症例１ • ６２歳の女性、８年前から気管支ぜんそくに対し副腎皮質ステロイドを服用していた。発作がないため５日前から同薬を中止していたが、昨夜から強い無力感と吐き気とを訴えて来院した。 • この患者の血清で低下しているものは何か？アスピリンの過量投与でみられる初期症状はどれか • • • • • 低体温めまい耳鳴り過呼吸頻尿薬剤と副作用の組み合わせで誤っているのはどれか • • • • • アトロピンーーー頻脈吸入麻酔薬ーーー高熱甲状腺ホルモンーーーるいそう副腎皮質ステロイドーーー脱水非ステロイド性抗炎症薬ーーー浮腫薬剤と副作用の組み合わせで正しいのは？ • • • • • シスプラチンーーー低マグネシウム血症ゲンタマイシンーーー急性尿細管壊死アセタゾラミドーーーアルカローシスサイアザイドーーー低カルシウム血症インドメタシンーーー乏尿副作用、有害作用、薬害横浜市立大学分子薬理神経生物学教授五嶋良郎１．薬物有害反応と副作用 • 有害反応：治療、診断または予防の目的でヒトに使用した投与量によって生ずる有害かつ意図しない薬物による反応 • 副作用：その薬物によって生ずる主作用以外の薬理作用。治療目的と合致しないことが多い • 催奇形性、発癌作用は有害反応に含まれる薬物の有害反応 • • • • • • • 副作用主作用の過剰発現過剰投与蓄積特異体質、過敏症薬物相互作用その他（異物の混入）２．有害反応の分類と発生機序 • 薬理作用あるいは投与量に関連した有害反応 • 特異体質による薬物有害反応 • 免疫が関与した薬物有害反応有害反応の重篤度 • グレード１，２，３ • 肝障害、腎障害、血液障害、過敏症状・・・３．薬物アレルギーと免疫 • • • • I型アレルギー II型アレルギー III型アレルギー IV型アレルギー４．薬物有害反応と有害事象 • 薬物有害反応：薬物の使用によって起こった有害な反応・事象。薬物との因果関係が認められる • 有害事象：薬物との因果関係が明らかでない 5．薬物有害反応のモニタリング • • • • 副作用モニター制度薬局モニター制度企業報告制度 WHO国際医薬品モニタリング制度ファルマコゲノミクス • ゲノム多型と薬物感受性との相関 • →個別化 6.ゲノム多型と薬物代謝 N-アセチルトランスフェラーゼ • イソニアジド、サルファ剤、プロカインアミド等の代謝 • cSNP: G191A, C282T, T341Cのホモ接合体→アセチル化反応遅い • cSNP:A803G→アセチル化反応速い薬害 • 医薬品の使用による医学的に有害な影響のうち社会問題となるまで規模が拡大したもの • 不適切な医療行政の関与が疑われる７．薬害事件ー過去の事例にまなぶ • キノホルムとスモン • サリドマイドとアザラシ肢症 • ソリブジンとフルオロウラシル系薬物との併用による死亡薬害事例 • • • • • • • • • サリドマイド（１９６０年代）キノホルム（１９６０年代）クロロキン（１９７０年代）非加熱血液凝固因子製剤（１９９０年代）ソリブジン（１９９０年代）ヒト乾燥硬膜（２０００年代）フィブリノゲン（２００年代）小柴胡湯（２０００年代）サプリメント、健康食品（２０１０年代）副腎皮質ステロイドホルモン • • • • • • • １９２６年、アメリカの化学者エドワード・カルビン・ケンダル(Edward Calvin Kendall）とポーランドの化学者タデウス・ライヒシュタイン(Tadeus Reichstein）がコルチゾン (cortisone) の抽出・精製および化学構造の決定に成功。１９４８年、メイヨクリニックに所属するケンダルの同僚フィリップ・ショウォルター・ヘンチ（Philip Showalter Hench）がリウマチ患者にコルチゾンを投与。翌日、患者はベッドの横で踊れるようになるほど回復し、奇跡の薬としてニューヨークタイムズの一面を飾った。１９５０年、ライヒシュタイン、ヘンチ、ケンダルがノーベル生理学・医学賞を受賞。１９５２年、ゴールドマンが酢酸ヒドロコルチゾンを皮膚湿疹に使い始める。１９５３年、日本の厚生省（現・厚生労働省）がステロイド外用剤の販売を許可。１９６２年、ステロイド剤の大量生産開始。１９６２年、日本の厚生省（現・厚生労働省）が使用基準を定め全国の医師に通知。１９７２年、日本の皮膚科外来患者の４８％がステロイド外用剤を経験（幸田弘也「西日皮膚」４０巻２号１９７８年）。１９７２年、最強ランクのステロイドが開発・市販される。サリドマイド • • • 1957年精神安定剤、および、特に妊婦のつわり（morning sickness）への適用を指示した鎮痛剤副作用により多くの奇形児が誕生し、一時的に販売中止となった。現在はアメリカ合衆国等でハンセン病治療薬として使用。作用点の解明：プロテアーゼの一つユビキチンリガーゼを構成するセレブロン（Cereblon）を阻害（FGF8、血管形成因子の阻害）。フランシス・ケルシー • 1942年、マラリヤ治療のための合成物質を探求。薬物の中には血液胎盤関門を通過できるものがあることを学んだ。 • FDAの審査官として、Richardson Merrell社から申請のあった、サリドマイド（商品名ケバドン(Kevadon)）を審査 • 既にヨーロッパとアフリカの20カ国で認可されていたにもかかわらず、ケルシーは、この薬物の認可を保留し、さらなる治験を要求した。サリドマイド製造業者からの圧力にもかかわらず、ケルシーは神経系への副作用を記述したイギリスにおける研究について説明する追加情報を要求し続けた。ヨーロッパにおける奇形のある子供の出産が、母親が妊娠中に服用したサリドマイドと関係付けられるに及んで、劇的な形でその正当性が立証されることになった。サリドマイドが胎盤血液関門を通過して、胎児に深刻な奇形を引き起こすことが判明した。 • • • Frances Kelsey (1914~) シカゴ大学医学部薬理学教室アメリカ食品医薬品局 (FDA) 1962年顕著な連邦文民功労への大統領賞ジョン・F・ケネディ大統領から薬物併用のリスクの増大 1 0 2 1 3 3 4 6 5 10 ソリブジン（抗ウイルス薬）は 5-FU (5-fluorouracil) の代謝を阻害するフェーズIIIでは5-Fu併用が除外これらの副作用は？ • • • • • • • • • クロニジンジモルフォラミンテオフィリンチアジドアトロピンビンクリスチンストレプトマイシンワルファリンアスピリン • • • • • • • • • トルブタミドイミプラミンレボドパオメプラゾールプラゾシンフェニトインモルヒネインスリンプレドニゾロン副作用、薬害、有害作用のまとめ • 個々の薬物の作用点、作用機序は何か？（ →主作用の過剰発現） • 過量投与、蓄積 • 特異体質、過敏症、薬物アレルギー • 薬物相互作用（薬物動態［吸収、分布、代謝、排泄、作用部位） • 最新情報の獲得（文献、薬剤部、インターネット）医薬品副作用情報 • 医薬品医療機器総合機構： http://www.info.pmda.go.jp/ 臨床でこそ薬理学の原則で臨め • 時々刻々変化する患者さんの病態変化から目をそらすな • 自分の目で見たものを基本に考えろ • 診断や治療の内容がベストかを常に疑え • 治療の効果の有無と評価を自ら行え • 患者や家族の幸福を念頭に良き導き手となれ • 確固たる自分のスタイルを確立せよ • 薬理学B６２７（オフィスアワー、夕方５時以降, 2593, email:[email protected]） • http://pharmac.med.yokohama-cu.ac.jp/ • 副作用情報：医薬品医療機器総合機構 (PMDA, pharmaceuticals and medical devices agency), http://www.pmda.go.jp/