】血小板数が 45 万/μl 以上で巨核球の増殖（半数の患者で JAK2V617F 変異遺伝子）で巨大血小板や異常な凝集も。白血病に進展しない。アナグレリド（cAMP ホスホジエステラーゼ III 阻害剤）で血小板治療（心毒性）【多発性骨髄腫 multiple myeloma ＭＭ】免疫グロブリンの単クローン増殖(M 蛋白）で高齢者に多く、ＣＲＡＢ（Ca, Renal Failure, Anemia, Bone)の症状がどれかあるもの。症状がないのは単クローン性ガンマグロブリン血症 MGUS(前癌病変で年 1%が MM になる）。尿にベンスジョーンズ蛋白（BJP）、アルブミン低い・β２ミクログロブリン高い場合は悪性。治療：プロテアソーム阻害薬ボルテゾミブで導入して骨髄移植。サリドマイドやその誘導体のレナリドミド（静脈血栓の副作用）、メルファラン。【悪性リンパ腫】 Hodgkin(ホジキン)リンパ腫(5%)（予後良い：Ｂ細胞由来）：早期(I,Ⅱ期) 放射線療法＋化学療法：Ⅲ,Ⅳ期 ABVD 療法 (アドリアマイシン（ドキソルビシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン)。キメラ型抗 CD30 抗体 brentuximab vedotin 非 Hodgkin リンパ腫(95%)：成熟 B 細胞腫瘍 70%と成熟 T/NK 細胞腫瘍 25%（予後悪い）：抗 CD20 抗体リツキシマブに「CHOP 療法」シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンで 40-80%治癒。Ｂ細胞にはＢＴＫ阻害薬 iburutinib。抗 CD20 抗体オファツムマブ【特発性血小板減少性紫斑病(ITP)】血小板に対する自己抗体により脾臓で血小板が破壊されるために、血小板の数が減る。HIV,HCV,ピロリ菌、セフェム、サルファ剤、バンコマイシン、キニジンが原因のこともある。血小板 3 万以上あれば治療が必要になるのは 15%以下なので観察可。症状：点状や斑状の皮膚にみられる出血、口腔粘膜出血、鼻血治療：ステロイドで 1/4 は改善。緊急時にはガンマグロブリン大量。トロンボポエチンアナログ（ロミプロスチム、エルトロンボパグ）やリツキシマブ、モフェチル酸、脾摘も有効。【血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)】 ADAMTS13 への自己抗体で von Willebrand 因子(vWF)が切られないので内皮細胞で vWF が長くなり、血小板による血栓が多発する。血小板減少、溶血性貧血（赤血球がヘルメット形）、微小血管内血小板血栓（痙攣、不眠、腹痛、嘔吐など）の症状で治療しなければ死亡率 90%。血漿交換で治療しても 10%死亡する。血漿注入で ADAMTS13 補充するのも有効。【溶血性尿毒症症候群(HUS)】 TTP と似ているが、血管内皮障害から血栓ができ、溶血性貧血、血小板減少、腎障害の症状が小児に多く見られる。90％は下痢を伴う O157 等の病原性大腸菌の志賀毒素による。10％は下痢を伴わない、補体活性化制御因子の遺伝子異常である非定型 aHUS で致死率が 25％。成人の HUS は血漿交換で治療。 sHUS は補体 C5 に対するモノクローナル抗体エクリズマブが有効。【ヘパリン起因性血小板減少症ＨＩＴ】ヘパリン治療の 1%に 5 日後におきる血栓症による血小板減少で、血小板第４因子に対する自己抗体が原因。ヘパリン中止するが抗凝固にワーファリンを使うとプロテンＣ低下するので悪化する。アルガトロバン使う。【深部静脈血栓症 Deep vein thrombosis】先天性凝固異常、手術、出産、外傷、癌、長期臥床が誘因となって下肢・骨盤内の深部静脈に血栓が生じ（深部静脈血栓症）、血栓が遊離して静脈血流によって肺に運ばれ、肺血栓塞栓症をおこす危険がある。下肢の腫脹、圧痛、発赤がおき、肺血栓塞栓症になると突然の呼吸困難、胸痛、失神がおきる。治療は抗凝固療法（ヘパリン、ワーファリン）で、重症例には血栓溶解療法や下大静脈フィルターをカテーテルで設置する。【血友病 Hemophilia】伴性劣性遺伝で、男子出生 1 万人に約 1 人。血友病 A は第 VIII 因子の、血友病 B は第 IX 因子の欠損あるいは活性低下による（５対１）。深部出血（関節内や筋肉内で内出血）は進行すると変形や拘縮になる。頭蓋内出血では死亡。補充療法は欠損因子の活性が 20%以上になる程度にする。軽症の血友病 A にはデスモプレシンで血管内皮からの第８因子の放出で治療。アスピリンなどの NSAIDs は禁忌。【フォン・ウィルブランド病（Von Willebrand）】 von Willebrand 因子の常染色体優性遺伝で 1%の頻度（重症には劣性遺伝も）。vWF 濃度はエストロゲン、ストレス、運動、炎症、出血で変動するので診断には繰り返し測定する。症状は紫斑、鼻出血、歯肉出血、粘膜出血などの表在性の出血で、血小板の粘着障害が主で、第８因子の不安定化による低下からの血友病の症状は稀。軽症にはデスモプレシンで血管内皮からの第８因子の放出で治療。【播種性血管内凝固症候群 disseminated intravascular coagulation ＤＩＣ】癌・白血病・敗血症が原因の 3/4 で、全身血管内での持続性の凝固活性化により微小血栓・微小塞栓が多発し（虚血性臓器障害）、凝固因子・血小板が使い果たされ（消費性凝固障害）、線溶系活性化による出血がおきる。フィブリノゲン↓・ＦＤＰ fibrinogen degradation products↑・ D-ダイマー↑・血小板数低下。治療は抗凝固薬（ヘパリン）で著しい凝固活性化を阻止する。トロンボモジュリン製剤や活性化プロティンＣ