クローン病における生物学的製剤の役割

クローン病における
生物学的製剤の役割
消化器関連疾患︵炎症性腸疾患︶
はじめに
安
藤
朗
狭窄といった腸管合併症の悪化をきたして手術
に至る症例が多かった。
病︵
ＣＤ︶の病態に
Crohn
Crohn’s
disease
そのようななか、２００２年に抗ＴＮＦ α
は食事抗原の関与が強く示唆され、本邦ではア
抗体であるインフリキシマブ︵ＩＦＸ︶の投与
ミノ酸製剤を中心とした栄養療法の重要性が強
投与されてきた。しかし、これらの治療法では
︵アザチオプリン／６メルカプトプリン︶が
イドを基本薬として、難治例には免疫調節剤
アミノサリチル酸︵５ＡＳＡ︶製剤とステロ
調されてきた。また、薬物療法としては、５
％がヒトの蛋白の構造であることからキメラ
ラ抗体︵ＩＦＸの％がマウス蛋白の構造で、
蛋白の総称︶の一つで、このＴＮＦ α をキメ
果たしているサイトカイン︵免疫反応をおこす
ＴＮＦ α は、ＣＤの病態形成に主要な役割を
が可能となり、ＣＤの治療法が大きく変化した。
−
ＣＤの病勢のコントロールは難しく、栄養療法
−
と薬物療法を併用しているにもかかわらず、食
の病勢が劇的に改善するだけでなく、これまで
抗体と呼ばれる︶で中和することにより、ＣＤ
−
事の量を増やすとともに病気が進行し、瘻孔、
25
−
(205)
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65
75
−
−
の治療法ではほぼ不可能であった粘膜治癒︵内
視鏡的潰瘍病変のほぼ完全な消失︶を目指すこ
とが可能となった。
最近の話題について解説する。
ＩＦＸの効果と二次無効について
験できなかったことが可能になった。また、腸
可能にしたことなど、従来のＣＤ治療法では経
える。また、高い有効性、即効性、維持療法を
指すという非常に高度なレベルに変化したと言
ＮＦ α 抗体の登場により、内視鏡的治癒を目
に投与されている。
治性ＣＤに対する中心薬剤の一つとして積極的
実証されており、現在では維持療法も含めて難
でも同様の臨床試験が実施され同等の有効性が
瘻合併症例に対する有効性が報告された。本邦
ＣＣＥＮＴⅠ・Ⅱにより、難治性ＣＤおよび外
すなわち、従来のＣＤの治療目標が患者の症ＩＦＸの効果については、欧米において実施
状・栄養状態の改善であったとするなら、抗Ｔ
された大規模多施設共同無作為二重盲検試験Ａ
管合併症が進行して非可逆的な症状に至る前の
ただ、投与症例が増加するにつれて、維持療
発症早期から抗ＴＮＦ α 抗体の投与を開始す
法中にＩＦＸの効果が減弱する症例︵二次無
1)
2)
3)
効︶が増加しており、その対策が検討されてい
ることによって、ＣＤの自然史をコントロール
することも可能になったとも言われている。
一定の見解は未だ得られていない。
る。免疫調整剤のアザチオプリンの併用が抗Ｉ
ＦＸ抗体の産生を抑制するとする報告もあるが、
ここでは、ＩＦＸとＡＤＡそれぞれの効果と
ＴＮＦ α 抗体はＣＤ治療の中心となっている。
ダリムマブ︵ＡＤＡ︶の投与も可能となり、抗
−
ＩＦＸに加えて、２０１０年にはマウス蛋白
を全くもたない全ヒト型の抗ＴＮＦ α 抗体ア
4)
5)
−
66
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(206)
−
−
ＩＦＸがマウス蛋白を含むキメラ抗体である
のに対し、ＡＤＡはより抗原性の低い完全ヒト
ＡＤＡの効果と第一選択薬としての位置付け
Ａに変更した症例の％に抗ＡＤＡ抗体が検出
系を用いた検討では、ＩＦＸ二次無効からＡＤ
されたが、抗ＴＮＦ α 抗体未投与症例では
％が陽性という結果であった︵図①②︶
。同様
注射を特徴とする。ＩＦＸとの厳密な比較試験
投与であるのに対し、ＡＤＡは２週間毎の自己
ＤＡ抗体が高率に出現し、ＡＤＡ無効症例では、
ＦＸ抗体が出現するとＡＤＡに変更しても抗Ａ
の結果が欧米からも報告されたことから、抗Ｉ
Ｇ抗体である。ＩＦＸが２カ月毎の静脈
は報告されていないが、寛解導入率や寛解維持
抗ＡＤＡ抗体の存在はＩＦＸの効果には影響し
12
率に関する有効率はＩＦＸと同等とされる。
型
54
−
かったと思われる。しかし、ＩＦＸ、ＡＤＡ血
に誘導され、その効果が十分発揮されない可能
ると、ＡＤＡに変更しても抗ＡＤＡ抗体が高率
説明のうえ、患者自身の選択に委ねる場合が多
中濃度や抗薬物抗体濃度測定を用いた薬物動態
った症例では発揮されにくいことが経験される。
今後の展望
期待できる可能性がある。
Ａ抗体の誘導に至っても、ＩＦＸの効果は十分
性が高い。一方、ＡＤＡの先行投与から抗ＡＤ
置付けが明らかになってきた。
学的解析から、ＡＤＡの第一選択薬としての位
7)
ないことも明らかになっている。
抗ＴＮＦ α 抗体未投与症例に対するＩＦＸ
以上の結果をまとめると、ＩＦＸを第一選択
とＡＤＡの選択に関して、投与法の違いなどを
薬として抗ＩＦＸ抗体の誘導から二次無効に至
10)
6)
臨床的にＡＤＡの効果は、抗ＴＮＦ α 抗体
未投与症例と比較して、ＩＦＸに二次無効とな
−
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−
われわれの研究室で開発した抗ＡＤＡ抗体測定抗ＴＮＦ α 抗体の登場によりＣＤの治療法
−
67
8)
9)
Ig
は劇的に変化しただけでなく、そのすばらしい
臨床効果は新たな分子標的薬の開発を加速度的
に促進した。現在、抗ＴＮＦ α 抗体に続く
Ｆ α 抗体の効果減弱例に対しても新たな治療
様々な抗体製剤の臨床試験が進行中で、抗ＴＮ
−
戦略の構築が可能となる日も遠くないものと思
われる。
︵滋賀医科大学医学部
消化器内科
教授︶
文献
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(208)
−
1)
2)
3)
4)
5.9 ȝg/mL
10
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
0
CRP 0.3 mg/dL
CRP > 0.3 mg/dL
30
20
ADA 䝖䝷䝣್䠄ȝg/mL䠅
①抗 ADA 抗体濃度と ADA トラフ値の関係
40
1.12 ȝg/mL-c
ᢠADAᢠయ⃰ᗘ䠄ȝg/mL-c䠅
ADA 投与中の 40症例の患者について、ADA トラフ値、抗 ADA 抗体濃度、CRP の関連を示
（文献８より引用改変）
した。
40
20
10
ADA䝖䝷䝣್䠄ȝg/mL䠅
㻭㻰㻭䝖䝷䝣್
ᢠ㻭㻰㻭ᢠయ
2
1
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Roblin X, et al : Development of an algorithm
(209)
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69
0
0
30
3
7)
8)
9)
10)
p < 0.05
4
p < 0.05
ᢠADAᢠయ⃰ᗘ䠄ȝg/mL-c䠅
②抗 ADA 抗体濃度と ADA トラフ値
抗 TNF-α抗体未投与症例（バイオナイーブ）と IFX に二次無効となって ADA に変更した
患者を比較した。抗 ADA 抗体陽性のカットオフ値は 1.12 で、その陽性率はバイオナーブ症
（文献８より引用改変）
例では 12.5％であったが、IFX 二次無効症例では 54.1％であった。
incorporating pharmacokinetics of adalimumab in
inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol,
109, 1250-1256 (2014)
70
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