石島旨章金子和夫＊変形性膝関節症変形性膝関節症の臨床症状と滑膜炎の連関変形性膝関節症への対策腰の痛みの対策には、腰痛の対策とともに、変腰に痛みのある高齢者の減少という具体的な課の健康のために、①ロコモの認知度向上と②足日本の男女合わせた健康寿命は・４歳と世界１８８カ国中第１位である。急速な少子高齢形性膝関節症︵以下、膝ＯＡ︶に伴う膝痛への健康日本︵第２次︶の目標と化が進むなかで、年後の人口動態を見据え、 21 1) 73 題が掲げられている。移動能力維持のための足も可能な限り維持すること、そのためには生活り、社会生活を営むための機能を高齢になって命の延伸は、その目指す姿の実現には必須であ床症状が増悪し、移動能力が著しく障害されて整形外科医は、膝ＯＡに伴う疼痛を主とした臨を膝ＯＡが占めていると推測できる。われわれ現在、本邦において約８万５千件の人工膝関節置換術が行われており、その原因疾患の多く対策が求められている。習慣病の発症予防と重症化予防が求められていも、人工膝関節置換術や高位脛骨骨切り術など︵第２次︶の基本的な方向性である。健康寿 2) る。心の健康、次世代の健康とともに、高齢者﹁目指す姿﹂を明らかにすることが、健康日本 10 (1217) CLINICIAN Ê15 NO. 644 115 21 現存の膝ＯＡの治療法は、外科的治療法も含めすべて症状改善型治療法であり、疾患の進行象者はこの有症状者である。要するほどに進行するわけではないが、治療対と推定されている。そのすべてが外科的治療を痛など臨床症状を伴っているのは約８００万人は本邦に約２、５００万人程度、そのなかで疼し、膝ＯＡの患者数は、単純Ｘ線による評価でもに移動能力を回復させることができる。しかの外科的治療法によって、臨床症状の改善とと当面は変わらないと考える。膝ＯＡの臨床症状概念とも関連する﹁移動能力の維持もしくは回至らないまでも、ロコモティブシンドロームのった患者であることは、疾患の根本的解決には膝ＯＡの疼痛は病態進行のリスクであり、膝ＯＡの治療対象が疼痛を主とした臨床症状を伴かとなっている。た疼痛を伴った患者が多く存在することも明らグレード２未満であっても、ＯＡ変化が進行し 5) に、ＭＲＩ等の画像診断技術の発展から、ＫＬＬ︶や歩行能力が劣るとする定説はない。さらいない無症状者に比べ、日常生活動作︵ＡＤ０万人が、グレード２未満の膝ＯＡを発症して線では︵ＫＬ︶分類グレー Kellgren-Lawrence ド２以上の膝ＯＡを呈するが無症状の１、７０摩耗を抑制する方法であろう。しかし、単純Ｘ膝ＯＡの究極的な治療法は、関節軟骨の変性と膝ＯＡの疼痛を主とした臨床症状は、罹患関節内の滑膜炎の程度と関連していることが近年重症度による関連因子の変化臨床症状と滑膜炎の連関とあると考える。デンスに基づく治療を実現するためにも意味がるのかを解明することは、膝ＯＡにおいてエビを遅延もしくは修飾できる治療法は存在しない。がどういった病態と関連し、病態はどう進行す復﹂をなし得るために重要であり、少なくとも 6) 7) 116 CLINICIAN Ê15 NO. 644 (1218) 4) 3) 中および血清中のⅡ型コラーゲンの分解産物で痛を有する群と疼痛のない群を比較すると、尿じている。単純Ｘ線で評価した初期膝ＯＡの疼骨の摩耗を生じている近傍を中心に滑膜炎が生明らかになってきている。膝ＯＡでは、関節軟いるものと推定される。しかし、対象者を初期Ｏ脚の進行とともに偏在化することと関連してへの力学的負荷が関節全体にかかっていたのが、子であった。下肢アライメント指標は、膝関節ライメント指標︵Ｏ脚度︶の２つの値が関連因 8) Ⅱ Ⅱ ある cartilage type collagen cleavage by collage- 膝ＯＡのみに限定し多変量解析を行うと、下肢アライメント指標は膝関節痛の程度の影響因子︵Ｃ２Ｃ︶や nase cartilage type collagen C-telopeにはならず、血清ＩＬ６濃度が影響因子とな 12) 群で有意に増加していたことから、初期膝ＯＡ︵ uCTX-︶と血清ヒアルロン酸といった ptide 膝ＯＡのバイオマーカーが、疼痛を生じている６濃度は膝関節痛の程度の影響因子にはなら解析すると、初期膝ＯＡとは異なり、血清ＩＬる。また、進行期から末期膝ＯＡのみに限定し Ⅱ の疼痛が、関節軟骨の摩耗と関連していることがわかる。ず、下肢アライメント指標が影響因子であった。カインの一つであるインターロイキン︵ＩＬ︶耗によって滑膜で発現が増加する炎症性サイトの程度を表す代表因子としての、関節軟骨の摩１β の発現は、進行期から末期のなかでも単て検討すると、ＭＭＰ１・ＣＯＸ２・ＩＬイトカインの発現量を、滑膜組織の免疫染色に実際、手術治療を行った進行期と末期膝ＯＡ患者の膝関節内の滑膜に発現する各種炎症性サ以上より、滑膜炎を惹起する因子が膝ＯＡの重６の血清濃度と、単純Ｘ線にて評価した下肢アると、様々な臨床的データのなかでも、滑膜炎症度により異なる可能性が示唆される。 − 初期から末期までの内側型膝ＯＡ患者の疼痛程度に関連する因子を多変量解析により検討す − − − − − (1219) CLINICIAN Ê15 NO. 644 117 9) 10) 11) ①末期変形性膝関節症患者の臨床症状（JKOM スコア）の分布 10 䠄㻌㻌㻕純Ｘ線によって評価した膝ＯＡ重症化とは負に相関し、同様に臨床症状の増悪とも負の相関をの程度は疼痛を含めた臨床症状の程度と正に相半定量化すると、初期膝ＯＡと同様に、滑膜炎リン・エオジン︶染色標本にて滑膜炎の程度を内の一定の箇所から採取し、ＨＥ︵ヘマトキシがある︵図①︶。手術の際に滑膜組織を膝関節末期膝ＯＡにて手術を受けた患者でも、手術を受ける直前の疼痛を含めた臨床症状には強弱呈した。 13) 度と正に相関を呈することが明らかとなった膝ＯＡに伴って認められる軟骨下骨の病変の程陰影︵ＢＭＬ︶、そして骨嚢腫︵ＳＢＣ︶など、せず、軟骨下骨陥凹病変︵ＳＢＡ︶や骨髄異常半月板の損傷程度や骨棘の大きさなどとも関連Ｉにて評価した関節軟骨損傷程度とは関連せず、関する。しかし、末期膝ＯＡの滑膜炎は、ＭＲ 14) ︵表②、図③︶。以上より、少なくとも末期にまで進行した場合の臨床症状も、やはり滑膜炎と 118 CLINICIAN Ê15 NO. 644 (1220) 15) 20 30 40 50 60 70 80 90 ᮎᮇ⭸㻻㻭ᝈ⪅㻶㻷㻻㻹䝇䝁䜰 10 1 2 0 5 5 4 3 2 2 6 7 6 ே 9 8 ே ᩘ （文献15より引用） ②末期変形性膝関節症の滑膜炎と関連する病態 r 組織学的滑膜炎スコア（HSS）軟骨病変 WORMSスコア p .97 −0.006 骨髄異常陰影（BML） 0.325 .04＊骨嚢腫（SBC） 0.350 .03＊軟骨下骨陥凹（SBA） 0.482 <.01＊ −0.100 .54 内側 0.155 .34 外側 0.266 .10 0.358 .02＊骨棘半月板滑膜炎 WORMS：whole organ magnetic resonance imaging score, BML：bone marrow lesion, SBC： subchondral bone cyst, SBA：subchondral bone attrition, HSS：histological synovitis score （文献15より引用）関連するといえる。変形性膝関節症の病態に則した治療の実現に向けて前述のように、膝ＯＡの臨床症状は病態と密接に関連していることが明らかとなってきた。これにより、臨床症状が病態進行のリスク因子となるという既知の事実が、病態の進行過程の面から説明し得るといえる。膝ＯＡが進行する、 CLINICIAN Ê15 NO. 644 つまり関節軟骨が変性および摩耗し、さらに半月板や軟骨下骨に変化をきたすことで２次的に滑膜炎が生じ、疼痛をはじめとした臨床症状を呈するという事実が、膝ＯＡの進行過程を明確に説明できるようになったともいえよう。実際、欧米からは滑膜炎や滑膜を膝ＯＡのターゲットとした治療戦略についての再評価が行われ始めている。今後は、滑膜炎は病態の２次的現象であるが、疼痛によっておこる活動性低下や不動化が、運動器ならびに他の臓器に与える影響を 119 16) (1221) ③末期変形性膝関節症患者の臨床症状と関連する滑膜炎と MRI により判定する軟骨下骨病変との関連 L 7 K 5 5 J 4 K J 4 A 0 0 7 L 6 HSS 6 HSS HSS 7 10 20 30 BML score 40 0 2.5 5 K J C 0 7.5 10 12.5 0 SBC score J 5 4 B 0 L 6 2.5 5 7.5 10 12.5 SBA score K L ߨ ߨ ߡ ߡ E D G 50μm F H 50μm I 50μm BML：bone marrow lesion, SBC：subchondral bone cyst, SBA：subchondral bone attrition, HSS： histological synovitis score 代表的 3 名（J, K, L）の MRI T2強調矢状断像（D, E, F）、組織学的滑膜炎（G, H, I）（文献15より引用） ▼ BML（骨髄異常陰影）、 SBA（軟骨下骨陥凹）、 SBC（骨嚢腫） ▼ 考慮することも重要であろう。骨や筋など運動器は、常に動くこと、動かすこと、つまり臓器そのものかかることで、その恒常に何らかの力学的負荷が性が初めて維持される器官である。膝ＯＡでは、疼痛を契機に活動性が低下し、それが大腿四頭筋を中心とした下肢の筋力低下とＡＤＬ低下を招く。疼痛をはじめとした臨床症状に伴って生じる活動性の低下ならびに不動化を、根治的ではないにせよ極力短縮することによって、膝ＯＡの病態のさ 17) (1222) CLINICIAN Ê15 NO. 644 120 らなる悪化を抑制できる可能性について、今後さらに検討が必要であろう。また、今後新規治療法の開発の際には、臨床症状のみではなく、病態進行を抑制することを証明できる可能性が高まり、病態に則した治療の実現に少しでも近づくことが期待される。︵順天堂大学大学院医学研究科整形外科・運動器医学准教授、順天堂大学医学部附属順天堂医院整形外科・スポーツ診療科、順天堂大学大学院医学研究科スポートロジーセンター︶︵＊順天堂大学大学院医学研究科整形外科・運動器医学教授、順天堂大学医学部附属順天堂医院整形外科・スポーツ診療科、順天堂大学大学院医学研究科スポートロジーセンター副センター長︶文献 Global Burden of Disease Study C : Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013 : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. 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