611
綜
説
インタ-フェロンによる肝発癌予防
大
越
章
吾
新潟大学医蘭学総合研究科消化器内科学分野
(
主任 :青柳
豊教授)
Prevention of Hepatocellular Careinoma by Interferon
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別刷請求先 :〒9
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2 新潟市 中央区旭町 適 1-7
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4
新潟大学太学院医歯学総合研究科消化器内科学分野
大越 串 .
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1
2
新潟 医学会 雑誌
第
1
2
2巻 第 1
1号 平成 2
0年 (
2
0
0
8
)1
1月
は じめ に
性 感 癌 な どに広 く用 い られ てい る 1
)
2
)
.I
FN は大
まか に 1,抗 ウイル ス作 用 ,2,免疫調節作 用 ,3,
肝細胞癌 は 日本人の癌 の死 因の 4位 を しめ,健
細胞増 殖 抑 制作 用 を有 す る.無論 ,ウイル ス性 肝
康 上の大 きな問題 で あ る.本邦 におけ る肝 細胞 癌
炎の治療 薬 と しては,抗 ウイル ス作 用 によ って ウ
の約 9割 は B型 肝 炎 ウ イル ス (
HBV) と C型 肝
イル スを生体 か ら排除す る作問が主で あるが,免疫
HCV) の持 続 感 染 が原 因 で起 こる.
炎 ウ イル ス (
を賦 活 化 した り,細胞増 殖 を抑 制 す る作用 も深 く
従 って これ らの ウイル ス感染 を制圧すれ ばほ とん
病態 の制 御 に関与 しているもの と推測 され る1
)
2
)
どの肝 細胞 癌 の発症 は防 げ る と考 え られ る.つ ま
I
FNが 細胞 裏 面の Re
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rに結 合 す る こ とに
り肝細胞癌制圧 の為の "
敬 " は も う既 に見 えて い
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AK
よ っ て , Re
るわ けで あ り,その点 で は現 在肝 臓学会等 で妬 ま
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e)が会合 体 を形 成
れてい る肝 がん撲滅運動 の道筋 は我 々の眼前 に可
して互 い に リン酸化 し活性 化 され る.活性 化 した
視 領 域 と して広 が って い る とい え る.本 稿 で は,
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AK は Re
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rを リン酸 化 す る. リン酸 化 した
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n) が 結 合 す る と J
AK が S
TAT
を リン酸 化 す る. リン酸 化 され た S
TATは複 合体
主 に この ウ イル ス肝炎制圧 の主務 た るイ ンター フ
ェロ ンに よ る,肝 発癌 予防効 果 に関す る動物 実験
の成果 につ いて述 べ る.
-
を形成 して核 に移行 して,転 写 因子 と して機 能 す
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E. P)の生坤学的作 用 と
る.それ に よって最終 的 に I
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実験計画の あ らま し
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FN) (今後 文中 に お いて
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) を有 す る遺伝子群 が活性化
され る 3ト 5
)
山 方 我 々 は HBV の Ⅹ 遺 伝 子 (HBx) を
I型 I
FN を さす こ と とす る.
) は肝
Tr
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neに有 す る トラ ンス ジェニ ックマ ウスモ
炎の治療 薬 と してのみ な らず,腎 がんや血液 の悪
デル を有 して い る 6)7)(
図 1).HBxと肝 発 癌 に開
α ない しβの
･
草徽
HBxTr
ansgeni
cmouse
HBxg
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A
肝細胞癌発生
図 I HBV遺伝 子 とその Ⅹ遺伝子 を持つ トランス ジェニ ックマ ウス
6
1
3
大越 :インタ-フェロンによる肝発癌予防
しては過去に無数の論文が健 に送 り出 されてきた
綿的な肝がんの個数や大 きさの評価 は,I
FN の発
が,未だ発がんへの役割に関 しての定説 と呼ばれ
pt
os
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s稚用 を反映す るも
生 した雇癌 に対す る Apo
ei
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cな
るものはない.現時点ではきぬめて Pl
HBxの生物学的作用によって HBV による肝発癌
のであ り,魔境事態の発生 を予防す る系ではない
に関与す るもの と考 えられている 8)9).このマウ
iと呼 ば
スにおいては生後数 か 月よ り,肝 に Foc
FN (P) を過 3回 ,3か月のみ投
月のマウスに I
与 して最終 的 な肝 がんの発生率 を比 較 した 10)
2か月を過 ぎ
れ る異型性の高い細胞集団が生 じ∴1
我 々が用 いたマ ウスにおいては少 な くとも生後
noma (
腺腫)や HCC を生ず
るようになると Ade
nomaや HCCの発生 はないた
1
2カ月までは Ade
るようになる.
め,この系では,その ような魔境性病変の存在 し
FN 投与時 期 もその よ うで ある
ない とき (人の I
そ こで,この マ ウスモデル を用 いて,実際 に
I
FN 授与によって肝発癌が予防 され るか否かにつ
いての実験 を勘案 した 1
0
)
このマウスにおける肝発癌 には免疫反応の関与
はない.つ まり,肝 に,人の慢性肝炎 に見 られ る
と考 えられ る.以上の観点か ら我 々は,生後 3か
FN投与 を行 なった.
と考 えられ るため)に I
我 々はこのマウスに対 して生後 3M か ら 6
Mま
FN-βを 5
0
0
0
I
U/
g体重の
でに限定 して週 3回,I
量 で授与 し,生食 を授与 した群 と最終 的 な HCC
ような炎症性細胞浸潤 などは観察 されない.また,
の発生頻度 につ いて検討 した (
図れ
このマ ウスに HBV が感染 して ウイル ス増殖 を行
8M の時点 における HCCの発生頻度は I
FN
生後 1
その結果,
っているわけで もない.HBx遺伝子 とい う単一の
非授 与群 で 5
/1
0(
5
0%)であったが,I
FN投与
遺伝子の健用 に起 因 して,おそ らく Mul
t
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pに
遺伝子異常が積み重 なって最終的に肝細胞癌 とい
/1
5(
0%) と有意 に (
P〈 O
.
01
)I
FN授
群 では 0
与群 において HCCの発生 が抑制 され た (
表1
).
う表現型 を生み出 しているもの と考 えられ る.過
去の実験成績 よりこのマウス肝 においては,正常
つ まり,通常肝 に HCCやその前段階の Adenoma
の観察 され ない時期 に I
FN を一過性 に授与 した
dUの取 り込み
マウス肝に比 し肝細胞 における Br
だけで HCCの発生予防 がな され ることがわかっ
pt
os
i
sが先進 していることが示 されている
や Apo
l
l
)
.このような肝細胞の細胞回転の先進が最終的
HCVの完全排除 )が得 られな
行 った場合著効 (
FN 治療 を
た.この実験結果 は C型慢性肝 炎 に I
に遺伝子異常の蓄積 を促進 し肝発癌 にいたってい
くて もある程度 HCCの発生頻度 が抑制 され ると
FN
ると考 えられ る.従 って このマウスを用いた 王
い う臨床 デ ータを裏打 ちす る もので ある 1隼 ま
の発癌予防実験 は,先 に述べた I
FN の代義的な 3
たI
FN 投与群 で は非授与群 に比 して肝 の組織学
つの作用の うち,HBx遺伝子の発現抑制 に伴 った
的異型度の進行程度が緩やかになることもわかっ
細胞増殖抑制作用が最終的に肝 がんの発生 を減 ら
た つ まり,I
FN 非投与群のマウス肝 においては,
すか という問いを検証す るものである.
Pl
eomor
phys
m) や,
肝 細胞 の大 小不 同 な どの (
Pi
knot
i
eNuc
l
e
usなどの組織異型 が経時的に進行
また,第二の点 としてマウス肝発癌モデル を用
FN による肝発癌 予防 に関す る実験 は過去
いた I
してい くが,I
FN を授与 した肝ではそれ らの組織
翼 型 の レベル が抑 制 され るこ とが観 察 され た.
に も報告が ある.あるゲル-プは G-Mycを高発
現す る トランスジェニ ックマウスに生後直後 より
I
FN 投与 マウスでは今回の実験 では HCCの発生
FN の継続投与 を行 い結果的 に一部の群 に
生涯 I
nomaの発生 は観 察
は観 察 され なか ったが,Ade
おいてのみ肝 がんの発生 (
個数および大 きさ)杏
され た こと (
義 損,組織異型 の レベルの進行 は
FN の細胞増殖
抑 制 した と報告 してい る 12)13). I
I
FN 投与群 に比 し緩やかではあるが起 こってい く
抑 制 僅 用 に は 2つ あ り,細 胞 周 期 抑 制 館 周 と
こ とを考 え ると,今回の HCC発生 予防効 果 は,
Apopt
os
i
s促進作用である.後者の 軸 opt
os
i
s促進
件用 は抗腺癌細胞効果 が主 な ものである.マウス
完全 な ものではな く,HCCが発生 す る素地 で あ
に生涯ずっと 王
FN を授与 し続 けるのであれば,最
る肝細胞の発癌 へ の遺伝子変化 を抑制 し,HCC
無論 その発生 をシャッ トアウ トして しまうような
6
1
4
新潟医学 会雑誌
第1
2
2巻
第1
1号
平成 2
0年 は0
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通常の HCC発生時期
HBxt
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18M
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生食)
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FN-B (
5,
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3t
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/week
匿聖
n-15
図 2 実験 (
I
FN投与)スケジュール
表l I
FN-∫
?群 とコン トロ-ル 性 食)群 における肝臓癌の発生頻度
Adenoma
HCC
コントロール
頼=10,M:
ドニ3:
7)
2(
20%)
5(
50%)
l
FN-β
(
n=15,M:
F=8:
7)
2そ
13%)
0(
0%)
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ac
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の発生 を遅 延 させ てい る結 果 で あ る と考 え られ
た.
Cや Adenomaなどの腺癌性病変
では,まだ HC
3か ら 6
考 えられない.しか しなが ら,この時期 (
か 剛 のマ ウス肝 には最終 的に Ad
e
no
maや HCC
に進 展 す る極 く初 期 の病 変 (
Foc
i
) が存 在 し,
FN を授 与 して最 終 的 に
の 出 現 の な い時 期 に I
王
FN が早 めにそれ らの病変 を Apo
p
t
os
i
s誘導効果
HCCの発生予防効果 が観 察 され た とい う実験 事
に よって排 除 して しま うため に,HC
Cの発生 予
実 に対 して次 にどの よ うなアプロ-チ をすべ きで
防効果 が得 られ たのか もしれない.繰 り返すが こ
あろ うか ?
のマウス肝 には細胞浸潤 などの肝炎の兆候 は存在
王
FN には Apo
p
t
os
i
s誘導効果 が あ り,殺腫癌細
せず,また HBVウイル スその もの が増殖す るモ
胞効果 を有す ることで広 く悪性疾患の治療 に使わ
FN の細胞増殖抑制効果 と
デルで もな く,純粋 に I
FN一
声は I
FN-aに比 し強 い
れ て い る.特 に I
Apo
p
t
o
s
i
s誘導効果 があるとす る報告 が多い 15)抽
肝 発癌予防効 果 の関係 をア ッセ イす る系で ある.
そ こで この効果 を細胞周期抑 制効果 (
DNAの取
しか しなが ら,この実験 モデルでは腺癌性病変の
o
pt
os
i
s誘導効果の 2つ にわけ
り込み阻害 ) と Ap
FN を授 与 してい るため,抗感癌効果
ない時期 に I
HBx-Tgマ ウス肝 (
I
nⅥv
o) とマ ウスよ り得 ら
C発生予防効果 に結びつ いた とい うことは
が HC
I
mVi
Wo)の両方 におい
れ た初代肝細胞 培養 系 (
6
1
5
大越 :インタ-フェロンによる肝発癌予防
てI
FN一声によるこれ らの効果の誘導 を検討 した.
その繭に,予備 実験 と して人 の培 養肝 細胞 に
察 され た が有 意 差 は認 め られ なか った. (
図 3,
お ける I
FN19の細胞増殖効果の ア ッセイを行 っ
た 油 .過去 に I
FN を用 い た肝癌 培養細胞株 に対
更 に,この 王
nVi
voの効 果 を 王
nⅥt
r
oにて確認
す るため,HBx-Tgマ ウス門脈 に EGT先 コ ラジ
す る細胞増殖抑制効果の ア ッセイ結果 は無数 にあ
FN-βの
ェネ-スを注入 し,初代肝細胞 を得 て,王
る.しか し,我 々の実験 の標的 はあ くまで癌 では
効果 を検討 した く
図 3,I
nⅥt
r
o)
.王
FN-β投与 に
dU
細
有意 に減少 した
よって有意 に Br
な く,正常 ほ だ感化 していない とい う意味 で)
下.I
nVi
v
o)
陽
性
胞
数
の肝 細 胞 に対 す る 王
FN の効 果 で あ る.従 って ,
一方 (
上),TUNEL陽性細胞
r
ma
lHe
pa
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eCe
l
lLi
neと誼われて い
我々は No
差 は認め られなかった (
下).
数
が
は
上
昇 したが有意
る WRi
1
-68 (
正 常 の入肝細胞 で あれば数 回の分
これ らの結果 によ り,HBxITgマ ウスを用いた
裂で終 わって しまうため,幼弱 な肝 か ら得 られた
またま株化 した,つ まり "
痩"由来 ではない とい
I
nⅥvoと I
nVi
t
r
oの実験 において I
FN-βは肝細
胞 における有意 な DNAの合成抑制効果 を示 した
う意味で No
r
ma
lとい う形容詞 がつ いていると考
pt
os
i
s誘導効果 は有意ではなかった.従 っ
が,Apo
えられ る) とい う Ce
l
lLi
neを柳 ､
てI
FN-βの細
l
l
胞増殖効果の ア ッセイを行 った.結果,この Ce
FN一
郎 まDos
eDe
pe
nde
ntに細 胞
Li
neに対 して 王
増殖抑制効果 を示 した.次 にこの生細胞数の減少
FN-βによる肝発癌予防効果 は Apopt
os
i
s誘
て,I
導効果 よ りむ しろ I
FN-βの肝細胞増殖抑制効果
が主であることがわかった.
この マ ウ スは HBx遺伝子 の働 きに よって肝 発
が Apo
p
t
os
i
s誘導 によるか Ce
l
lCyc
l
eの抑制 によ
癌 を引 き起 こす モ デル で あ る.そ こで 我 々 は,
s
pa
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e3の As
s
a
yに よ
る ものか検 討 を行 った.Ca
I
FN-βが HBx遺伝子の発現抑制効果 があるか否
か を検討 したすHBx-Tgマ ウスより得 られ た初代
FN-i
I
3による有 意 な Apopt
os
i
s
って検 討 したが I
FN-βの
誘導効 果 は観 察 され なか った.次 に I
Ce
l
lCyc
l
eに対す る影響 を FACSを用いて検 討 し
た.I
FN を培 養 土 渦 中 に加 え な い 群 で は Ce
l
l
Cyc
l
eの進行 に伴 って細胞 が 2
nか ら4mに移動 し,
6時 間複 には一 部 の細胞 が再 び 2
nに移行 してい
FN-β を加 え,RNA を抽 出 し,
培養肝細胞 に Ⅰ
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me-RT-PCRによ)て HBxmRNA(
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ル に変化 が見 られ るか否 か検討 したが,予想 に反
して I
FN に よって も HBxm RNAの レベ ルに 打意
な減少 は観察 されなかった.
た (
細胞 が分裂 した ことを示す)那,I
FN投与 で
I
FN が明 らか に HCCの発生予防効栄 を着 す る
多 くの細胞 が S期 に留 まっていた.つ ま り,I
FN
に もかかわ らず,この マ ウ封 こおけ る HCCの発
によって S期 に細胞 が停止 す る
生 の Dr
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eた る HBxの発現 に影響 を与 え
なかった ことの解釈 は困難 で ある.しか しなが ら
(
S期 ブロ ック)
ことが示 された.結果 と して,I
FN-βの細胞増殖
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neを用 い た検 討 で は,
抑 制 効 果 は, この Ce
Apopt
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s誘導 効 果 ではな く,細 胞周期停止効 果
によると考 え られた.
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voに お け る
次 に ,HBx-Tgを 用 い て I
HBxは非常 に多様 な作 問 を有 す る遺伝子 で あ り,
HBxの働 きか ら最終 的 に細胞増殖 克進 にいた る
シグナル 伝 達 経 路 の 中 で I
FN が よ り Down-
St
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m の事象 を抑制 した と考 えるべ きで あろ う.
I
FN19の肝細胞への効栄 を検討 した 10). (
図 3)
先 に述 べ た よ うに I
FN の効 果 発現 には STAT と
Br
dU を飲水 に まぜ経 口投与 し,5日間 I
FN-βを
授与 し,肝細胞 における BT
dUの取 り込 み を免疫
呼 ばれ る転写 因子の リン酸化 が重要である.我 々
組織淡色 によって検討 した.結果 ,I
FN19投与群
では Br
dU取 り込み細胞 が有意 に少 ないことがわ
しろ細胞増殖促進の方 向 に働 く S
l
甘Ⅰ
3に着 目 し,
は中で も,主 に細胞増殖 抑 制 に働 く S
TATlとむ
組織切片 を TUNEL染色 によって陽性細胞 を検討
I
FN-βがその リン酸化 の程度 に影響 を及 ぼすか
否かについて,HBx-Tg由来の初代肝細胞培養お
よび先述の WRL-68の両方の系で,We
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法 を用いて検討 した 輔.結果,両方の細胞 におい
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図 3,上 ,王
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確 認 され たが,リン酸 化 S
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3の克進 は観 察 さ
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ATlの リン酸 化 が Ke
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れ なか った･本業験 の結果 よ り I
FN-βに よって
もた らされ る肝細胞増殖抑制効果 (
結果 と して肝
測 され た.では,何故 王
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M こよって もた らさ
れた STA
Tlの リン酸化が , 肝 細 胞 の 増 殖 抑 制 ,ひ
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1
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大越 :インタ-フェロンによる肝発癌予防
いて は肝発癌予防 に結びつ いたか を解 明す ること
文
献
が本研究の今後の課題 で あると考 えてい る.
最後 に,本研究 の臨床 的意義 は どの よ うな とこ
ろに存在す るので あろ うか ?近年 ,ウ イル ス性肝
炎 の治療 は飛躍 的 に進歩 してい る.B型慢性肝 炎
に対 して は従 来 の イ ンター フ ェ ロ ン治 療 に加 え,
経 口の抗 ウイル ス薬 が承認 され広 く用 い られてい
FN で あ る.現
る.一方 ,C型慢 性 肝 炎 の主役 は 王
在 は,半減 期 が長 く 1週 間 に 1回の投 与 で よいペ
グ イ ンター フェロ ン製剤 が主 役 で あ る.また,経
口 の抗 ウ イル ス薬 の リバ ビ リン との併 用 に よ っ
b,高 ウイル ス量 の難治性
管,いわゆ る遺伝子型 1
C型慢 性月
干炎 で も約半数近 くに またその他 の症例
の約 8割 に著 効 が得 られ る よ うに な って きて い
FN 無効例
ら. しか しなが ら,まだ多 くの症例 は I
つ ま り HCVの駆 除 が達成 で きない例 と して存 在
してい る.また,最 近 C型肝 がん及び その高危険
群 に属す る愚者 は高齢化 してい る.言 い換 えれ ば,
これ らの患者 は糖尿病 や高血圧 な どの合併症 を有
し,また進行 した肝病変 の ため血小 板 の数値 が低
FN 治療 を施 行 で きない例 が多 い.
下 し本格 的 な I
昨 今 で は,これ らの症例 に対 して,いわ ゆ る根 治
を 目指 した治療 で はな く,肝 発癌抑 制 を主眼 にお
FN の 少 量 長 期 療 法 が行 われ る例 が 多 くな
いた I
って きてお り,厚 労 省の ガイ ドライ ンで も推奨 さ
れ て い る. しか しなが ら,ウイル ス を根絶 しな く
て も発癌抑制 を 目指 す とい う上記 の理 論 的根拠 は
I
FN に よ って ALTの低 下 が得 られ るか らとい う
もの で あ り,で は,AL
T を低 下 させ る他 の肝庇 護
FN の肝 発 癌 抑 制 効 果 の優越 性
薬 に比 較 しての I
FN 自体 の肝欄胞増
は不明確 で あった.本研究 は 王
殖抑制効果 が肝発癌予防 に結 びつ くことを初 めて
示 した もので あ り,その意味 で我 々臨床 家 が肝 発
FN 治 療 の正 当性 に理 論 的根 拠
癌 抑 制 に向 けた I
を与 える もので あ る と確信 してい る.
謝
辞
終 りに,本研究 は青柳
豊教授の もと山崎和秀,鈴木
健 太 ら新潟大学第三 内科 の諸先 生方 の手 によってな さ
れ た ものであ り謝辞 を表 します.
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