熊本大学学術リポジトリ Kumamoto University Repository System Title Ｂ細胞レセプターを介したアポトーシス誘導の分子メカニズム Author(s) 梶原, 隆太郎; 森, 明日華; 乾, 誠治 Citation 熊本大学医学部保健学科紀要, 9: 1-9 Issue date 2013-03-30 Type Departmental Bulletin Paper URL http://hdl.handle.net/2298/27442 Right 熊本大学医学部保健学科紀要BulletinofKumamotoUnivorsitySchoolofIIealthSciencespp､1.9,2013 総説Ｂ細胞レセプターを介したアポトーシス誘導の分子メカニズム梶原隆太郎.、森明日華車、乾誠治． MolecularmechanismofBcelantigenreceptor-trigeredapoptosis RyutaroKajihara.，AsukaMori.，Seijilnui＊Ｋａﾉ”０㎡s:Bcelreceptor,apoptosis,signaltransductionpathway,WEHI-231 B細胞のBCRを介したアポトーシスのモデル細胞 I．はじめに株としてマウスＢ細胞株WEHI-231が用いられており、この細胞のＢＣＲを刺激すると細胞周期停Ｂ細胞は、細胞表面の抗原レセプター（BCR）止およびアポトーシスを起こすことができる。まとして細胞膜結合型の免疫グロブリンを発現してた、バーキットリンパ腫（BL)、漁胞リンパ腫由おり、これによってそのＢＣＲが特異的に認識で来細胞株のようなＧＣ表現型成熟B細胞株もＢＣＲきる抗原の出現を察知する。Ｂ細胞が発現する誘導性アポトーシスに感受性があり、庇中心での BCRに特異的な抗原と出会った場合、その細胞 B細胞のネガティブセレクションの研究モデルとの成熟段階と受け取った補助シグナルによって最なっている。同じＢＣＲ刺激によるシグナルがど終的な反応が異なってくる。すなわち、一般的なのような機序で、細胞死、アネルギー、細胞生存成熟B細胞は抗原刺激により活性化・増殖し、病という異なった結果に導くのかは、詳しくはわかっ原体に対する免疫反応へとつながる。一方、未熟ていない。この総説では、ＢＣＲを介したアポトー B細胞の分化過程および成熟B細胞の雁中心（ＧＣ）シス、特にBCR誘導アポトーシスシグナル伝達での反応過程では、生存補助シグナル（CD40ま経路、ミトコンドリアの変化および実行プロテアーたはIL-4R）を受けない状況下でのBCRからのシゼの活性化について説明する。グナルは、その細胞をアネルギー（以後のBCR 刺激を受けても不応答になる状態）またはアポトーシスヘと誘導する。このBCRを介したアネルギー Ⅱ．BCR刺激によって活性化されるシグナル伝達経路およびアポトーシスにより、体内のＢ細胞レパートリーの中から自己反応性のB細胞クローンを除成熟および未熟B細胞のBCR刺激によりいくつ去し、自己に対する免疫寛容機柵を形成している。ＢＣＲ刺激によって誘導されるシグナル伝達経かのシグナル経路が作動する（図ｌ）。すなわち、ホスフォリパーゼＣγ（PLCγ）、ＧＴＰアーゼで路は、未熟B細胞由来およびGC表現型成熟B細胞あるRhoファミリー、Ras、およびホスファチジ由来の細胞株を用いて広く研究されている。未熟ルイノシトールー3-キナーゼ（PI3-K）などの経路受付日2012年11月16日採択日2013年１月25日･熊本大学大学院保健学教育部・検査技術科学分野・病態情報解析学領域投稿責任者（Correspondingauthor）：乾誠治・inui＠kumamoto-u､acjp －１－が関係していることがよく知られている。ンはカスパーゼ２，転写因子NFATc2、ＭＡＰキ活性化したPLCγは、ホスファチジルイノシトーナーゼであるp38およびＪＮＫなどの標的分子を活ルー4,5-二リン酸（PIP2）を切断し、イノシトー性化する'~3)。活性化したNFATc2は核内オーファルー1,4,5-三リン酸（IP3）とジアシルグリセローン受容体であるTR3を誘導しバーキットリンパ腫ル（ＤＡＧ）を生成させる。ＤＡＧは膜に結合し (BL）細胞株のアポトーシスを引き起こす'･4Io たまま留まり、ＩP3は細胞質ゾルへと放出される。 BL細胞およびヒトＢリンパ腫細胞株BlO4におけ次に、ＩP3は細胞質ゾルを介して拡散し、小胞体るアポトーシスにはカルシニューリンの活性化が (ＥＲ）にある特有のカルシウム（Ca）チャネル必須であり、カルシニューリンの阻害剤であるシであるIP3受容体に結合する。これによって、ＣａクロスポリンＡ（CSA）はこれらの細胞のBCR誘の細胞質ゾル濃度が上昇する。加えて、Ｃａおよ導アポトーシスをブロックすることができる1.3)。びＤＡＧはプロテインキナーゼＣ（PKC）を活性一方、ＷＥＨＩ-231細胞においては、ＣＳＡはカルシ化する。さらに細胞質ゾルCa濃度の上昇はプロニューリンに加えてミトコンドリアでPTP（per‐ テインホスファターゼの１つであるカルシニュー meabilitytransitionpore）とよばれる穴構造リンの活性化を引き起こし、このカルシニューリを阻害し、ＢＣＲを介したミトコンドリア膜電位３－℃ＩＴＦ aln siotpA 図１BCR刺激によって活性化されるシグナル伝達経路－２－Ｂ細胞レセプターを介したアポトーシス誘導の分子メカニズム (△Ｗｍ)低下およびアポトーシスを制御することによってERKの活性化を阻害すると、ＢＣＲを介が知られている5.6)。したアポトーシスを抑制することが知られてい RhoファミリーＧＴＰアーゼは下流にあるＪＮＫる''･'3)。これに対して、ＢＣＲとCD40を同時刺激やp38キナーゼなどのエフェクター分子を活性化した後にみられるような持続的なＥＲＫの活性化するｏＪＮＫとp38は放射線によるＤＮＡ障害などは、転写因子であるCREBやElk-1を活性化し細の様々なストレスシグナルによって活性化する分胞増殖させる'0)。すなわちＥＲＫの活性化は、細子として知られている。ＷＥＨＩ-231細胞にdominant 胞の状況やカイネテイクスによって細胞増殖とア -negativeJNK（内在性JNKの機能を抑制するポトーシスのどちらを誘導するかを決定している。変異型ＪＮＫ）を過剰発現し、ＪＮＫの機能を抑制このようにアポトーシスは細胞のシグナル伝達させるとＢＣＲを介したアポトーシスに対.して耐・によって引き起こされる。細胞の生存はアポトー性になる7.8)。またB104細胞においては、ｐ３８ＭＡＰシスシグナルのＯＮ/OFFによって制御され、デキナーゼ経路がアポトーシスシグナルのポジティフォルト（何もしない状態）で細胞は生きているブフィードバックループを形成しており、p38のと思われがちである。しかしながら、細胞は生存選択的阻害剤であるSB203580によってカスパーシグナルによって能動的に生存が促進されているゼ活性およびアポトーシスが抑制される，)。ことが知られている。細胞の生死は、「生存シグ活性化したRasは、一連のキナーゼカスケードナル伝達」と「死シグナル伝達」のバランスによっを活性化し、最終的にERK(extracellularsignal て巧妙に制御されている。すなわち、細胞は生存 regulatedkinase)とよばれるＭＡＰキナーゼを活シグナルとアポトーシスシグナルの適度なバラン性化する。ＢＣＲ刺激によって未熟および成熟B細スの上に存在し、どちらか一方にシグナルが傾く胞株のいずれにおいてもＥＲＫ１/2の活性化が見らことによりその運命を決定する（凶２)。WEHI‐ れ、このERKの活性化は細胞の増殖とアポトー 231細胞では、ＢＣＲを介したPI3-Kの活性低下にシスの両方に関与している'0-'3)。一過性のＥＲＫより増殖停止とアポトーシスが引き起こされる151。の活性化はＢＣＲを介したアポトーシスに重要でこの現象はp27kipの増加とc-Myc活性の低下が原あり、一方、持続的なＥＲＫの活性化は増勉シグ因といわれている。また、ＷＥＨＩ-231細胞でBCR ナルに必要であるといわれている'0-脇)。ＥＲＫｌ/２刺激によりＩﾉｃＢ－ａの安定化と蓄積が起き、これはホスフォリパーゼＡ２(PLA2）シグナル伝達経が転写因子NF-随Ｂ/c-Relの転写活性を阻害す路を活性化し、これはミトコンドリアの機能不全をる16)。NF-臆Ｂ/c-Relの転写活性の低下によりア起こさせアポトーシスを誘導するM)。また､ＥＲＫイポトーシス促進タンパクp53の活性が上昇し、細ンヒビターやMKP-1(MAPkinasephosphatase-1）胞死を促進する。 ↓ ↓ アポトーシス生存図２生存シグナルと死シグナルのバランスによってアポトーシスのＯＮ/OFFが決定される－３－ Ⅲ、ＢＣＲを介したアポトーシスにおけるミトコンドリアの変化とが示されている鳥)。ミトコンドリアの統合‘性はBcl-2ファミリーであるアポトーシス抑制およびアポトーシス促進タアポトーシスにおいて、ミトコンドリアがそのンパクのバランスによって制御されている。ＷＥＨＩ‐ 中心的な役割を果たしていることは広く知られて 231細胞において、アポトーシス抑制Bcl-2ファミいる。アポトーシスとミトコンドリアの統合性はリータンパクの役割は広く研究されている。アポ深く関係しており、統合性の破綻の結果として、トーシス抑制メンバーであるBcl-2、Bcl-xl，Mcl-1 酸化的リン酸化およびATP産生の停止、細胞内はＢＣＲ刺激により減少し")、Bcl-xl、Ａｌの過剰酸化還元電位の変化、ミトコンドリアからのアポ発現により細胞はＢＣＲを介した△Ｖｍの低下にトーシス促進因子の漏出がおきる。アポトーシス対して耐‘性となる鳥･M27)。さらに、アポトーシス時にはミトコンドリア内膜の膜透過性変化（PT）促進Bcl-2ファミリーメンバーの翻訳後修飾もＢＣＲが誘導され、これはミトコンドリアマトリックスによる△Ｖｍの制御に関係していることが分かっ内へ急激にイオンおよび水の流入を引き起こし、ている。たとえば、アポトーシス促進分子Badはミトコンドリアの膨張およびミトコンドリア内膜リン酸化による修飾を受けることが分かっており、電位(△Ｖｍ）の低下を引き起す6.17)。ミトコンドＷＥＨＩ-231細胞においてBadの脱リン酸化は△Ｖｍリアの膜透過性は内膜に存在するＰＴＰ（perｍｅ‐ の低下と関係している１４．２２１。また、アポトーシス abilitytransitionpore）とよばれる穴構造によっ促進分子であるＢｉｍのノックアウトマウスの実験て制御されていることが知られている６)。ミトコから、ＢｉｍもまたＢＣＲを介したアポトーシスにンドリアの膨張によりミトコンドリア外膜は破壊重要であることが分かっている23)◎ ＢＣＲ刺激によって△Ｖｍを低下させるその他され、ミトコンドリア膜間腔に存在するアポトーのメカニズムとして、アラキドン酸（ＡＡ）やセシス促進因子がサイトゾルヘ流出する。ＢＣＲを介して誘導されたアポトーシスにおいラミド（Ｃｌ6）などの脂質がミトコンドリアで蓄ても、ミトコンドリアの透過性変化が重要な機能積することによって起こることが分かっているをはたしていることが分かっている5.18-201（図３)。 (図３)。ＢＣＲの刺激はミトコンドリアのホスフォ電子顕微鏡による観察からも、ＢＣＲ刺激によるリパーゼＡ２（PLA2）の活性化を誘導し、アラキミトコンドリア膜の破壊、膨張などのミトコンドドン酸などの不飽和脂肪酸をミトコンドリアに蓄リアの形態学的変化が起こることが分かってい積させる20)。このアラキドン酸によってミトコンる2')。いくつかの研究によって、BCR刺激によりドリア内膜の透過‘性が変化し、△Ｖｍの低下を引 △Ｖｍの脱分極が起き、カスパーゼの活性化やき起こす。Ramosバーキットリンパ腫細胞株は、ＤＮＡの断片化などを引き起こすことが示されて BCR刺激によりセラミドのdenovo合成が誘導さいる5.18-20)。また、ミトコンドリア電位を安定化れ、このセラミドは直接または間接的にミトコンさせるオリゴマイシン、アンチマイシンなどのミドリアを傷害する21)。セラミドの合成は、ＢＣＲシトコンドリアインヒビターは、ＷＥＨＩ-231細胞をグナルを介したカルニチンパルミトイルトランス BCR誘導性アポトーシスから保護することがわフェラーゼ（CPT）の増加により誘導される。かっている20.2')。さらに、ＰＴＰを阻害するボングタンパク合成阻害剤であるシクロヘキシミドクレキック酸（ＢＡ)は、WEHI-231のBCRによる (ＣＨＸ）による実験から、ＢＣＲを介したアポトー △ｖｍの低下を抑制することがわかっており、シスにはタンパクのdenovo合成が必要であるこ BCRを介したアポトーシスにおいてもＰＴＰによとが分かっている'9.2'･鰯)。漉胞リンパ腫細胞株HF1A3 る△ｖｍの脱分極がアポトーシスに重要であるこはCHX処理によってBCR誘導性△Ｖｍの低下がブ－４－ B細胞レセプターを介したアポトーシス誘導の分子メカニズムｒｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌＬ翼１回、〃→ 駅Ｐ dＥｎｏｖｏ７７ＰＴＰ openIng ↑ 6'c’ ？ ■ ＡＩＦＣｙｔＣ図３ミトコンドリア膜電位低下を引き起こす分子メカニズムロックされることから、新規タンパクの増加がミトコンドリア膜透過性変化に関係することが示さ Ⅳ、ＢＣＲ誘導アポトーシスにおける実行プロテアーゼれている狐)。それに加え、ミトコンドリアの脱分システインプロテアーゼの一種であるカスパー極はBCR刺激から６～１２時間後（用いた細胞株によって異なる）の比較的遅いカイネテイクスで観ゼは、アポトーシスにおける中心的な実行分子で察され、これは新規タンパクの合成に時間がかかあると知られている。このカスパーゼファミリーるからであると考えられている'&2‘･26)。どんなタンのうち、開始カスパーゼ（カスパーゼー２，‐8、‐９パクが合成され、それらがどのようにミトコンドおよび-10）はアポトーシス刺激により活性化さリアの脱分極に影響を与えるのかは今後の研究のれ、引き続き下流の実行カスパーゼ（カスパーゼー3, 課題となっている。 -6,‐7）を活性化する。ひとたび活性化されると、－５－実行カスパーゼは様々な細胞内ターケット分子をている271。しかしながら、ＢＣＲを介した△Ｖｍ低切断し、細胞櫛造の破壊および形態学的変化を誘下時にシトクロムｃの放出が伴っていない場合が導し、肢終的に細胞を死に至らしめる。あり、必ずしも１１『典的なシトクロムｃによるカスミトコンドリア外膜の膜透過性の変化により、パーゼー9活性化が起きるとは限らないことが知らミトコンドリア膜|冊l腔から細胞質ゾルへとシトクれている'’１．郷１．シトクロムｃに加えて（または代ロムcが放出される。放出されたシトクロムｃはわって)、その他のアポトーシス促進因子がミト Apaf-1（ApotosiActivatingFactor-1）およコンドリア以降のアポトーシス実行者として機能びｄＡＴＰと活性化複合体を形成し、カスパーゼー９している。ＡＩＦ（Apoptosis-InducingFactor）を活‘性化する（図,l）。このカスパーゼー9活性化はアポトーシス促進プロテアーゼとして知られ、モデルは、ＢＣＲを介したアポトーシスにおいてアポトーシス刺激によりミトコンドリア膜間腔かもミトコンドリア機能不全と下流の実行カスパーら細胞残ゾルへと放出される鋤’（図4)。放出されゼとを結びつけるメカニズムであると考えられてたAIFは核内へ移行し、カスパーゼ非依存的にクいる18.19.27)。ヒトル1,1桃B細胞では、カスパーゼー9／ロマチンの断片化を引き起こす。アポトーシスにおけるカスパーゼの役割を解明 Apaf-l/シトクロムｃ複合体がカスパーゼー3および下流のカスパーゼを活性化することが分かってする脚的で様々なスペクトルや選択性をもったカいる19)◎一方、ＷＥＨＩ-231細胞株のBCRを介したスパーゼ阻害剤が広く使われている。いくつかのアポトーシスにおいては、カスパーゼー3の代わり研究によって、ＢＣＲを介したPARPの切断、ＤＮＡに、他のＤＥＶＤペプチド特異的カスパーゼである断片化、細胞膜ホスファチジルセリン(PS)の露カスパーゼー7が『'１心的な実行者であることが分かつ出およびアポトーシスは、広域スペクトルカスパー Fas BＣＲ ↓ siotpA 図４ＢＣＲを介したアポトーシスにおいて活性化される様々なプロテアーゼ－６－Ｂ細胞レセプターを介したアポトーシス誘導の分子メカニズムゼ阻害剤z-VAD-fmkによってブロックされるこやカルパインなどのその他のプロテアーゼがBCR とが示されている2.18.21.25.30.311。また、成熟扇桃Ｂを介したアポトーシスに関与していることが分かっ細胞やバーキットリンパ腫細胞株では、カスパーてきている35)。細胞の起源または成熟・分化段階ゼー9特異的阻害剤であるz-LEHD-fmkによっての違いによって、異なるプロテアーゼがアポトー BCR刺激によるＰＳの露出およびＤＮＡ断片化が阻シスを実行しているのかもしれない。害されることから、成熟B細胞のBCRを介したアポトーシスではカスパーゼー9が重要であると考えＶ・おわりにられている18.191。カスパーゼー3は最も主要な実行カスパーゼであると考えられており、実際に、Ｂ細胞上の抗原受容体（BCR）は免疫グロブリ B CR刺激後にカスパーゼー3の活性化が見られン遺伝子によってコードされており、抗原非存在る2.9.18.19.24.321.しかしながら、カスパーゼー3特異下でランダムに特異性が形成され、きわめて多様的阻害剤であるz-DEVD-fmk存在下でアポトー性に富む。Ｂ細胞は活性化され、抗原受容体と同シスは必ずしも完全には阻害されないことが分かっ一の抗原特異性を持つ抗体を産生する細胞へと分ている漣)。また、カスパーゼー8特異的阻害剤z-IETD‐ 化する。したがって、自己組織と反応する抗体をｆｍｋまたはｃｒｍＡではＢＣＲを介したカスパーゼ活産生する可能性のあるB細胞が初期のレパートリー性化およびアポトーシスをブロックできないことの中に存在する。自己反応性を回避するためにＢが知られており、ＢＣＲ刺激によるアポトーシス細胞レパートリーから自己反応性のクローンを除にはカスパーゼー8は関与していないと考えられてく機櫛が存在する必要がある。それはクローン除いる2．'8.19)。このことは、Fas/CD95によるアポ去とアネルギーの誘導による免疫寛容誘導である。トーシスとは対照的であり、Fas/CD95を介した自己反応性受容体をもつ未熟B細胞は、抗原とのシグナル伝達では下流のカスパーゼの活性化およ強い反応性によりアポトーシスが誘導されレパーびアポトーシス誘導においてカスパーゼー8が必要トリーから除去される。不可欠である鋼）（図４）。成熟B細胞の活性化における補助シグナルはＢカテプシンはリソソーム内にあるエンドペプチ細胞上のＣＤ40分子とＴ細胞上のＣＤ４０リガンドダーゼの一つであり、リソソームの破壊によって (CDl54）の相互作用あるいはサイトカイン（IL-4 細胞質に放出される（図４）。ＷＥＨＩ-231細胞になど）による刺激により形成される。活性化のたおいて、ＢＣＲを介したアポトーシスシグナルのめの補助シグナルが形成されない場合、あるいはミトコンドリア以降の相でカテプシンＢが関係し BCRの架橋（クロスリンク）が起きないようなていることが分かっているＭ１。また、BCR刺激は単量体抗体による刺激では成熟B細胞でもアネルカルパイン(calium-activednutralpoteas）ギーが誘導される。と呼ばれるプロテアーゼを活性化する（図４）。このように、Ｂ細胞が成熟していく過程のいろカルパインは、システインプロテアーゼの一種でいろなステップでB細胞レパートリーから自己反あり、配列特異性なしに基質を切断する特徴を持応性のクローンを除く機構が存在している。このち、細胞骨格、転写因子およびシグナル伝達分子機構に不具合が生じることにより、自己免疫疾患の分解をすることが知られている281．ＷＥＨＩ-231 や白血病、リンパ腫、アレルギーのような病態の細胞では、カルパインはミトコンドリア電位およ形成に発展していく。この様な疾患に対して、アびシトクロムｃに非依存的にカスパーゼー7の活性ポトーシスシグナルの分子メカニズムを解明する化を引き起こすことが分かっている281。ことにより、創薬、予後のコントロール、治療へこのように、カスパーゼに加えて、カテプシン応用する試みが世界中で行われている。－７－文献 cellline・ＪＩｍｍｕｎｏＩ１９９８；１６１：’637-1644. 14）ＫａｔｚＥｅｔａＬＢｃｌ.(XL）antagonismofBCR-coupled mitochndrialphospholipaseA(2)signalingcorelates １）ＫｏｎｄｏＥｅｔａｌ・NF-ATc2inducesapoPtosisinBurkiWs withprotectionfl･omapoptosisinWEHI-231Bcels・ lymphomacelsthroughsigna1ingviatheBceIlantigen receptor，ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ２００３；３３：１－１１． Blood2004；103：168-176, 15）CareyＧＢ,ｅｔａｌ，RoIefphosphatidylinositol3-kinase ２）ChenＷ,Wangetal､Bcelapotositrigerdbyantigen inanti-IgＭ‐andanti-IgD-inducedapoptosisinBcel receptorligationprocedsvianovelcaspase-dependent pathway・ＪＩｍｍｕｎｏｌｌ９９９；163：2483-2491. lymphomas・ＪＩｍｍｕｎｏｌ２００１；166：1618-1626. 16）ＫｕＰＴ，ｅｔａｌ、RoleandregulationofRel/NFkapaB 3）ＧｒａｖｅｓＪＤｅＬａｌ，Involemntofsre-activdprotein activityinanti-imunoglobulin-inducedapoptosisin kinaseandp38mitogen・activatedproteinkinaseinmlgM WEHI-231Blymphomacls、CelSignal200；１２：245‐ 253. ‐inducedapoptosisofhumanBlymphocytes、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡｌ９９６；９３：13814.13818. 17）CromptonM，Themitochondrialpermeabiltyransi‐ 4）ＭａｐａｒａＭＹｅＬａｌ、InvolvementofNAK-1，thehuman ｔｉｏｎｐｏｒｅａｎｄｉｔｓ】･oleincelIdeath、BiochemJ199；３４１（Pt,２)：23.249. nur77homologue，insurfncelgM-mediatedapoptosisin BurkittlymphomacｅｌｌｌｍｅＢＬ４１・ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌｌ９９５； 18）ＢｏｕｃｈｏｎＡｃｔａｌ・Ｃｌ･iticalroleformitochondriainB ２５：2506-2510. celreceptor-mediatedapoptosis・ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ２０００； 5）ＤｏｉＴｅｔａｌ・DeathsignalfromtheBclantigeI･cptor targetmitochondria，activatingnecroticandapoptotic ３０：69-77. 19）BeradMetaLMitochondriaconectsheantigenre‐ deathcascadesinamurineBcellline，ＷＥＨＩ､231．Ｉｎｔ ceptortoefectorcaspasesduringBcelreceptor壱ＩｍｍｕｎｏＩｌ９９９；１１；933-941. inducedapoptosisinnormalhumanBcells・ＪＩｍｍｕｎｏｌ 6）LyJDetaLThGmitochondrialmembranepotential （deltapsi(、)）inapotsi；ａｎｕｐｄａte、Apotsi203；ｌ９９９；163：465-462. 20）ＫａｔｚＥｅｔａｌ・Bcelrcptor-stimulatedmitochndrial ８：15-128. phospholipaseA2activationadresultantdisruptionf 7）ＴａｋａｄａＥｅｔａ1.201．PreventionofantilgM-induced mitochndrialmebmnepotenLialcorelatewithein‐ apoptosisaccompanyingG1arl･estinB1ymphomacells ductionofapoptosisinWEI･I-231Bcels・ＪＩｍｍｕｎｏｌ overexpl･esingdominantnegativemutantformofc-Jun 201；16：137-147. N-terminaIkinasel，ＪＩｍｍｕｎｏｌｌ６６：1641-1649. 21）ＫｒｏｅｓｃｎＢＪｃｔａｌ・InductionfapotosithroughB‐ 8）ＴａｋａｄａＥｃｔａＬ２００６､RequirementforJNK,dependent ｃｅｌｌｌ･ecptol・cros-linkgocursviadenovgPneratd upregulationofBimLinanti-IgM-mducedapoptosisin C16-ce1･amideandiIwolvcsmitochondria・ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ murｉｎｅＢｌｙｍｐｈｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅｓＷＥＨＩ－２３１ａｎｄＣＨ３１･Ｅｘｐ 201；276：’3606-13614. ＣｅｌｌＲｅｓ３１２：3728.3738. 2）MaliseinEetal・Changesinbadphosphorylationare 9）ＧｒａｖｅｓＪＤｅｔａｌ・Acomparisonofsignalingrequire‐ correIatedwithBCR-inducedapoptosisofWEHI-231 imatureBcels・Biochimic203；８５：73-740. mentsfoR・apoptosisofhumanBlymphocytesinduced bytheBcellreceptorandCD95/Fas､ＪＩｍｍｕｎｏｌｌ９９８； 23）ＥｎｄｅｒｓＡｅＬａｌ，Losofthepro-apoptoticBH3-only 161：168-174. Bcl-2familymemberBiminhibitsBCRstimulation‐ 10）ＫｏｎｃｚＧ，ｅＬａｌ、BCRmediatedsignaltransductionin inducedapotsiandelLionrautoreactiveBcls・Ｊ immatureandmatureBcclls･ImmunolLett2002；８２： 41-49. ＥｘｐＭｅｄ２００３；198：119.126. 24）EevaJetaLKineticsandsignalingrequirementsof 1）ＧａＵｌｄＳｅｔａｌ・Diferntialroesfol・ext2･aceⅡulary CD40-mediatedprotectionfromBcelreceptorinduced apoptosis・ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ２００３；３３：2783-2791. regulatedkinase-mitogen､activatedproteinkinaseinB ‘ DCdnasiotpecu-･]rgnaldetaim-Ol 25）ＧｒａｖｅｓＪＤｅｔ,ａ1.AcomparisnfgIequt rescueofWEHI-231immatureBceIls・ＪＩｍｍｕｎｏｌ２００２； fbrapoptosisofhumanBlymphocytesinducedbytheB 168：3855-3864. cellreceptoramdCD95/Fas・ＪＩｍｍｕｎｏｌｌ９９８；161：168‐ 12）ＲｉｃｈａｒｄｓＪＤｅｔａｌ，InhibiLionoftheMEK/ERKSig‐ 、alingpathwayblocksasubsetofBce１１】･esponsesto 174. 26）ＢｅｒａｒｄＭｅＬａｌ・Mitochondriaconectstheantigen antigen･ＪＩｍｍｕｎｏｌ２００１；16：385-3864. receptortocfoctorcaspasesduringBcelreceptor‐ 13）ＬｅｅＪＲｅｔａｌ・Extraclularsignal-regulatcdkinase-2, imduccdapoptosisinnormalhumanBcells，ＪＩｍｍｕｎｏｌ butnotc-JunNH2-terminalkinase,activationco】･relates withsurfacelgM-mediatedapoptosismtheWEHI231B ｌ９９９；163；465-462. 27）ＨｅｒｏｌｄＭＪｅｔａｌ･Mitochondriadependentcaspase-9 －８－Ｂ細胞レセプターを介したアポトーシス誘導の分子メカニズム activationisnecesaryforantigenreceptor-mediated efectorcaspaseactivationandapoptosisinWEHI231 lymphomacelS・ＪＩｍｍｕｎｏｌ２００２；168：3902-390. 28）Ruiz-VelaAetaLImplicationofcalpainincaspase aCtivondurigBCelcoIaldetion・ＥＭＢＯＪｌ９９９；１８：498-498. ） 92lairdnohctmfiazretchalueoM,ILASnisu ・ sio， trpcafgn； i9cudlneirutaN： 793.64-14 30）HcnninoAetaLFLICEinhibitoryproteinisakey regulatorofgerminalcenterBcelalpoptosis，ＪＥｘｐＭｅｄ２００１；193：447-458. 31）AndjelicS,ｅｔａｌ､Antigercpo-indueBlympho‐ cyteapotosimediatedviaproteaseofthecaspase family･EurJImunol98；２８：570.581. 32）MackusWJ,etaLPreventionofBcelantigenreceptor ‐inducedapoptosisbyligationofCD40ocursdown‐ ｓｔ１･eamofcolcylergulation・Ｉｎｔｌｍｍｕｎｏｌ２００２；１４： 973-982. 3）ＫａｔｚＥ,ｅｔ,ａ1.Bcelrpto･-simulatediochndrial f u r d n v t c 2 A e a i l s o h p mitochondrialmembranepotentialcorelatewiththe inductionofapoptosisinWEHI-231Bcels・ＪＩｍｍｕｎｏｌ 201；16：137-147. 34）ＫｒａｍｍｅｒＰＨＣＤ９５・ｓｄｅａｄｌｙｍｉｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅ sytem・Nature20；407：789-5. 35）ＶｅｒｉｃａＰａｕｎｏｖｉｃｅｔａＬＩｍｍｕｎｅcomplex,mediatedco‐ ｌｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＢＣＲｗｉｔｈＦｃｇＲＩＩＢｒｅｓultsinhomeo‐ staicapotosiofBcelsinvoMngFasignalingthat isdefectiveinｔｈｅＭＲＬ/Lprmodelofsystemiclupus erythcmaosu、JAutoimunty201；３９：32.46 －９－