氏
名(本
籍)
たけ
む ら
ま こと
竹
村
真
学
学 位
の 種 類
薬
学 位
記 番 号
薬
博
士
第186号
学位 授 与 年 月 日
昭和54年12月12日
学 位 授 与 の要 件
学 位 規則 第5条
学 位 論 文 題 目
コ リダ リス属 植物 成 分 の化 学 的 研 究
(主
論 文 審 査 委 員
教授
第2項
該当
査)
亀
谷
一90一
哲
治
教授
高
野
教授
山
中
誠
一
宏
文
内
容
要
ケ シ 科 植 物(Papaveraceae)はisoquinolinealkaloidの
り,Corydalis属
ヒ日
論
含 有 植 物 と し て 古 く か ら知 ら れ て お
植 物 の 塩 基 成 分 に 関 し て も こ れ ま で 数 多 く研 究 さ れ,種
alkaloidが
単 離,構
々 のisoquinoline
造 決 定 さ れ て い る 。 こ れ ら は1-benzylisoquinoline(1)を
す る も の が 多 くprotoberberinealkaloid(2)を
生 合 成 中間 体 と
は じ め と し て そ のbiogeneticequivalentで
あ
るaporphinealkaloid(3),protopinealkaloid(4),phthalideisoquinolillealkaloid(5),
spirobenzyhsoquinolinealkaloid(6),benzophenanthridinealkaloid(7)さ
nandienonealkaloid(8)等
が 単 離,構
ら にmorphi-
造 決 定 さ れ て い る 。 これ ら の 中 に は 現 在 注 目 さ れ て い る
抗 ガ ン 作 用 や 抗 白 血 病 作 用 等 生 理 活 性 を 有 す る も の が 多 く,著
者 は こ れ ら 一 連 のCorydalis属
植
物 成 分 に 興 味 を も ち 本 研 究 に 着 手 した 。
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ま ず 主alkaloidで
(7)
あ るprotoberberinealkaloid(2)の
よ り そ の 多 くが 合 成 さ れ て い る が1973年
る 新 合 成 法 を 開 発 し,xylopinineお
一 般 性 を 確 立 す る 目 的 で2位
合 成 に つ い て 検 討 した 。 従 来Mannich反
亀 谷 ら はbenzocyclobutene誘
よ びdiscretineの
お よ び11位
合 成 に成 功 して い る。 そ こ で 著 者 は 本 合 成 法 の
に フ ェ ノ ー ル 性 水 酸 基 を 有 す る(±)一coreximine(17)の
合 成 を 検 討 し た 。 す な わ ち1-benzocyclobuteny1-3,4-dihydroisoquinoline塩
加 熱 に よ り 開 環 し,中
化 付 加 し,脱
応 に
導体の分子内烈閉環反応を用い
間 体 と し てo-quinodimethane(13)が
水 素 反 応 を う け てberbinium塩(14)を
生 じ,こ
与 え,さ
与 え る と い う も の で あ る 。 そ こ で ま ず5-bromobenzylvanillinよ
存 在 下amine(9)と
れ に分 子 内 二 重 結 合 が 環
ら に 還 元 し てprotoberberineを
り5工
cyclobutene誘
導 体(10)をDCCの
Napieralski反
応 に よ り 熱 反 応 の 原 料 で あ る1-benzocyclobuteny玉
一91一
酸 塩(12)は
程 で 得 ら れ るbenzo-
縮 合 さ せamide(11)と
しBischler-
一3',4-dihydroisoquino一
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OCHZPhOCHZPh
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(14)
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(15)R'=RZ=CHZPh
(16)R'=CH2Ph,R2=H
(17)R'=R2=H
line塩
酸 塩(12)を
得 た 。 次 に 本 物 質 を 窒 素 気 流 中 無 溶 媒 で150∼160。
ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム で 還 元 した と こ ろdibenzyl体(15)は
得 られずmonobenzyl体
こ で こ の 熱 反 応 に お け る脱 ベ ン ジ ル 化 の 位 置 をMas忌
nobenzyl体
の 構 造 を(16)と
(±)一coreximine(17)塩
間 加 熱後 水 素 化
が得 られ た。 そ
ス ペ ク トル お よ び 反 応 機 構 よ り推 定 しmo-
し て 別 途 合 成 に よ り確 認 し た 。 さ ら に 本 化 合 物 を 脱 ベ ン ジ ル 化 し
酸 塩 へ と導 き,標
次 にprotoberberinealkaloidのHofmann分
行 わ れ て お り,一
に20分
般 に はstyrene体
品 と の 直 接 比 較 に よ り確 認 した 。
解 反 応 は 古 くか ら構 造 決 定 の 手 段 と して 数 多 く
がmajorproductで
あ りminorproductと
してstilbene体
が 得 られ る 場 合 も あ る こ と が 報 告 さ れ て い る。 し か し フ ェ ノ ー ル 性 水 酸 基 を 有 す るprotoberbehnealkaloidのHofmann分
解 反 応 につ い て の報 告 は 少 な い。 そ こで著 者 は比 較 的 興 味 ある反 応
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(18)R'=OH,RZ=H(19)R'=OH,RZ=H
(20)Rl=OH,R2=H
(21)R'=H,Rz=OH(20)R'=H,RZ=OH
(23)R1=H,R2=OH
一92一
を 行 う と 予 想 さ れ る9位
のHo㎞ann分
C8位
あ る い は11位
に フ ェ ノ ー ル 性 水 酸 基 を 有 す るprotoberberinealkaloid
解 反 応 を 行 な っ た と こ ろstyrene体(19)お
よ び(22)と
の 結 合 の 開 裂 し たsecoprotoberberine(20)お
mine(17)に
よ び(23)を
(25)と
つ い て 同 様 の 反 応 を 行 な っ た と こ ろstyrene体
と も に 閉 環 体(26)を
のquinonoid中
と
得 た 。 さ ら に(±)一corexi-
は 得 ら れ ずsecoprotoberberine
得 た 。 こ れ ら の 生 成 機 構 と し て はquinonoid中
応 が 進 行 す る も の と 考 え ら れ る が,こ
protoberbehneを
と も に 期 待 し たN7位
間 体(27)を
経 て反
間 体 お よ びsecoprotoberberineはretro-
は じ め と し て 他 のisoquinolinealkalo{dのbiogenesisに
お い て重 要 な役 割
を は た して い る も の と 考 え られ る。
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次 に 抗 白 血 病 作 用 等 を 有 す る も の と し て 薬 理 学 的 に も 注 目 さ れ て い るbenzopnenanthridine
alkaloidの
一 般 的 合 成 法 を 開 発 す る 目 的 でbiogenesisに
基 ず く 方 法 を 検 討 し た 。 す な わ ち,は
じ め に 述 べ た よ う にbenzophenanthridinealkaloidのbiogenesisに
alkaloidが
お い て はprotoberberine
中 間 体 と な っ て い る 。 そ こ でprotoberberinealkaloidのHofmann分
り 容 易 に 得 ら れ るstyrene体(28)を
酸 化 す る こ と に よ り 中 間 体 と し て ρ一quinonemethide(29
が 得 ら れ る な ら 酸 に よ り 容 易 に 閉 環 しbenzophenanthridine型
こ で 酸 化 剤 等 を 種 々 検 討 し た 結 果,四
phenathridine型
一 方 ,は
dalis属
化 合 物 を 得,本
化 合 物 を 与 え る も の と 考 え た。 そ
酢 酸 鉛 で 酸 化 後 硫 酸 で 処 理 す る こ と に よ り 求 め るbenzo-
合 成 法 に よ りdihydronitidine(31)の
じ め に も 述 べ た よ う に1-benzylisoquinolineで
植 物 成 分 のbiogenesisに
解 反 応 に よ
あ る(+)一reticuline(32)はCory-
お い て 重 要 な 中 間 体 で あ る 。1972年
一93一
合 成 に成 功 した。
亀 谷 ら は こ の(+)一reti一
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culine(32)に
告
注 目 し,こ
れ を ラ ッ ト に 腹 腔 内 投 与 し 尿 中 よ りcorexhnine(17)を
し て い る 。 そ こ で 著 者 はradioactiveな(±)一
-T〕reticuline(34)お
よ び(±)一
法 に 従 いcoreximine(17)の
〔N一CH3〕reticuline(33),(±)一
〔2'
,6',8-T〕laudano$ine(35)を
生 成 を 確 認 す る と と も に,本
系 が 触 媒 す る 酸 化 反 応}こ よ るN一
ら に ラ ッ ト肝9000×g上
率 の 向 上 を み た 。 ま た,の
と も にaporphineお
〔246∼8
合 成
し,亀
谷
らの 方
反 応 が ラ ッ ト肝 ミ ク ロ ゾ ー ム 中 の 酵 素
脱 ア ノレキ ル 化 反 応 の 中 間 体 と し て 生 ず るi㎜oni㎝cationへ
の 芳 香 環 の 求 核 攻 撃 に よ り 環 化 しprotoberberineを
用 い る 方 法,さ
得 た こ とを 報
与 え る も の と 考 え ラ ッ ト肝 ホ モ ジ ネ ー
清 お よ びNADPH等
ち に 著 者 ら はreticuline(32)の
よ びmorphinandienonealkaloidを
のcofactorを
加 え る方 法 を行 い 収
大 量 投 与 に よ りcoreximine(17)と
得 た 。 こ の よ う に,生
代 謝 反 応 の 結 果 生 ず る い わ ゆ るmammalianalkaloidは
一94一
トを
体 内 で の酸 化 的
生 理 活 性 等 の 面 で 今 後 も注 目す べ き 問 題
で あ る と考 え る。
最 後 に,日
na)の
本 に 広 く生 育 す る ナ ガ ミ ノ ツ ル キ ケ マ ン(Corydalisochotensisvar.raddea-
塩 基 成 分 が これ まで研 究 され て い な い こ と か ら仙 台産 ナ ガ ミノ ツル キ ケ マ ンの 塩 基 成 分に
つ い て 検 討 し,10種
単 離 し,そ
の 既 知alkaloidと
と も に 非 フ ェ ノ ー ル 性 塩 基 部 分 よ り6種
の 新aikaloidを
れ ぞ れraddeanamine(36),raddeanine(37),raddeanidine(38),raddeanone
(39),aobamine(40)お
alkaloidと
よ びaobanlidine(41)と
命 名 しそ の 構 造 決 定 を 行 な っ た 。 な お 既 知
し てmorphinandienonealkaloidがCorydalis属
植 物 よ り単 離 さ れ た の は こ れ ま で
仙 台 産 ミ ヤ マ キ ケ マ ン(Corydalispamdavar.tenuis)お
incisa)か
よ び ム ラ サ キ ケ マ ン(Corydalis
ら だ け で あ っ た が 今 回 の 仙 台 産 ナ ガ ミノ ツ ル キ ケ マ ン か ら も こ れ ら の 塩 基 が 単 離 さ れ
た こ と はchemotaxonomyの
面 か ら も興 味 あ る こと で あ る。
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一95一
H
審
ケ シ 科(Papaveraceae)植
査
結
果
物 の 一 種,Corydalis属
は1-benzylisoquinoline(1)を
要
旨
植 物 に 含 ま れ るisoquinolinealkaloid
生 合 成 中 間 体 と す る も の が 多 く,こ
数 多 く 単 離 さ れ,か
っ構 造 決 定 され て い る。
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ノ
ノ
晩
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◎C融
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(81
(7)
(6)
ま ず 主alkaloidで
あ るprotoberberinealkaloid(2)の
従 来Mannich反
合 成 を 検 討 し た 。protoberberine
応 に よ り そ の 多 く が 合 成 さ れ て い る が,著
者 はbenzocyclobutene
誘 導 体 の 分 子 内 閉 環 反 応 を 用 い る 合 成 法 の 一 般 性 を 拡 大 す る 目 的 で2位
性 水 酸 基 を 有 す る(±)一coreximineの
合 成 を 行 い,こ
る 脱 ベ ン ジ ル 化 を 反 応 機 構 よ り 推 定 し,Massス
ま た は11位
に フ ェ ノ ール
れ に成 功 す る と と もに熱 閉 環 反 応 の 際 起
ペ ク トル お よ び 別 途 合 成 に よ り確 認 し た。
Hofmann分
解 反 応 を 行 い 異 常 成 績 体 で あ るN7位
お よ びC1位
と 再 閉 環 し た 化 合 物 を 得,こ
とC8位
れ ら の 生 成 機 構 お よ びmecambridine等
合 成 に 成功
経 路 に 従 う 方 法,す
つ い て
の 結 合 の 開 裂 し たsecoprotoberberlne
推 定 し た 。 ま たbenzophenanthridinealkaloid(7)の
を 開 発 す る 目 的 でbiogenesisの
dihydronitidineの
お よ び11位
に フ ェ ノ ー ル 性 水 酸 基 を 有 す るprotoberberinemethiodideに
alkaloidのbiogenesisを
ガ
、
/ ＼
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m
ヘ
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(21
8
次 に9位
L5)
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alkaloidは
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N
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剛
l31
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◎
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/ ＼
NMe
れ ま で に 数 種 に分 類 さ れ る
◎
isoquinolinealkaloidが
1＼
/
の
な わ ちprotoberberineか
し た 。 本 合 成 法 はbenzophenanthridinealkaloidの
のisoquinoline
一 般 的 合 成 法
ら の 変 換 を 検 討 し,
一 般 的合 成
法 に な り得 る も の と 考 え て い る。
ま たCorydalis属
quinolineと
植 物 成 分 のbiogenesisに
お い て 重 要 な 役 割 を は た し て い る1-benzyliso-
し てradioactiveな(±)一reticuhneお
よ び(±)一laudanosineを
一96一
用 い て ラ ッ トに よ
るbiotransformationを
検 討 し,尿
存 在 す る 酸 化 酵 素 系 に よ るN一
中 よ りprotoberberineを
脱 ア ル キ ル 化 反 応 の 中 間 体 と して 生 成 す るimmoniumcationへ
の 芳 香 環 の 求 核 攻 撃 に よ り閉 環 す る も の と 考 え,ラ
9000×g上
得 た。 ま た 本 反 応 は ラ ッ ト肝 中 に
清 お よ びcofactorと
し てNADPH等
ッ ト肝 ホ モ ジ ネ ー トを 用 い る 方 法,ラ
ッ ト肝
を 加 え る 方 法 を 検 討 し収 率 の 向 上 を み た 。 さ ら
に これ らの 大 量 投 与 に よ って はaporphinealkaloid(3)お
よ びmorphinandienonealkaloid
(8)が 得 られ た 。
最 後 に 仙 台 産 ナ ガ ミ ノ ツル キ ケ マ ン(Corydalisochotensisvar.raddeana)の
に つ い て 検 討 し,数
種 の 既 知alkaloidと
と も に6種
の 新alkaloidを
mine,raddeanine,raddeanid{ne,raddeanone,aobamineお
塩 基 成 分
単 離 し,そ れ ぞ れraddeanaよ びaobamidineと
命 名 しそ
の 構造 決 定 を 行 った。
以 上 の よ う に 一 連 のCorydalis属
構 造 決 定 を 行 い,イ
植 物 成 分 に 関 し て 合 成,分
解 反 応,生
体 内 変 換 さ らに 単 離,
ソ キ ノ リ ン ア ル カ ロ イ ドの 化 学 に 重 要 な 知 見 を 提 供 し た も の で,学
し て 価 値 あ る も の と認 め る。
一97一
位 論文 と
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