1.アセチルコリンの生体内分布 1A. 末梢神経系 ( 運動神経 ) ( 自律神経節前線維 ) ( 副交感神経節後線維) ②アセチルコリン 1B. 中枢神経系 錐体外路系細胞群 前脳内側基底部細胞群 (マイネルト核を含む) 脚橋-被蓋細胞群 -目標アセチルコリン神経の生体内での役割が説明できる アセチルコリンの神経終末時の挙動について説明できる アセチルコリン受容体の特徴について説明できる アセチルコリン神経系に作用する薬物の臨床応用と問題点が 説明できる 1 2.シナプス部分における神経伝達物質の挙動 2A. 生合成経路 コリン + アセチルCoA → 2.シナプス部分における神経伝達物質の挙動 2B. シナプス小胞への取り込み VAChTによりシナプス小胞へ取り込まれる アセチルコリン(ACh) 触媒酵素:コリンアセチルトランスフェラーゼ CH3C S コリン CoA O + HO 2 CH2CH2 アセチルCoA 2C. CH3 N + 放出 エキソサイトーシスによる放出 CH3 CH3 コリンアセチルトランスフェラーゼ アセチルコリン O CH3C O CH3 CH2CH2 N + CH3 CH3 3 4 2.シナプス部分における神経伝達物質の挙動 2.シナプス部分における神経伝達物質の挙動 2D. 代謝 (コリンエステラーゼ(ChE))によって分解 (コリン)と(酢酸)に分解される 2D. 代謝 (コリンエステラーゼ(ChE))によって分解 (コリン)と(酢酸)に分解される CH3 アセチルコリン CH3C O CH2CH2 N + CH3 O OH 酢酸 HO CH CH3 O コリンエステラーゼ コリン + + ブチリルコリンエステラーゼ(偽性コリンエステラーゼ) コリンエステラーゼ CH3C N 3 アセチルコリンエステラーゼ(真性コリンエステラーゼ) CH3 O CH3 アセチルコリン PQ CH C O CH2CH2 3 CH2CH2 CH3 N + CH3C CH3 O CH3 OH 酢酸 コリン + HO CH2CH2 CH3 N + CH3 CH3 5 2.シナプス部分における神経伝達物質の挙動 6 3.受容体の種類 2E. 再取り込み 神経終末に存在する高親和性コリントランスポーターによって、 (コリン)の状態で神経終末に取り込まれる 3A. イオンチャネル内蔵型 神経節 (NN)型・筋 (NM)型・神経型(α -ブンガロトキシン*感受性、非感受性) 3A-1.神経節 (NN)型受容体:(自律神経節)などに存在 内蔵された陽イオンチャネルが開口しシナプス後細胞に ( EPSP)を発生する →脱分極を引き起こし、シナプス後細胞を興奮させる 3A-2.筋 (NM)型受容体:(骨格筋細胞)に存在 内蔵された陽イオンチャネルが開口しシナプス後細胞に ( EPSP)を発生させる →後板電位を脱分極させ、その近隣の筋細胞膜に 活動電位を発生させる→筋収縮が起こる ※このときに透過する陽イオンは、(Na+)が主である 7 (他にも K+や Ca2+が透過する) 8 3.受容体の種類 (国家試験問題より) 96問47消化器系に関する記述のうち、正しい記述を2つ選べ。 3B. Gタンパク質共役型 M1・M2・M3・M4・M5 胃底腺の壁細胞は、アセチルコリンM1受容体をもち、この 受容体を介するホスホリパーゼCの活性化により胃酸分泌が促 進される。 3B-1. M1受容体:・(Gq/11)タンパク質と共役 →PLC-IP3経路を活性化 →細胞質 Ca 2+量の上昇 M1 ・中枢神経系、外分泌腺に多く存在している 外分泌腺→分泌液放出を引き起こす M3 (国家試験問題より) 96問47消化器系に関する記述、、、 壁細胞 胃底腺の壁細胞は、アセチルコリンM1受容体をもち、この 受容体を介するホスホリパーゼCの活性化により胃酸分泌が促 進される。 9 (国家試験問題より) 96問47消化器系に関する記述のうち、正しい記述を2つ選べ。 10 3.受容体の種類 3B. Gタンパク質共役型 M1・M2・M3・M4・M5 胃底腺の壁細胞は、アセチルコリンM1受容体をもち、この受容体を介するホスホ リパーゼCの活性化により胃酸分泌が促進される。 3B-2. M2受容体:・(Gi/o)タンパク質と共役 →AC-cAMP経路を抑制 →PKA活性↓ ・(心臓)に多く存在 (PKAの抑制=心機能[心拍数、心収縮力]の抑制 M1 M3 ・内向き整流性 K+チャネル (K ir)の活性化により ペースメーカ電位の発生を抑制 胃酸分泌の主たる役割 ヒスタミン 11 12 3.受容体の種類 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 3B. Gタンパク質共役型 M1・M2・M3・M4・M5 4A. アセチルコリンの生体内作用 4A-1.平滑筋 ・(収縮)←ムスカリン受容体を介する ・膀胱括約筋→弛緩 (例外的) 3B-3. M3受容体:・(Gq/11)タンパク質と共役 →PLC-IP3経路を活性化 →細胞質 Ca 2+量の上昇 4A-2.外分泌腺 ・(分泌亢進)←ムスカリン受容体を介する ・(平滑筋 (腸管や気管支))に存在 →(平滑筋収縮)を引き起こす 4A-3.循環器系 ・心臓→(陰性変時作用・房室伝導遅延・心房筋収縮力低下) ↑ムスカリン M2受容体を介する ・(血管内皮細胞)に存在 →(NOの産生)を促進する ・血管→内皮細胞に作用し(NOを遊離)⇒(血管拡張) ↑ムスカリン M3受容体を介する 13 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 4A. 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 アセチルコリンの生体内作用 4A-4.感覚器 ・眼→瞳孔括約筋の収縮 ⇒(縮瞳(ムスカリン受容体を介する) ) 毛様体筋の攣縮⇒シュレム管が開く⇒眼房水排泄が上昇 ⇒(眼内圧の低下(ムスカリン受容体を介する)) ・遠近調節障害が起こる (ムスカリン受容体を介する) 4A-5.骨格筋 ・(収縮(ニコチン受容体を介する) 14 ) 4B. コリン作用薬 (ムスカリン受容体作動薬)の臨床適用 4B-1.胃腸機能調節 4B-2.弛緩性便秘症 4B-3.尿管・膀胱障害 4B-4.唾液分泌障害 4B-5.緑内障 緑内障にみられる眼房水増加にともなう 眼内圧上昇を改善 4B-6.円形脱毛症 アセチルコリンによるニコチン受容体刺激作用 (機序は不明) 4A-6.中枢神経系 ・(不随意運動 )を引き起こす ・(記憶 )の形成に関与 (?)など 15 16 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 4B. コリン作用薬 (ムスカリン受容体作動薬)の臨床適用 4B-6.円形脱毛症 アセチルコリンによるニコチン受容体刺激作用 (機序は不明) 4C. 抗コリン薬 (ムスカリン受容体拮抗薬)の臨床適用 4C-1.慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 4C-2.麻酔補助剤 4C-3.眼底検査薬 4C-4.消化性潰瘍 胃酸分泌を抑制することにより潰瘍の悪化を防ぐ 4C-5.鎮痙 消化管における痙攣性の疼痛・便秘、運動亢進に よる下痢を抑制する PQ この理由として 考えられるものは何か17 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 18 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 4C. 抗コリン薬 (ムスカリン受容体拮抗薬)の臨床適用 4C-6.胃腸機能調節 4D. コリンエステラーゼ阻害薬の臨床適用 4D-1.認知症 アルツハイマー型認知症の唯一の適用薬剤・シナプス間隙の アセチルコリン量上昇が治療効果に関与の可能性 4C-7.反射性嘔吐 4C-8.神経性膀胱・膀胱刺激状態による頻尿や尿失禁 4D-2.緑内障 アセチルコリン量の上昇⇒毛様体筋の収縮⇒シュレム管の開口 ⇒眼房水排泄促進 ⇒眼内圧低下 4C-9.パーキンソン病 線条体に存在するアセチルコリン受容体を 遮断することにより不随意運動を抑える 4D-3.重症筋無力症の診断と治療 4D-4.排尿困難神経因性膀胱による排尿障害 4D-5.クラーレ (抗ニコチン受容体薬)の治療 4C-10.AVブロック (房室伝導ブロック) 19 20 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 4E. 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 神経節に作用する薬物の臨床適用 薬物 小話 4E-1.ニコチン依存状態を一時的に補い 最終的に禁煙に導く禁煙補助薬(ニコチン) バレニクリン (商品名『チャンピックス』) 保険適用の条件(一部抜粋) ・禁煙の意思 ・ニコチン依存症の診断 ・ブリンクマン指数が200以上 ・文書での同意 ブリンクマン指数 :(1日の喫煙本数×喫煙年数) 21 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 22 4.コリン系受容体作用薬の臨床応用とその原理 4F. 神経筋接合部に作用する薬物の臨床適用 4F-1.重症筋無力症の治療・診断 〔ネオスチグミン(治療)〕〔アンベノニウム(治療)〕 〔エドロホニウム(診断)〕 4F. 神経筋接合部に作用する薬物の臨床適用 4F-1.重症筋無力症の治療・診断 〔ネオスチグミン(治療)〕〔アンベノニウム(治療)〕 〔エドロホニウム(診断)〕 重症筋無力症の検査と診断 エドロホニウム(テンシロン)試験 4F-2.外科手術時の麻酔の補助 〔スキサメトニウム〕〔パンクロニウム〕 重症筋無力症の筋力低下を 改善する薬(エドロホニウム塩化物)を注射 4F-3.整形外科手術〔スキサメトニウム〕 →この薬によって筋力が一時的に著明に改善された場合 →重症筋無力症の可能性あり 4F-4.麻酔時・気管内挿管時の筋弛緩〔ベクロニウム〕 〔ロクロニウム〕 4F-5.悪性症候群〔ダントロレン〕 筋小胞体からのCa2+遊離を抑制 http://neoral.jp/mg/04/index.html より抜粋 23 24 5.コリン作用薬適用の際の問題点 (副作用) 5A. 5.コリン作用薬適用の際の問題点 (副作用) コリン作用薬 (ムスカリン受容体作動薬)の禁忌疾病 5B. 抗コリン薬の禁忌疾病 5A-1.気管支喘息 5B-1.下部尿路閉塞性疾患 (前立腺肥大症) 5A-2.パーキンソン病 5B-2.緑内障 5A-3.甲状腺機能亢進症 5B-3.麻痺性イレウス(腸管麻痺) 5A-4.急性胃炎(胃酸過多を伴う) 5B-4.重篤な心疾患(心機能を亢進してしまうため) 5A-5.消化性潰瘍 5B-5.重症筋無力症 5A-6.重篤な心疾患(心機能を抑制してしまうため) 5A-7.冠状血管閉塞 5A-8.消化管・尿路機能的閉塞 25 5.コリン作用薬適用の際の問題点 (副作用) 5C. 26 5.コリン作用薬適用の際の問題点 (副作用) コリンエステラーゼ阻害薬の禁忌疾病 5D.コリンエステラーゼ阻害薬の中毒症状 5D-1.コリン性クリーゼ 5C-1.消化管・尿路の器質的閉塞 5C-2.脱分極性筋弛緩薬 (スキサメトニウムなど)投与中 5D-2.有機リン中毒 5C-3.迷走神経緊張症 27 28 6.アセチルコリン系に作用する薬物と臨床応用 6.アセチルコリン系に作用する薬物と臨床応用 6A. アセチルコリン受容体作動薬 6A-1.慢性胃炎(消化管機能低下に伴うもの) 〔アクラトニウム〕〔カルニチン〕 6B. ムスカリン受容体拮抗薬 6B-1.パーキンソン病治療薬 〔トリヘキシフェニジル〕〔ビペリデン〕 〔プロフェナミン〕〔ピロヘプチン〕〔メチキセン〕 〔マザチコール〕 6A-2.消化管運動促進薬 〔アセチルコリン〕〔ベタネコール〕 6B-2.気管支拡張薬 6A-3.縮瞳薬、緑内障治療薬 〔ピロカルピン(点眼)〕 (気管支喘息、慢性気管支炎,慢性閉塞性肺疾患 (COPD),抗コリン薬) 〔イプラトロピウム〕〔オキシトロピウム〕 〔チオトロピウム〕 6A-4.唾液分泌促進 〔セビメリン〕 〔ピロカルピン(内服)〕 6B-3.気道分泌物抑制(麻酔前投薬・急性鼻炎の対処療法) 〔スコポラミン(鎮静作用もある)〕 29 6.アセチルコリン系に作用する薬物と臨床応用 30 6.アセチルコリン系に作用する薬物と臨床応用 6B. ムスカリン受容体拮抗薬 6B-4.消化性潰瘍治療薬(胃潰瘍) 〔ピレンゼピン〕(選択的M1受容体拮抗薬) 〔ピペリドレート〕(三級アミン) 〔ブチルスコポラミン〕〔ブトロピウム〕〔チメピジウム〕 〔プロパンテリン〕〔メチルスコポラミン〕 〔プリフィニウム〕〔チエモニウム〕〔オキサピウム〕 (四級アミン) 6B. ムスカリン受容体拮抗薬 6B-5.鎮痙薬(消化管の痙攣性の痛み) 〔ピペリドレート〕(三級アミン合成抗コリン薬) 〔ブチルスコポラミン〕〔チメピジウム〕 〔プロパンテリン〕〔メチルスコポラミン〕 〔チエモニウム〕〔オキサピウム〕 (四級アミン合成抗コリン薬) 〔アトロピン〕〔ロートエキス〕 (ベラドンナアルカロイド) 6B-6.止寫薬(消化管の運動亢進による下痢の抑制) 〔スコポラミン〕〔メペンゾラート(過敏性腸症候群)〕 31 32 6.アセチルコリン系に作用する薬物と臨床応用 6.アセチルコリン系に作用する薬物と臨床応用 6B. ムスカリン受容体拮抗薬 6B-7.制吐薬 〔スコポラミン〕〔アトロピン〕 〔ブチルスコポラミン〕〔ブトロピウム〕 6C. コリンエステラーゼ阻害薬 6C-1.アルツハイマー型認知症 〔ドネペジル〕〔ガランタミン〕〔リバスチグミン〕 6C-2.緑内障治療薬 〔ジスチグミン(点眼)〕 6B-8.麻酔前投薬(気道分泌抑制・鎮静作用) 〔アトロピン〕 6C-3.重症筋無力症の診断と治療 〔ネオスチグミン〕〔ジスチグミン〕 〔ピリドスチグミン〕〔エドロホニウム〕 〔アンベノニウム〕 6B-9.頻尿・尿失禁・過活動膀胱治療薬 〔プロピベリン〕〔オキシブチニン〕 〔ソリフェナシン〕← M3受容体に選択性が高い 〔イミダフェナシン〕← M1、M3受容体に選択性が高い 6C-4.排尿困難治療薬 〔ネオスチグミン〕 33 おまけ AChの構造から考えられること ACh CH3C O PQ おまけ CH2CH2 N + AChの構造から考えられること ACh CH3 O 34 CH3 CH3 経口摂取しても効き目はほとんどない なぜか アセチル基 *4級アミン化合物でも錠剤や散剤として 用いられる薬物はあります PQ 静脈内投与しても効果持続時間が短い なぜか H2N ベタネコール 35 36
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