医学フォーラム 869 医学フォーラム＜部門紹介＞大学院医学研究科呼吸器内科学最近の状況呼吸器内科は，現在４人のスタッフで，病床数は２５床です．担当する疾患は，肺癌，喘息，慢性閉塞性肺疾患，各種呼吸器感染症，間質性肺炎などを中心に呼吸器疾患全般にわたり，気管支鏡，胸腔鏡といった内視鏡検査，また慢性呼吸不全に対する在宅酸素療法，呼吸リハビリテーション，睡眠時無呼吸症候群に対する経鼻持続陽圧呼吸療法などを行っています．ここでは，私たちが取り組んでいる新たな検査，治療を紹介し，併せてその成績にも言及し，部門紹介といたします．肺癌近年，肺がん診療は急速に進歩しています．診断技術から，分子生物学に基づく新たな治療薬の開発まで，多岐に展開していますが，私達の肺がん診療に対するこれまでの経緯と将来展望を紹介します． 1995年より肺小細胞癌に対する大量化学療法の臨床試験を開始し，2003年に症例集積を終了，2005年に Che s tに報告しました．また，非小細胞肺癌Ⅲ期症例に対する同時放射線化学療法の第Ⅰ / Ⅱ相試験を 2006年に報告し，以来，当科における非小細胞肺癌Ⅲ期症例の標準的治療として実施しています．外来化学療法が主流となる中で，Ci s pl a t i nの投与を外来ベースで可能にするため，分割投与による化学療法を 2004 ～ 2006年にかけ実施し，2009年に報告しました．現在，Ⅳ期非小細胞癌非扁平上皮癌の外来化学療法の標準療法として実施しています．また，高齢者Ⅳ期非小細胞肺癌に対する We e kl y pa c l i t a x e l 療法，TS1/ Pa c l i t a x e l 療法，プラチナ医学フォーラム 870 製剤を含む化学療法既治療症例に対する TS1/ Pa c l i t a x e l 療法を終了し，データの解析を進めています．現在，以下の臨床試験を実施しています． ①Ⅲ期非扁平非小細胞癌に対する同時放射線 Ci s pl a t i n/ Pe me t r e x e d療法―第Ⅰ / Ⅱ相試験 ②EGGR遺伝子変異陽性Ⅳ期非小細胞肺癌に対する従来の化学療法と EGFRTKIの交替療法―第Ⅱ相試験気管支鏡 2000年より胸腔鏡下外科手術を前提とした微小肺癌のマーキング法の開発に着手し，気管支鏡下によるバリウムマーキングを開発しました．原発巣と転移巣において DNAhe t e r o g e ne i t y の存在が報告されていますが，一方，Dr i v e r g e nemut a t i o nは，癌増殖に直接関連する遺伝子変異であり，原発巣，転移巣に関わらず，多くの癌細胞で維持される可能性があります．現在，新たな手技である超音波気管支鏡による経気管支針生検の生検材料および局所麻酔下胸腔鏡による生検材料を用いて，原発巣の生検材料をコントロールに Dr i v e rg e nemut a t i o nの一致率を検討しています．肺癌基礎研究の推進と癌バンクの創設ヒト肺癌細胞の全ゲノム解析が実施され，数多くの遺伝子変異が発見されています．これら遺伝子変異の中で癌細胞の特性である増殖に関与する遺伝子変異，すなわち Dr i v e rg e nemut a t i o nが同定され，標的遺伝子と考えられています．これら Dr i v e rg e nemut a t i o nの中で EGFR と ALKを標的とした治療薬は既に開発され，重要な肺癌治療薬となっていますが，同時にこれらの薬剤に対し，必ず耐性化することも知られています．耐性機構の解明と耐性化の克服をテーマに基礎研究をしたいと考えています．また，今後，解明されていく分子標的およびその標的薬剤を視野に臨床像，画像，血液，癌細胞を一括管理する癌バンクを創りたいと考えています．肺癌臨床試験外来棟の整備により，医局の隣室に研究スペースを設けています．培養など基礎研究に必要な機材を整備し，肺癌細胞株を用いて抗がん剤による細胞増殖抑制効果が薬剤の投与スケジュールや培養環境により変わる事を確認，これからは当科で実施している交替化学治療などの臨床試験の基礎的な裏付けを行い，さらにはトランスレーショナルリサーチを進めてゆきます．治療成績の向上のためには化学療法，外科療法，放射線療法のそれぞれの利点を生かしながらプロトコールを組むことが重要です．関係科が集まり，検討する会が重要と思いますので，積極的に関係科の協力のもと臨床試験を進めていきたいと考えています．さらに大規模多施設共同研究にも積極的に参加したいと思います．気管支喘息我が国の喘息有病率は，経年的変化をみると，小児・成人ともに近年急速に増加しています．1960年代はいずれもほぼ 1％程度であったものが，小児喘息では 10年ごとに 1. 5 ～2倍程度増加し最近では 6％程度まで，成人喘息では 3％程度まで増加したと推定されています．喘息は，臨床的には繰り返し起こる咳漱，呼吸困難，生理学的には可逆性の気道狭窄と気道過敏性の亢進が特徴的です．気道が過敏なほど喘息症状が著しい傾向があります．組織学的には，気道の慢性炎症が特徴で，持続する気道炎症は気道傷害とそれに引き続く気道構造の変化（リモデリング）を惹起し，非可逆性の気流制限をもたらし，気道過敏性を亢進させます．気管支喘息の診断は，その病態を考慮すれば，（ 1）気道炎症（ 2）気道過敏性（ 3）可逆性の気道狭窄を証明することになります．すなわち，喀痰中の好酸球増多（気道炎症），誘発試験における呼吸機能の低下（気道過敏性），閉塞性換気障害の気管支拡張剤による改善（可逆性の気道狭窄）が証明できれば容易に診断が可医学フォーラム能です．しかし，現在日常臨床においてこれらを証明することは必ずしも容易ではありません．現実的には，（ 1）発作性の呼吸困難・喘鳴・胸苦しさ・咳などの症状の反復，（ 2）他の心肺疾患の鑑別，（ 3）呼吸機能検査，（ 4）診断的治療にての症状の改善を確認することなどにて診断することになります．実際，これらの方法にて典型的な症例であれば，比較的容易に診断は可能です．しかし，発症初期で症状に喘鳴や呼吸困難を認めない軽度な状態では，診断は必ずしも容易ではありません．診断の遅れは，治療・管理の遅れの原因となり，喘息の慢性化，重症化の原因となる可能性があります．最近，気道炎症を評価するための臨床応用にむけた研究が進んでいます．誘発喀痰，呼気一酸化窒素（呼気 NO），呼気凝縮液などがその代表です．なかでも，呼気 NO濃度測定は非侵襲的で発作期にも行えることから，今後のさらなる展開が期待されています．NOは一酸化窒素合成酵素（NOS）によって産生されますが，NOS は気道にも存在し，喘息の炎症関連物質のひとつと考えられています．実際，気管支喘息患者の呼気ガス中の NO濃度は上昇しています．喘息患者の呼気 NOの吸入ステロイド薬（I CS）による減少程度が，一秒率（FEV1 ）で示した気道閉塞や，気道過敏性の改善程度と相関するという報告や，呼気 NOをモニターしながら，I CSの量を調節すれば，喘息の管理が効率的になり，使用ステロイド量の抑制につながるという報告があります．このように NOの炎症反応は，喘息の病態に深く関わっていることから，呼気 NOを測定することが，喘息診断の一助になることは容易に想像できます．呼気 NO 濃度測定は平成 25年に保険収載され，今後一般臨床にて普及するものと期待されています．私達は，いち早く平成 23年から呼気 NO測定を開始し，喘息の診断管理に活用しています． COPD（慢性閉塞性肺疾患：c hr oni c obs t r uc t i vepul monar ydi s eas e）厚生労働省の健康日本 21 （第 2次）では COPD が取り上げられており，平成 34年度には国民の 871 認知度が 80％になるように目標が定められています．COPDが死亡原因の疾患として重要視されながら，平成 23年度の国民の認知度は 25％と低く，多くの COPD患者が診断されていないことも背景にあります．喫煙歴を有し，労作時の息切れ，慢性的な咳，痰といった症状があれば COPDを疑い，スパイロメーターにより診断に至りますが，COPDは呼吸器疾患にとどまらず併存症も多く全身性疾患としての管理も重要です．当科では，肺機能検査をはじめ，画像や各種検査により全身性疾患として把握し，早期から COPDの診断治療と全身管理を心がけています．さらに，抗コリン薬，長時間作動型 β2刺激薬，ステロイドなどの各種吸入薬物療法の開始時期および組み合わせが，いかに呼吸機能の維持，改善につながり，自覚症状，QOL に影響するか検討しています．その上で，治療法としての呼吸リハビリテーションプログラムを作成，活用し，在宅酸素療法の導入や日々の呼吸管理に役立てています．効果的なリハビリの導入には包括的リハビリテーションチームを編成し，薬物療法とあわせた COPDの治療をおこなっています．また，COPDの発生機序の解明のために，喫煙者と非喫煙者における肺機能の経年的変化を比較し，喫煙者における COPD 発症の危険因子を検討しています． SAS（睡眠時無呼吸症候群： s l eepapneas yndr ome） SASは，成人の 5 ～10％前後に認められるとされており，生活習慣病との関連も高く，呼吸器疾患の中でも重要な疾患の一つと考えられています．その診断には PSG（終夜睡眠ポリグラフィー：po l y s o mno g r a phy ）が必須で，治療には CPAP（持続的陽圧換気：c o nt i nuo uspo s i t i v ea i r wa ypr e s s ur e ）が行われています．当科でも，クリニカルパスに基づき PSGを施行し必要な場合は CPAPを導入しています．治療法としての CPAPの有用性はすでに確立されていますが，アドヒアランスが問題で，いかに継続できるかが治療を左右します．最近，CPAPの使用時間について，心血管障害の発症を抑制するた医学フォーラム 872 めの必要な使用時間の報告がなされており，当科でも CPAPを継続できる要因を探り，併存症を防ぐ CPAPの有用な使用法の探求と継続率向上に努めています．おわりに WHOの報告では，2020年の世界における死亡原因となる疾患の 10位までに，COPD，肺炎，肺癌があげられており，呼吸器疾患の重要性が示されています．また，肺癌細胞の分子機構が解明され分子標的薬が登場したように，基礎研究の進展が臨床に還元されてきています．私たちは，多岐にわたる呼吸器疾患の重要性を認識しつつ，基礎研究における発見，成果を基盤にして，臨床成績の向上をもたらすよう努力していく所存です．（文責岩﨑吉伸）