2014年8月度第６８回薬の相互作用 1 薬の相互作用薬物相互作用、薬の飲み合わせ２種類以上の薬を併用した時、薬効が増強または減弱したり、有害作用が起こること。薬と薬だけでなく、薬と食べ物や飲み物の場合もある。よく知られている相互作用ワーファリンとビタミンＫ（納豆、青汁、クロレラ）降圧剤（ノルバスク等）とグレープフルーツジュース併用しても問題ない場合が多いが、重大な事態が起こることもある。 2 薬物相互作用で起こること１．作用の増強；薬が効きすぎる（副作用の原因となる）２．作用の減弱；薬が効きにくくなる３．新たな副作用が生じる時として致死的になる場合がある。 3 薬物相互作用の分類１．薬力学的相互作用同じ、あるいは逆の薬理作用を持つ薬を併用することにより、互いの薬が作用点で協力的（拮抗的）に働き、作用が増強（減弱）する。（例）ワーファリンとビタミンＫ（納豆、青汁、クロレラ）の併用で、ワーファリンの作用が減弱する。２．薬物動態学的相互作用薬の体内動態（吸収・分布・代謝・排泄）のいづれかの過程で薬物同士の相互作用が起こり、作用が増強または減弱する。薬物相互作用は「代謝」過程での相互作用が最も多い。 4 薬物動態学的相互作用「吸収」「分布」「代謝」「排泄」の各過程で相互作用が起こる。１．「吸収」過程の場合・金属イオンと難溶性の複合体（キレート）形成（金属イオン；マグネシウム、鉄、カルシウム、アルミニウム等）例）酸化マグネシウム（マグミット等）とニューキノロン系の抗菌薬（バクシダール、クラビット、レボフロキサシン）・吸着剤による吸収低下・胃内容排出速度の変化２．「分布」過程の場合血中タンパク結合の競合 → 遊離型（フリー体）薬物の増加（→ 薬効の増強） 5 ３．「代謝」過程の場合薬物Ａ代謝代謝物Ｂ、Ｃ薬物代謝酵素（Ｐ－４５０）排泄 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, ・・・他の薬物による薬物代謝酵素の阻害（薬物Ａの増加 → 薬効の増強）例）降圧剤（ノルバスク等）とグレープフルーツジュース（フラノクマリン等）４．「排泄」過程の場合・尿細管分泌の阻害・尿細管再吸収の阻害 6 過去の主な薬害１．ペニシリン・ショック死事件２．サリドマイド事件 1956年（昭和31年） 1958年（昭和33年）～1969年（昭和44年）３．アンプル入り風邪薬事件４．クロロキン事件 1965年（昭和40年） 1959年（昭和34年）～1975年（昭和50年）５．スモン事件６．薬害エイズ事件 1970年（昭和45年） 1970年代後半～1980年代７．Ｃ型肝炎ウイルス感染８．陣痛促進剤事件９．解熱剤による四頭筋短縮症 1969年～1994年（平成5年） 1970年（昭和45年）～ 1973年（昭和48年）頃１０．ソリブジン事件 1993年（平成5年）１１．薬害イレッサ事件 2002年（平成14年）～ 7 ソリブジン事件 1993年（平成5年）薬物相互作用によって死亡者が続出した事件抗がん剤５－ＦＵを服薬中の患者が、帯状疱疹治療薬ソリブジンとの相互作用によって、ソリブジンの新発売後、わずか２～３ヶ月間で１５人が死亡した。 8 用語説明１．帯状疱疹；水疱瘡と同じウイルスによって起され、神経に沿って帯状の水ぶくれが生じる。強い疼痛を伴い、神経痛などの後遺症が残ることもある。健康な人でも強いストレスや過労が続いて身体の抵抗力が低下している時にかかり易い。がん患者は免疫抵抗性が低下しているため、帯状疱疹にかかり易い。２．ソリブジン；帯状疱疹に有効な画期的な新薬として平成 5年に新発売（商品名：ユースビル錠）された。３．５－ＦＵ；胃がん、結腸・直腸がん、乳がん、子宮頸がんなどの、古くからある抗がん剤。 9 1993年（平成5年） 9月 3日ユースビル錠（ソリブジン）新発売 9月20日１例目の死亡～ 10月12日までに 10月13日～ 11月下旬７例の死亡記者発表緊急安全性情報（ドクターレター）出荷停止自主回収新発売後２～３ヶ月で１５名の死者（全て５－ＦＵ服用のがん患者）ソルブジンと５－ＦＵの相互作用（飲み合わせ） 10 ソリブジンと５－ＦＵの相互作用メカニズム（体内での代謝酵素阻害） 5-FU単独の場合 5-FUTP （活性本体・毒性も強い） 5-FU 5-FDHU （活性のない代謝物）ソリブジンとの併用の場合多量の5-FUTP生成 5-FUTP 骨髄抑制などの 5-FU × 中毒症状 → 死亡 5-FDHU 11 このような事故が起こった背景危険な相互作用が見逃された理由１．がん患者は免疫抵抗力が低下し、帯状疱疹になりやすい。２．がんの告知を受けていないがん患者が多い（当時）。（患者自身が抗がん剤を飲んでいることを知らない。）お薬手帳も普及していなかった。３．臨床試験の段階では併用薬がなく（少なく）、相互作用による死亡例がなかった（死亡は癌起因と判定された）。４．メーカーがこの相互作用の危険性を医師や薬剤師に周知徹底させなかった。５．医師や薬剤師が（この事件まで）薬物相互作用を重く受け止めていなかった。 12