KURENAI : Kyoto University Research Information Repository Title Author(s) Citation Issue Date URL Cisplatin持続点滴静注法における血中動態の薬理学的解析日裏, 勝; 武縄, 淳; 龍治, 修; 滝, 洋二; 林, 正; 桐山, 啻夫泌尿器科紀要 (1989), 35(6): 955-961 1989-06 http://hdl.handle.net/2433/116575 Right Type Textversion Departmental Bulletin Paper publisher Kyoto University 955 泌尿紀要35:955-961,1989 Cisplatin持続点滴静注法における血中動態の薬理学的解析和歌山赤十字病院泌尿器科(部長:桐山留夫) 日裏勝,武縄淳,龍治林 PHARMACOKINETIC 修,滝正,桐山曹夫 EVALUATION INFUSION 洋二 OF CONTINUOUS CISPLATIN Masaru HIURA, Jun TAKENAWA,Osamu RYojI, Yoji TAKI, Tadashi HYASHIand Tadao KIRIYAMA From the Departmentof Urology,WakayamaRed CrossHospital Cisplatin was administered to 11 patients as a continuous infusion, 25 mg/m2/day for 1 to 4 days. Total and filterable platinum in plasma were monitored for 12 courses and a pharmacokinetic study was carried out in 7 patients by computerized nonlinear least-squares analysis. Following interruption of the infusion, the decrease of plasma filterable platinum was biphasic, with initial and terminal half-life of 21.6±11.4 min and 31.7±27.1 hr. Filterable platinum was still detectable in plasma 24 hours after the end of infusion. The total AUC exposure of filterable platinum for 24 hrs, 48 hrs and 96 hrs infusion were 3.671ig•hr/ml, 13.68 pg•hr/ml and 14.75 leg•hr/ ml, which were at least 3-fold higher than that observed for the short-term infusion of equal dose in literature. Gastrointestinal toxicity was evaluated and compared with short-term infusion of equal dose. In the continuous-infusion patients, the reduction of vomiting was observed but the duration of nausea was not shortened. (Acta Urol. Jpn. 35: 955-961, 1989) Key words: Cisplatin, Continuous infusion, Filterable platinum, 4000/1pt,血緒言近年,cisplatinに ml以よる副作用を軽減する目的で Pharmacokinetics 小板数13×104/μ1以下,ク (2)cisplatin投の方法に対する薬理学的検討はきわめて少ない。今回 1500mlの持続点滴静注を11例に行ない,抗腫瘍効果を有する蛋白非結合型プラチナ(fiL terablePt,filt-Ptと略す)の血中動態を薬理学的に解析し,この投与法の有用性を検討した. 与方法輸液の後,cisplatin持た.cisplatinはした,点続点滴を開始し生理的食塩水に混注し遮光して投与滴速度は1.04mg/m2/hrつ dayとし,点ース,48時 24時間が1コまり25mg/m2/ 滴持続時間は24∼96時 17コース行ない,96時が1コ対象と方法清Cr1.5mg/ 上であった, cisplatinの持続点滴静注法が試みられているが,こわれわれはcisplatinの上,血レアチニンクリアランス60ml/min以間であった.計間持続点滴が5コ間が6コース,76時ース,30時間が4コースであった. (1)対象 (3)cisplatinの対象は和歌山赤十字病院泌尿器科に入院し,cis- 12コースにおいて血中濃度測定を実施した.肘 platinを含む多剤併用療法を受けたll例である・前立腺癌が5例,尿路上皮癌が3例,前立腺肉腫・睾丸より5mlヘそのPt濃度をtotalPt値をアングル型P一 82歳,男 3に性2例である.全例が白血球数血中濃度の測定方法パリン採血し,遠腫瘍・傍睾丸横紋筋肉腫が各々1例である.年齢は19∼ 性9例,女間ース, とした.そターを用いてAmicon社て除蛋白(2000×9,10分静脈心分離で血漿を得て, 間)し,得の血漿の一一部製MPSられたサン 956 泌尿紀要35巻6号1989年末梢コンパートメントVi,V2コ V2C:血ンパーFメントの分布容積中薬物澹度小鷺i鱒螺響・枢・鷹囲一滅; 投与量 D c一蒲(t+皆 C=Re一 .麟徽募龍過 T持続点滴時聞 Ko点滴速度 αゼ+se一副・讐げり〔1〕 βt' Ko(β 一K21)(e一 Vlα(。.β 》S=V,β(α Fig・1・Cisplatin持プル中のPtをfilt-Ptと続点滴における2コした.各サンプルは測定まで一20。Cで凍結保存され,原子吸光法により測定した. (4)filt-Ptのンパートメント・モデルへの当てはめ Fig.2,3,4は24時間,48時間,96時における血中totalPt,filt・Ptのある.血血中動態の解析方法 βT-1)Ko(K21一 αxe-aT-1) ・一一・〔2)R= 一β) 中filt-Ptの間の持続点滴時間一濃度曲線で上昇は3時間以後はtotalPt の上昇に比較してゆるやかであり,点持続点滴静注後のfilt-Ptの血中動態が2コンパートメント・モデルに従うものと仮定した,一般に投与後,12時間後のfilt-Pt値同値が12例中9例は3時滴開始6時にみられた.点滴終了後のtotal された薬物の浸透してゆく部所をコンパートメントと Ptの呼び,薬物血中濃度の推移を具合よく表現するコンパートメント・モデルが考えられており1),今回の場合各相は今回の測定では明確ではなかった.filt-Ptのは蛋白非結合型Ptの filt-Ptは分布箇所を中枢コソパートメントとし,蛋白結合型および組織中のPtの分布を末梢コン■9-一トメソトとしたモデルを想定した(Fig Filt-Ptの血中濃度をC,血 .1). 中消失曲線を2つの直減衰は非常にし φ るやかであり,血減衰は二相性で ml)以 Table1に持続点滴中のCisplatinの持続点滴中のfilt-Ptの始後3時とれが間後も測定限界値(25ng/ 上であった. 率(filt-Pr/totalPt)の血中濃度をFigJの(1)式間を経過しても血中に認め例によっては48時線に分割して得られる各直線の勾配を α,β として, した1).点滴終了後のfilt・Ptの血中濃度は,そ中消失曲線の β 相がかなりゆるやかであった, 点滴終了後5時られ,症蛋白非結合時間的推移を示す,点間の非結合率が41.7%で,そ下となった.Fig.5に定常状態に到達する以前に点滴を停止したと考え, とtotalPtの血中濃度との関係を示す.点 Fig.1の(2)式後totalPtが0・1μ91mlで最小二乗法プログラムMULTI2)を Newton法(重みづけを1/C)に用いGaussより,各種の薬理蛋白非結合率滴開始直は蛋白非結合率は50%近くある・totalPtがO.3μ9/mlでし,1.0μg/m1以滴開の後低下し72時間以降は10%以とした1,.(1)式と(2)式に従い非線型間間値よりも小さいかは非結合率が半減上では多くの症例で10%以下となった. 学的パラメーターを算出した. (5)副作用の検討方法 (2)filt・Ptの短期静注法と持続点滴法とで副作用を比較検討し血中動態の解析結果算出した薬理学的パラメーターをTable2にた.96時間,48時間,30時間持続点滴の各々に対して, す.TI!2。薬剤のレジメンとcisplatinの総投与量を同じくする V1はは α 相の半減期,T1!2β は示 β 相の半減期, 短期静注法を行ない比較した.消化器症状の評価は各中枢コンパートメントの分布容積 ,Vssは中枢コンパートメントと末梢コンパートメントの間の薬物コースごとの嘔吐回数と嘔気持続日数で評価した,そ移行が0との他白血球数,血小板数,血清Cr値 Ckotは結 (1)Cisplatin血果中濃度測定の結果を比較した. なる定常状態が成立したときの分布容積, 総体内クリアランス,AUCは下面積,Cssは血申薬物濃度定常状態での血中濃度を表わす.T、は21.6±11.4min(7.5∼41.6min),Ti!2β ±27・1hr(36∼64・8hr)で,値伽は31.1 にばらつきはあるも日裏,ほか:Cisplatin・ 957 持続点滴 μ9Ptlml 1.0 ■ 噺● .5 ・殉㌔ r亀 .1 .05 .Ol O 15 3 24hr II O123 tstart()finfusめn 曾endofinfusion Fig.2.Semilogarithm三cplotofplatinumconcentrationsinplasma vs.timcfbr24口hrcontinuousinfusionofcisplatin … …totalPt ,filterablePt μ9Pt/ml 2,0 、← ゆ"● 、ノ〃 1.0 、、悔毯液=金:=:竣ノ多多多 .5 一→ 層一■噸奪畷:::s:■ 一.明開誘:::t-.一 △-o亀翼一n・一層一一v一冒一一一● 一.魑鴨・一膏===・・ツ'h噂開・=毯〆 r .1 x ト .05 .Ol 06 24 tstartotinfusion 48 帥 0123 倉。.d。fi.tusi。n F{g.3.Semilogarithmicplotofplatinumconcentrationsinplasma vs.timef()r48-hrcontinuousinfusionofcisplatin … …totalPt ,filterablePt hr 5 7 24 958 泌尿紀要35巻6号1989年 μ9Pt/ml 3.0 2.0 1.0 ,5 .1 ,05 .01 061224 48 72 96 H 5 O123 曾startotinfusion 侶 22 tend◎finfu8ion Fig.4.Sem晃logarithmicplotofp互atinumconcentrations三nplasmavs. timefor96-hrcontinuousinfUsionofc三splatin … …totalPt ,一丘1terablePt TableI.Relationshipbetweennon-protein boundPtrateinplasmaandinfuiontimeduring25mglm2/day continuousinfusion lnfusion time Fitte「abi"/ T。,。1 % 100 十 FilterablePt/TOtalPt(olo}(n) 3hr 41.7±21.6 (12) 6hr 29.0±108 {9} 24hr 15.8±5.0 (9} 48hr 18.6±12.6 {9} 72hr 9.2±3.5 〔4} 96hr 7.9±4.4 {4) ● 50 亀十 '」・辱喰 ▼ ▽ ● むム x・▽ 、.」へののTlt2β の著明な延長が認められた.Cltotは2.03 ∼8 .8011hr/m2とムナロ o o 10 比較的低値を示した.AUCは24時くゆ △r呂 △ ◎◎・。ロo ム ◎▽ ￡・▽ ▽ o▲ 。 o 間持続点滴で3.67μ9・hr/ml,48時 μg。hr/ml,96時た.定間で平均14.75μg・hr/mlで常状態での血中fjlt-Pt濃最高血中濃度Cmax〔fiit・Pt〕 (3)副聞で平均13.68 度(Css)はあっ実際のに近い値であった, 作用の結果(Table3) 嘔吐回数の平均は3組にあるが,嘔 .1 .5 1.0 2.Oμ9/mI 1「otalPt Fig.5.Re正ationshipbetweennon-proteinbound PtrateandtotalPtinplasmadu且ng25 mg/m21daycontinuousinfusion とも持続点滴法が少ない傾向気持続日数は短期静注法において短縮される傾向にあった,骨 .05 髄抑制について評価症例数の関係より一定の傾向は得られなかった、持続点滴法において1例に血清クレアチニン値上昇を見たが ,その上昇は一時的なものであった. 日裏,ほ Table2. か=Gisplatin・ 959 持続点滴 Pharmacokineticparametersof創terablePtinplasmafrompatientsrecelvlng 25mg!m21daycont1nuousinfusionofcisplatin Pa電le,tTotaldoselntusl・ ⑳ Φ(min) K12 ・TlmaT112βK21ti me{hr) 1 Kie 〔hr-1}Chr}{hr"1} VIVssCltot {hr-1) AUCCmaxIFP電 {t)U}〔t/hr/m2} 】CSs {μ9・hr/ml){μ9/ml)Cμ91ml} 24416a80,2040.4890、38728,t95.66.80 367 O.1380153 2 80 娼 9.10 O.1900189 3 64 4816.015.20.063070118905364.77.87 6.35 O.1290.132 4 68 481ア.749.90.0180.5391,8072.679.53.42 14.61 02740.304 5 80 4813.76330,0t50.7912,2401.47872.03 24.64 0.4380.513 6 144 9624.464.80.02208アOO.8219.7388.95.51 18,13 O.1540.S89 7 168 9630.712.00,11書0.6040,69821.2135,68.80 11.37 O.1140,118 7.5360.3162,07333692.619.75.49 Table3.Toxicity Thr㎝b㏄ゆenia しeUC㏄ytOpenia NO,olu㎝itingOurationot episodesnaUSea(dayS} Creatinine 〈2、000〈3,000Vμe〈5xlO4〈15x104{1μt[2,5〈1.7く〔mgtml} 96hrscontinuOusinfusion9.6=ヒ4.5 6.4±1.8 4/40 414 0 00 Shor電terminfusion11.0±4,7 5,8士1 4/73/7 5/7 2!7 1〃0 4BhrscentinilOUSinfusion 0.3土0、8 3,1士3. 1/84!8 118 0 01'8 SherttermiBfusion 0.5士1,0 1.3土2. 2141/4 0 2!4 01/4 30hrscontinuousintusion 3.3±1.2 5.ア ±2. 02/3 O 0 00 1/21/2 o 2/2 00 ShortterminfUSIon 9.5 4.O Table4.ReportedvaluesoffilterablePtinplasma dosetime 15min 1,74±0.21,46,2=ヒ20,21.49±0.7620,2±9,031,7±10,3川 10〔hg/mt 8min TO〔hg/mt bolus 12〔hg/m・ 30min 100rg/㎡ 24hrs 26.2 125r鴨9/m・ 5days 178 ・ 20〔h巳/nv 5days 5days 17.4 ロ}4 5.42il, 9,613, 122±7.4 9.2土2.515, 9.5∼47.5,50.9∼175.422,1±8.6 (hr) 察 3.3∼9.5川態を明らかにし,c三splatin持少なく,抗腫瘍効果の上で従来の投与法との優劣は臨床的に証明されていない.cisplatin持においてcisplatin少 ,8 39 持続点滴法の有効性を評価した報告は拠には二つある.一 4、83馴2レ 9.7±0,2,40.4土2.51e; るとされる非結合型Pt「・s)を含むfilt-Ptの考 Cisplatinの (μ9.hr/mt)(t)(t/hr/min) (min) 5〔hg/m・ 15【hg!旧 AUCVdCltot ↑1/2 Tot8君Infusion つはDrewinkoら続点滴法の根がinvitro 量長期投与が抗腫瘍効果の上続点滴法を薬理学的に評価した. 25mg2m2/day(1.04mg/m2/hr)の速度で点滴を開始するとfilt-Pt値は多くの例で点滴開始6時るいは12時間後に一時的に減少するか,3時等であった.これは非結合型Ptがで大量短期の接触と同等であると報告したことで3), ることによるものと考えられ,蛋もう一つは副作用の緩和,とが200minでくに消化器症状と腎毒性血中動間あ間値と同血漿蛋白と結合す白結合のhalflife ある9)という事実はこれを裏付けるとの軽快が認められていることである4-6,.今回25 思われる.ま mg/m2!dayのは,点滴時聞が72時間以上経過したとき,あるいは持続点滴を行ない.抗腫瘍効果を有すた,蛋白非結合率が10%以下となるの泌尿紀要35巻6号1989年 960 tQ電alPtが1.oμ9/ml以 Cisplatin投上となったときであった. 与終了後の血中filt-Ptのある.cisplatinは減衰は,短応し,低期静注法においては二相性の減衰を示すことが証明さ Yatcsら18)にれており8・1。・Is),しかも点滴終了後3∼5時 pl・ti・,2)m・ filt・Ptは間で血中測定限界以下となってしまう8・10・11).今回の持続点滴の結果でも投与後のfilt・Ptは衰を示したが,投認められ,48時与終了5時二相性の減間後も測定限界以上の症例もあった. それと関連してTit2pは31.1±27.lhrで,Tablc '1に示す短期静注法のT1'2とり,こたBues-Charbitら間の持続点滴を行っの結果:4)と大体等しいものであった. において3時 AUCは薬物動態学上,重要なパラメーターの1つ speciesが抗腫瘍効果を考える上で重要な意味を持つ.今回えられのAUCと比較して,総 3倍以上の値を示した示す短期静注法投与量が等しい場合には約同じようなAUCの増大が, 最近の5日間持続点滴の報告においてみられている13-15).総体内クリアラソスCltotは薬物が体内から消失する速度を表わすパラメーターであるが,今のfilt・PtのCltotは回比較的低値であり,filt-Ptの消失を低値で維持しているといえる.以持続点滴での血中filt-Ptの各パラメーターは,短期持続点滴法により消化器症状と腎毒性が軽減できるとする報告は多い4・5),salcmら5)は20mg/mlday・ 5日間の持続点滴の結果,42%にのcisplatinをの報告では,短期大最投与した直後は腎尿細管のfreePt に対する再吸収能がsaturationをの尿中排泄が増加し.後起こし,freePt に血・尿中のPt値ると再吸収能は再び高まるという16).こが減少すのことから, 持続点滴はfreePtに対する腎尿細管の再吸収能を一定の範囲に保ち,生体内のfrcePtのへの移行あるいは組織よりの帰還,③ 泌・再吸収,なが,持織腎での排泄・分どにより影響を受けると考えられる続点滴では(2)と(3)において血中filt-Ptがよくふるまい,生体内での滞留時間が延長し,短効率期静注法に比し薬理学的に有利な効果が持続点滴では期待 platinの回のようにfilt-Ptの血中動態からcis・効果を薬理学的に評価するうえで問題となるのは,filt・Ptす mlの下の血小輸液が腎毒性予防のために必要であること6)などが指摘されている.Forasticrcら与と持続点滴法を比較し,腎両者の有意差はなく,消と低Mg血結果では,比】5)は連日間欺投毒性は長期間の観察では化器症状も同等で,骨髄抑制症は後老が強いと報告した.われわれの較的高度の消化器症状は,持続点滴では少なくなる傾向にあるものの,嘔た.また,cisplatinに気の持続日数は短よる腎毒性の機序もいまだ充分解明されておらず,血意見や,腎ぺてが抗腫瘍活性を持ったfrecPt で構成されているとは必ずしも言えないということで中Ptのpeaklevel2。)が, 度21)が組織内のPt濃腎毒性と相関するという度が薩接影響を与えているという報告22〕がある.腎毒性を有するのはfilt-Ptであつて23),持続点滴では血中創t-Ptのpeakleve1 や尿中Pt濃度は低値であるが,腎については不明であり,こ組織内のPt濃度の面での持続点滴の評価も今後の課題である. 結語持続点滴を11例に施行し,点滴中および点滴終了後の血漿中のtotalPt,filt・Ptを定した.さらに,2コ測ソパートメント・モデルに従い,非線型最少二乗法によりfilt-Ptの各種の薬理学的パラメーターを算出した. 2.点滴終了後filt・Ptは二相性の減衰を示し,点滴終了22∼24時間後でも測定範囲内にあった.filt-Pt のTl!2ρ の延長,Cltotのできると思われた. さて,今かし近年の報告続点滴の19%に5×104/Sti以 LCisplatinの織・血中での蛋白結合,(2)組消化器症状を認めあったとした.し板減少がみられたり19),持続点滴といえども一日3000 濃度を比較的長時間維持することが可能と考えられる.freePt の生体内動態は,(1)組毒性は5%であるいは尿中Pt濃腎再吸収能は投与方法により異なることが言われている.Reeceられらfilt・Ptの期静注法のものより少なくとも短かくはならなかっ上のことから静注法に比し薬理学的に有利な結果となった. Cisplatinの間以降はほとんど認められなくなり, 持続点滴におなていかなる動態を示し,抗によると,持おいてfilt・PtのAUCはた持続点滴のAUCは,Table4'に・mpl・x…3) 大別でき,1)はinv三tro 抗腫蕩活性がみられない.こず,腎であるが,cisplatinに・hi・・i…ub・titi・n・腫瘍活性にどんな影響を与えるかは不明である. 比較して延長しておれは40mg!m2/day,5日よればfilt-Ptは1)unchangedcis- hydro!ysisproductsに 2)は間後でも血中filt・Ptは蛋白以外にも血中の多くの物質と反分子量物質との結合型も見られる17).Daley- 低値が認められ,AUCは短期静注法の3倍以上の値を示し,薬理学的有利性を認めた. 3.副作用では,消化器症状の高度の嘔吐は持続点滴により改善される傾向にあるものの,嘔気の持続日日裏,ほか:Cisplatin・数は短縮されなかった.腎毒性は軽度であった。本論文の要旨は第25回日本癌治療学会総会にて発表した. 961 持続点滴 13)Bell五veauJF,PosnerMR,FerrariL, crabtreeGw,cummingsFJ,wiemannMC, O,LearyGPJr,GriffinH,PhaneufMA, 文 1)高田寛治3臨献床薬物動態学,ppl-39,薬 0,RourkeAandCaiabresyP:αsplatin 業時報社, administeredasacontinuous5-dayinfUsion. 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