はじめに ︶および Crohn’s disease 松 本 主 之 減弱する二次無効の問題もあり、より治療効果 ＩＢＤ治療における抗ＴＮＦ製剤と 免疫調整剤の併用について クローン病︵ＣＤ を高めるための工夫が求められている。 3) 未だ根本的な治療法はないが、近年インフリキ シマブ︵ＩＦＸ ︶やアダリムマブ︵Ａ infliximab ︶などの抗ＴＮＦ製剤の登場 adalimumab により寛解の達成と長期寛解維持が目指せるよ ない。また、ＩＭの併用は感染症、悪性腫瘍の 発生リスクの増加や血球減少、肝障害、脱毛な どの副作用を生じる可能性もあり、リスクとベ ネフィットを考えて慎重に行うべきとされてい る。そこで、本邦で実施されたＡＤＡ単独治療 とＡＤＡ・ＩＭ併用治療の多施設共同前向きラ 128 CLINICIAN Ê16 NO. 652 (1046) ＤＡ 効果が認められない一次無効や使用中に効果が うになってきた。しかしながら抗ＴＮＦ製剤も 2) 4) その一つとして、免疫調節薬︵ＩＭ ︶といっ 潰瘍性大腸炎︵ＵＣ ulcerative colitis immu ︶の併用はＩＦＸ使用時の治療効果 た炎症性腸疾患︵ＩＢＤ infl ammatory bowel nomodulator ︶は原因不明の難治性疾患であり、患者 を高めることが示されているが、ＡＤＡ使用時 disease の生活の質︵ＱＯＬ︶は大きく損なわれている。 におけるＩＭの併用効果に関しては明らかでは 1) IBD 領域 結果を含めて、抗ＴＮＦ製剤とＩＭの併用効果 ンダム比較試験︵ＤＩＡＭＯＮＤスタディ︶の ラ型の抗ＴＮＦ製剤である。ＩＦＸに対する自 無効の発生と密接に関係することが報告されて ︶は、 己抗体であるＡＴＩ︵ antibody to inf liximab 投与時反応の発生や血中濃度の低下に伴う二次 ＩＦＸとＩＭの併用について ＣＤを対象としたＳＯＮＩＣスタディ、ＵＣを 8) ている︵図①︶ 。実際の臨床効果においても、 Ｍ併用例で非併用例よりも有意に低かったとし と報告している。さらに、ＡＴＩの出現率はＩ 58 ＩＦＸ使用時には原則としてＩＭを併用するこ 示している︵図②︶ 。以上のようなことから、 ＩＦＸ単独治療に比較して有意に高い有効性を きランダム比較試験で、ＩＦＸとＩＭの併用が 対象としたＳＵＣＣＥＳＳスタディなどの前向 9) ＡＤＡとＩＭの併用に関する既報の臨床研究 ＡＤＡはマウス由来タンパクを含まない完全 対象・方法：IFX を投与した IBD 125例（CD：98例／ UC：27 例）で、ATI の発生率を評価した（観察期間中央値11.5カ月） 。 IFX：infliximab、ATI：antibody to infliximab、IM： immunomodulator、IBD：inflammatory bowel disease、CD： （文献 7 より） Crohn’s disease、UC：ulcerative colitis らはＩＦＸを使用したＩＢＤ １ いる。 Ungar ２５例の検討においてＡＴＩが ％に出現した 7) とが推奨されている。 4) ＩＦＸは ％マウス由来タンパクを含むキメ 25 (1047) CLINICIAN Ê16 NO. 652 129 5) 6) について紹介する。 ① IFX の ATI 発生率の推移 ਛ૨ق٫ك བੰ૨قౝك 崡崮嵕崌崱崽嵒嵤བੰ૨قౝك &KLVTXDUHWHVW ٮ $=$ ,); ,);ٔ$=$ $=$ ,); ,);ٔ$=$ Q Q Q Q Q Q ヒト型の抗ＴＮＦ製剤である。ＡＤＡ投与例に ︶と おいてもＡＡＡ︵ anti-adalimumab antibody 呼ばれる抗体が産生され、血中濃度の低下や二 次無効に至ることが報告されている。ＡＡＡの 10) 発生率は ％前後と比較的低率であることは報 10 は併用治療で有意に高かったものの、長期的治 比較したメタ解析の結果では、短期的治療効果 方、ＡＤＡ単独治療とＡＤＡ・ＩＭ併用治療を の発生率の違いに関しては未だ不明である。一 告されているが、ＩＭ併用の有無によるＡＡＡ 11) 12) 皆無と考えられた。そこで、本邦多施設前向き 以上のように、海外ではＡＤＡ単独治療とＡ ＤＡ・ＩＭ併用治療の比較試験に関する報告は ＤＩＡＭＯＮＤスタディの概要と結果 比較で検討したものは含まれていない。 療とＡＤＡ・ＩＭの併用治療を前向きランダム のメタ解析に引用された研究に、ＡＤＡ単独治 療効果には差が認められていない。しかし、こ 13) 130 CLINICIAN Ê16 NO. 652 (1048) 8&68&&(66 &'621,& ٮ3 ٮ ٮ ٮ ٮ ਛ૨ق٫ك ② IFX と AZA の併用効果 IFX：infliximab、AZA：azathioprine、CD：Crohn’s disease、UC：ulcerative colitis （文献 8 、 9 より） ③ DIAMOND スタディ：試験デザイン ',$021'ୡ峙岝ফ岵峳ফ峨峑ৰ岿島峉崒嵤崿嵛嵑嵁嵓峕峲峵ਝુ岷嵑嵛崨嵈ૻຎୡ峑岬峵岞 ಿ71)ଲද岴峲峝崩崒崿嵒嵛峘ઞ৷৽ୡ岶峔岮ણਙ崗嵕嵤嵛୰೩ق۹&'$,۹ك峼ఃஈ峁峉岞 ಿ71)ଲද峨峉峙崩崒崿嵒嵛రᅏ峘೩岝႔峨峉峙౸র峘೩岝Ⴏᯌୗਝ峨峉峙যੵᶛୗਝ 峼ਭ岻峉岽峒峘岬峵೩岝峨峉峙ಏ෫ୡ峕ਂిજ峔೩峙ਗ峁峉岞 : : : 崡崗嵒嵤崳嵛崘 : : : ௴ ૮ನ৲સહ岻 ஆ১ق$'$ك ද১ණ ણਙ 崗嵕嵤嵛୰ 7*1 ಡ৷১ق$'$ٔ$=$ك ಡ৷১ණ ଳྰ ଳྰ $'$崰嵑崽෯২ $'$峕ৌ峃峵ಿ৬ق$$$ك ଳྰ ਏ௬ඨ৯ ౝ峘བੰ૨'&ق$,ك 14) 比較試験としてＤＩＡＭＯＮＤスタディを行う こととした。抗ＴＮＦ製剤やＩＭの治療歴がな く臨床的活動指数︵ＣＤＡＩ︶が２２０∼４５ ０ポイントの活動期ＣＤ患者を対象とし、ＡＤ 52 52 Ａ単独療法とＡＤＡとアザチオプリン︵ＡＺＡ 12 26 ︶の併用療法にランダム割り付けを azathioprine 行い 週間の治療効果を比較検討した︵図③︶ 。 52 主要評価項目は 週の寛解率とし、副次評価項 CLINICIAN Ê16 NO. 652 26 目として４週、８週、 週および 週における 26 寛解率、 週および 週の内視鏡所見改善率、 91 週のＡＡＡ陽性率とＡＤＡトラフ濃度、およ 52 85 び安全性を評価した。最終的に１７６例︵単独 131 治療群 例、併用治療群 例︶が検討対象とな 71 った。 週の観察期間において薬剤の副作用に 26 15 よる脱落は、単独治療群が１例であったのに対 68 し、併用治療群では 例と有意に多かった。 一方、主要評価項目である 週の寛解率は、 ︶解析で単独治療群 ・ ＩＴＴ︵ intention to treat ８％、併用治療群 ・１％であり、さらに有害 ౢઃ௬ඨ৯ 岝岝岝ౝ峘བੰ૨ 岝ౝ峘ଳྰਚৄఒ૨ ౝ峘$$$഻ਙ૨岝$'$崰嵑崽෯২ 6 TGN： 6 - thioguanine nucleotides、CDAI：clinical disease activity index、ADA：adalimumab、 （文献14より） AZA：azathioprine、AAA：anti-adalimumab antibody (1049) 事象による脱落例を除外したＰＰ︵ per protocol ︶ 解析でも単独治療群で ・６％、併用治療群で ・５％となった。すなわち、統計学的にはい ずれの解析においても、主評価項目に有意差は 認められなかった︵図④︶ 。一方、副次評価項 目の 週における内視鏡所見の改善率を比較し たところ、併用治療群で ・２％、単独治療群 26 で ・８％となり、前者で有意に高値であった。 ただし、 週の内視鏡所見改善率には有意差は なかった︵図⑤︶ 。また、 週のＡＡＡ陽性率 52 &KLVTXDUHWHVW 16 72 84 はなかった。 果におけるＡＺＡ併用の臨床的効果は明らかで の観察期間では、ＣＤに対するＡＤＡの治療効 はなかった︵図⑥︶ 。前記の結果から、１年間 濃度が高い傾向がみられたが、いずれも有意差 療群においてＡＡＡ陽性率が低くＡＤＡトラフ とＡＤＡトラフ濃度を比較したところ、併用治 26 132 CLINICIAN Ê16 NO. 652 (1050) 79 63 ADA+AZA (n=78) ADA (n=84) ADA+AZA (n=91) ADA (n=85) 副作用を発現した患者を除いたPP集団 NRI を用いた ITT 解析 16 )LVKHU’ VH[DFWWHVW བੰ૨كق ④ DIAMOND スタディ：26週の寛解率（主要評価項目） ITT：intention to treat、PP：per protocol、ADA：adalimumab、AZA：azathioprine （文献14より） ⑤ DIAMOND スタディ：内視鏡所見改善率（副次評価項目） 内視鏡所見の改善（Δ SES-CD ≧ 8 または SES-CD ≦ 4 ） ଳྰਚৄ峘ఒ૨كق $'$ $'$$=$ &KLVTXDUHWHVW 100 3 3 Q Q Q Q 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 : : SES-CD：simple endoscopic score for Crohn s disease、ADA：adalimumab、AZA：azathioprine （文献14より） ⑥ DIAMOND スタディ：26週の AAA 陽性率・ADA トラフ濃度（副次 評価項目） AAA 陽性率 &KLVTXDUHWHVW ¡JP/ ADA トラフ濃度 8QSDLUHGWWHVW 3 3 13.2% 4.0% ADA (n=76) ADA+AZA (n=75) ADA (n=76) AAA：anti-adalimumab antibody、ADA：adalimumab、AZA：azathioprine 133 CLINICIAN Ê16 NO. 652 ADA+AZA (n=75) （文献14より） (1051) おわりに ＩＦＸを用いたＩＢＤに対する抗ＴＮＦ療法 では、ＩＭ併用の意義や必要性を証明するデー タが集積されている。これに対し、ＤＩＡＭＯ ＮＤスタディではＡＤＡを用いたＣＤ治療にお けるＩＭの併用効果は明らかでなかった。すな わち、ＩＭ併用の観点からみた場合、ＩＦＸと ＡＤＡは必ずしも同じではないと考えられる。 ＡＤＡとＩＭの併用療法の長期成績について今 Crohns Colitis, 9, 477-482 (2015) Panaccione R, et al : Adalimumab maintains remission of Crohn’s disease after up to 4 years of treatment : data from CHARM and ADHERE. 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