と脳卒中 EPA/AA比と脳卒中との関連 Ikeya Y, Mori H, et al. Nutrition 2013 ; 29 : 127-31 脳卒中の再発に対するEPAの抑制作用ーJELIS サブ解析ー Tanaka K, et al. Stroke 2008 ; 39 : 2052-8 EPA製剤禁忌（次の患者には投与しないこと）イコサペント酸エチル・軟カプセル剤薬価基準収載 EPA製剤出血している患者（血友病、毛細血管脆弱症、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［止血が困難となるおそれがある。］［副作用］用法・用量追加承認時までの臨床試験及び使用成績調査の集計イコサペント酸エチル・軟カプセル剤薬価基準収載日本標準商品分類番号 873399 872189 効能・効果 ● 高脂血症 ● 閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善総症例 15,081例中、665例（4.4%）に副作用が認められている。その主なものは、悪心（0.44％）、嘔吐（0.07％）、腹部不快感（0.32％）、下痢（0.31％）、便秘（0.08％）等の胃腸障害（1.55％）、発疹（0.22％）、瘙痒症（0.17％）等の皮膚障害（0.51％）、AST （GOT）・ALT （GPT）の上昇（0.52％）、皮下出血（0.04％）、血尿（0.01％）、貧血（0.17％）等であった。 ● JELISの結果が、製品添付文書に掲載されています。 EPA/AA比と脳卒中との関連 Ikeya Y, Mori H, et al. Nutrition 2013 ; 29 : 127-31 対象 2009年6月から2011年12月にかけてふれあい町田病院に初発の虚血性脳卒中で入院した発症から60日以内の亜急性期患者65例（心原性脳塞栓：15例、アテローム血栓性脳梗塞：50例）に対し、年齢を合致させた虚血性脳卒中の既往のない65例（うち15例は心房細動例）を対照とした。方法 EPA/AA比が虚血性脳卒中の予測因子となり得るか否かについて、ROC曲線（Receiver Operating Characteristic curve）の解析を実施し、虚血性脳卒中に対する血漿EPA濃度、EPA/AA比のカットオフ値を求めた。 AA ：アラキドン酸 ROC曲線による虚血性脳卒中とEPA/AA比との相関血漿EPA濃度およびEPA/AA比の虚血性脳卒中に対するROC曲線血漿EPA濃度 EPA/AA比 1.00 0.90 0.90 0.80 0.80 0.70 0.70 0.60 0.60 感度感度 1.00 0.50 0.40 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0.00 0.50 0.30 0.20 虚血性脳卒中（n=65）：AUC=0.744 心原性脳塞栓（n=15）：AUC=0.818 アテローム血栓性脳梗塞（n=50）：AUC=0.723 0.20 0.40 0.60 0.80 0.10 0.00 0.00 1.00 1- 特異度虚血性脳卒中（n=65）：AUC=0.726 心原性脳塞栓（n=15）：AUC=0.831 アテローム血栓性脳梗塞（n=50）：AUC=0.696 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1- 特異度 ROC曲線は、境界値を最大から最小まで変化させたときの偽陽性率（1-特異度）と真陽性率（感度）を、各々横軸と縦軸にプロットしたもので、左上角に最も近い曲線上の点をカットオフ値（最適な境界値）とします。AUC（曲線下面積）が大きいほど診断精度が高いとされます。本データは特に心原性脳塞栓と血漿EPA濃度、EPA/AA比との関連の強さを表しています。 ROC曲線から求めた感度と特異度の和が最大値となるカットオフ値血漿 EPA 濃度カットオフ値 (µg/mL) EPA/AA 比カットオフ値虚血性脳卒中 98.35＊ 0.470＊心原性脳塞栓 69.95＊ 0.465＊アテローム血栓性脳梗塞 98.55＊ 0.485＊＊ <0.001 Fisher exact test 脳卒中患者のEPA/AA比は低く、脳卒中発症の予測因子としてのEPA/AA比カットオフ値は0.47であった。 ●「禁忌を含む使用上の注意」等は DI 頁をご参照ください。 Japan EPA Lipid Intervention Study 脳卒中の再発に対するEPAの抑制作用 −JELISサブ解析− JELISの概要とサブ解析 Tanaka K, et al. Stroke 2008 ; 39 : 2052-8 JELISは、日本人の高脂血症患者（総コレステロール250mg/dL以上、男性40∼75歳、女性閉経後∼75 歳）を対象とした前向き無作為化非盲検化比較試験。登録症例18,645例を2群に分け（対照群9,319 例、EPA群9,326例）、両群にスタチン系薬剤（プラバスタチン10mg/日またはシンバスタチン5mg/日）を投与し、EPA群には高純度EPA製剤1,800mg/日を追加投与し、約5年間追跡調査と評価を行った。そのうち脳卒中既往患者の942例（対照群457例、EPA群485例）について、血清脂質、EPA/AA比および脳卒中イベント発症を検討した。トリグリセライド（TG）はEPA群で有意に低下した EPA/AA比はEPA群で2倍に上昇した血清脂質の変化率 0 対照群 EPA／AA比脳卒中既往例における血清脂質の変化率 5 EPA群 −5 −10 −15 ＜0.001 Wilcoxon検定 −20 （%）−25 −30 TC LDL-C HDL-C 1.36 EPA/AA比 1.4 1.2 1.0 0.63 0.61 0.8 0.6 0.63 0.4 0.2 0 登録時 TG 終了時登録時対照群（n=457）終了時 EPA群（n=485）文献データより作図文献データより作図脳卒中既往例における脳卒中イベントの累積発症率脳卒中の再発は、EPA群で485例中33例、対照群457例中48例となり、EPA群において20%の有意な再発抑制が認められた。またNNTは27であった。年齢、性別、高血圧、糖尿病、喫煙で調整脳卒中既往患者を対象に、JELISの観察期間中（5年間）の80%以上の期間、試験薬を服用していた服薬良好群における脳卒中の再発率を検討した。脳卒中の再発はEPA群で323例中13例、対照群341例中35例となり、EPA群において 36%の有意な再発抑制が認められた。またNNTは16であった。年齢、性別、高血圧、糖尿病、喫煙で調整田中耕太郎. 成人病と生活習慣病 2008 ; 38 : 173-9 （%） NNT=27 -20% （Kaplan-Meier）対照群 5 EPA群 0 0 457 485 症例数対照群 EPA群 1 425 459 15 脳卒中イベントの累積発症率 EPA投与は服薬良好例における脳卒中の再発を 36%抑制したハザード比：0.80 （95%CI：0.64∼0.997） P=0.047 Cox hazard model 10 脳卒中イベントの累積発症率脳卒中の再発は EPA群で20％低下した 2 406 441 観察期間 3 389 419 4 361 400 5（年） 334 378 服薬良好例における脳卒中再発の累積発症率ハザード比：0.64（95%CI：0.46∼0.87） P=0.004 Cox hazard model （Kaplan-Meier） NNT=16 10 対照群 -36 % （%） 5 EPA群 0 症例数対照群 EPA群 0 1 2 341 323 319 308 307 298 ［有害事象］観察期間 3 4 291 284 275 274 対照群（n=9,319） EPA群（n=9,326）有害事象の発現率は、EPA群25.3%、対照群21.7%であった。 EPA群に主に認められた有害事象は胃腸障害、皮疹・瘙痒などの皮膚症状などであった。対照群では疼痛、胃腸障害などであった。有害事象の総数（％）主な有害事象胃腸障害皮膚症状疼痛 Yokoyama M, et al. LANCET 2007；369：1090-8より改変臨床検査値異常値 2,334（25.3％）＜0.0001 155（1.7％） 65（0.7％） 180（2.0％） 352（3.8％） 160（1.7％） 144（1.6％）＜0.0001 ＜0.0001 0.04 322（3.5％） 378（4.1％） 2,004（21.7％） 5（年） 258 255 0.03 （x 2 検定）脳卒中既往患者へのEPA投与が5年後の再発を有意に抑制することが示された。さらに、服薬良好例では脳卒中の再発を36%抑制することが示された。 EPA製剤 EPA製剤和名エパデールカプセル 300 洋名 EPADEL CAPSULES 300 一般名イコサペント酸エチル（Ethyl Icosapentate）日本標準商品分類番号 873399 872189 薬価基準薬価基準収載製造販売元持田製薬株式会社承認番号（02AM）第 0642 号承認年月 1990 年 3 月薬価収載 1990 年 5 月販売開始 1990 年 6 月効能追加 1994 年 10 月再審査結果 2009 年 3 月エパデールS300／エパデールS600／エパデールS900 EPADEL S300／EPADEL S600／EPADEL S900 イコサペント酸エチル（Ethyl Icosapentate） 873399 872189 薬価基準収載持田製薬株式会社 300mg：21000AMZ00809000 600mg：21000AMZ00810000 900mg：21600AMZ00409000 300mg、600mg：1998年10月 900mg：2004年2月 300mg、600mg：1998年12月 900mg：2004年6月 300mg、600mg：1999年 1月 900mg：2004年7月 2009年3月貯法注意使用期限室温保存室温保存開封後は、高温・湿気・光を避けて保存すること。高温・高湿下ではカプセルが軟化することがある。外箱に表示外箱に表示禁出血している患者（血友病、毛細血管脆弱症、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、硝子体出血等）［止血が困難となるおそれがある。］忌（次の患者には投与しないこと）組成・性状販売名エパデールカプセル 300 エパデール S300 エパデール S600 エパデール S900 成分・含量 1 カプセル中日局イコサペント酸エチル 300mg 1 包中日局イコサペント酸エチル 300mg 1 包中日局イコサペント酸エチル 600mg 1 包中日局イコサペント酸エチル 900mg トコフェロール添加物カプセルゼラチン、濃グリセリン、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル本体コハク化ゼラチン D−ソルビトール色調・剤形淡黄色透明・軟カプセル剤微黄色透明・軟カプセル剤約7 外形（mm）識別コード効能・効果用法・用量直径約 4mm の球形約18 MO207（PTP に表示） MO209（分包に表示）効能・効果用法・用量効能・効果イコサペント酸エチルとして、通常、成人1回600mg（ 2カプセル）を 1日3回、毎食直後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善イコサペント酸エチルとして、通常、成人1回600mgを1日3回、毎食直後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。高脂血症イコサペント酸エチルとして、通常、成人1回900mg （3カプセル）を1日 2回又は1回600mg （2カプセル）を1日3回、食直後に経口投与する。ただし、トリグリセリドの異常を呈する場合には、その程度により、1回 900mg （3カプセル）、 1日3回まで増量できる。高脂血症イコサペント酸エチルとして、通常、成人1回900mgを1日2回又は 1回600mgを1日3回、食直後に経口投与する。トリグリセリドの異常を呈する場合には、その程度により、ただし、 1回900mg、1日3回まで増量できる。抗凝血剤薬剤名等ワルファリン等血小板凝集をアスピリン抑制する薬剤インドメタシンチクロピジン塩酸塩シロスタゾール等臨床症状・措置方法機序・危険因子出血傾向をきたすおそれがある。イコサペント酸エチルは抗血小板作用を有するので、抗凝血剤、血小板凝集を抑制する薬剤との併用により相加的に出血傾向が増大すると考えられる。 4. 副作用閉塞性動脈硬化症患者及び高脂血症患者を対象とした国内臨床試験及び製造販売後の使用成績調査において、本剤を使用した14,605例中、647例（4.4％）に副作用が認められている。（再審査終了時）血清中トリグリセリドが高値の患者を対象とした二重盲検比較試験における、1回900mg 1日2回投与あるいは1回600mg1日3回投与において、それぞれ241例中9例（3.7％）及び235例中9例（3.8％）に副作用が認められている。（用法・用量追加承認時）（1）重大な副作用肝機能障害、黄疸（頻度不明） AST(GOT)、ALT(GPT)、Al−P、γ−GTP、LDH、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。（2）その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。 0.1∼5％未満過敏症注1）発疹、瘙痒感等 0.1％未満頻度不明臨床成績 1. 閉塞性動脈硬化症二重盲検比較試験を含む臨床試験において、末梢血流障害による潰瘍、安静時疼痛及び冷感を有する閉塞性動脈硬化症に対する有用性は、有用以上55.9％（52/93）、やや有用以上88.2％（82/93）であった。（エパデールカプセル300データ） 2. 高脂血症（1）二重盲検比較試験を含む臨床試験において、高脂血症に対する全般改善度は、改善以上43.8％（163/372）、軽度改善以上68.0％（253/372）であった。長期投与試験（24∼ 52週間）では、血清総コレステロール（投与前値220mg/dL以上137例）は3∼6％、血清トリグリセリド（投与前値150mg/dL以上97例）は14∼20％それぞれ低下し、その作用は安定したものであった。血清中トリグリセリドが高値の患者を対象とした二重盲検比較試験において、エパデールカプセル300を1回900mg、1日2回（朝・夕）あるいは1回600mg、 1日3回（朝・昼・夕）、食直後に12週間投与したとき、1日2回投与（230例、血清TGの投与前値256.7mg/dL）及び1日3回投与（224例、血清TGの投与前値249.4mg/dL）の最終評価時の血清TG変化率は、それぞれ ‒12.62％及び ‒10.65％であり、事前に設定した非劣性限界値10％を下回ったことから、1日2回投与の1日3回投与に対する有効性（血清TG変化率）の非劣性が確認されている。（エパデールカプセル300データ）包 PTP：100カプセル、500カプセル、1,000カプセル、1,050カプセル装 ●その他の詳細につきましては、添付文書をご参照ください。 ●禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意ください。 2013年12月作成 MO20D（分包に表示）閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）月経期間中の患者（2）出血傾向のある患者（3）手術を予定している患者［（1）∼（3）出血を助長するおそれがある。］（4）抗凝血剤あるいは血小板凝集を抑制する薬剤を投与中の患者（「相互作用」の項参照） 2. 重要な基本的注意（1）本剤を閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善に用いる場合、治療にあたっては経過を十分に観察し、本剤で効果がみられない場合には、投与を中止し、他の療法に切り替えること。また、本剤投与中は定期的に血液検査を行うことが望ましい。（2）本剤を高脂血症に用いる場合には、次の点に十分留意すること。 1）適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。 2）あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分に考慮すること。 3）投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。 3. 相互作用併用注意（併用に注意すること）使用上の注意 MO20A（分包に表示）用法・用量 0.1∼5％未満出血傾向注2）液貧血等悪心、腹部不快感、下痢、腹痛、胸やけ AST （GOT）・ALT （GPT）・注2） Al−P・γ−GTP・LDH・ビリル肝臓ビンの上昇等の肝機能障害腎臓呼吸器注2） 0.1％未満皮下出血、血尿、歯肉出血、眼底出血、鼻出血、消化管出血等頻度不明血消化器精神神経系筋骨格系その他 CK （CPK）の上昇嘔吐、食欲不振、便秘、口内炎、口渇、腹部膨満感、鼓腸等 BUN・クレアチニンの上昇咳嗽呼吸困難頭痛・頭重感、めまい、ふらつき、眠気、不眠、しびれ関節痛筋肉痛、四肢痛、筋痙攣（こむら返り等）顔面潮紅、ほてり、発熱、動悸、女性化乳房、耳鳴、浮腫、頻尿、尿酸上昇、全身倦発汗、 d瘡怠感、血圧上昇発現頻度は承認時（用法・用量追加承認時を含む）までの臨床試験及び使用成績調査の結果を合わせて算出した。注1）このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。注2）観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 5. 妊婦・産婦・授乳婦等への投与（1）妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（2）授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。］ 6. 小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。 7. 適用上の注意（1）服用時 1）本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるので食直後に服用させること。 2）本剤は噛まずに服用させること。（2）薬剤交付時（エパデールカプセル300のみに適用） PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。 8. その他の注意コントロール不良の高血圧症を有し、他の抗血小板剤を併用した症例において、脳出血があらわれたとの報告がある。（2）高脂血症を対象とした臨床試験における全般改善度は、中等度改善以上47.5％（19/40）であった。（エパデールS300・600データ） 3. 市販後調査：JELIS 既に食事指導を行い、血清総コレステロール値が250mg/dL以上で、HMG−CoA還元酵素阻害剤による治療が必要とされる高脂血症患者（安定している虚血性心疾患合併患者を含む）を、HMG−CoA還元酵素阻害剤（プラバスタチン10mg/日又はシンバスタチン5mg/ 日）とエパデール1,800mg/日の併用による治療（エパデール群）又はHMG−CoA還元酵素阻害剤のみによる治療（対照群）に無作為に割り付けた。非盲検下で平均4.6年追跡した有効性評価対象18,645例（エパデール群：9,326例、対照群：9,319例）において、心血管イベント（突然心臓死、致死性及び非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、心血管再建術）は、エパデール群で2 62 例（2 . 8％）、対照群で32 4例（3. 5％）に認められ、ハザード比は 0.81（95％信頼区間：0.69−0.95、以下同様）であり、エパデール群で有意に減少した。心血管死（突然心臓死又は致死性心筋梗塞）は、エパデール群で29例（0.3％）、対照群で31例（0.3％）、ハザード比は0.94（0.57−1.56）、総死亡は、エパデール群で286例（3.1％）、対照群で265例（2.8％）、ハザード比は1.09（0.92−1.28）であり、いずれも有意差は認められなかった。 300mg：84包、420包 600mg：84包、420包 900mg：84包、420包 2013年10月DI改訂 2013.12. 12567-1 N19/17 29 GT8.5