甲第号栗原都学位請求論文審査要ヒヱ』日奈良県立医科大学論文審査の要旨及び担当者氏名報告番号￨甲第論文審査担当者栗原都委員長教授浅田秀夫副委員長教授細井裕司委員教授桐田忠昭委員准教授山崎正晴委員教 3 同 3ζ 園安弘基 (指導教員) 主論文 Protumoralr o l e so fmelanomai n h i b i t o r ya c t i v i t y2i no r a lsquamousc e l lcarcinoma 口腔屑平上皮癌における melanoma inhibitoryactivity 2 ( M I A 2 )の腫療促進性 Miyako Kurihara， Tadaaki Kirita，Tomonori Sasahira，Hitoshi Ohmor ， i Sayako Matsushima，KazuhikoYamamoto，Anja Katrin Bosserhoff and Hiroki Kuniyasu British Journal of C a n c e r . 第 108巻第 7号 2013年 4月発行 1460頁 " " ' 1 4 6 9頁論文審査の要旨 M I A 2は新規 MIA遺伝子ファミリーとして同定された分泌タンパクであり、正常では肝細胞に特異的に発現し、肝炎・肝硬変で発現允進する。一方、メラノーマ、肝細胞癌および大腸癌では発現が低下することから、その作用は腫療抑制性と考えられている。本研究では、口腔扇平上皮癌 ( O S C C ) における MIA2の機能について検討している。 9 3例の OSCC患者標本を用い免疫染色により MIA2発現を検討したところ、 6 6 . 8 出に MIA2発現を認め、中等度以上の発現は局所進展および頚部リンパ節転移と相関が認められた。また、 MIA2発現は腫蕩内リンパ球浸潤と逆相関を示し、宿主腫療免疫に対する抑制作用が示唆された。さらに、 O S C C細胞株 HSC3におけるM I A 2ノックダワシの検討により、 M I A 2は浸潤促進、アポトーシス抑制、 VEGF f a m i l yの発現促進を示すことが明らかになった。 M I A 2の受容体はこれまで、同定されていなかったが、免疫沈降によりインテグリン α4および α5との結合性が認められた。さらに H S C 3細胞で、そのシグナルを検討すると、 M I A 2 ' : " _インテグリン α4-p38 リン酸化シグナルはアポトーシスを抑制し、 VEGFfamily発現促進をもたらすのに対し、 MIA2-インテグリン α5 -JNKリン酸化シグナルはアポトーシスを誘導した。本研究は、 MIA2が OSCCにおいては腫蕩促進性に作用することを明らかにして、 MIA2が OSCCに対する新たな治療標的となりうる可能性を示唆しており、今後の発展が期待できる有意義な研究であると評価できる。参考論文 1 .A t r o p h i cc h a n g eoftonguep a p i l l ai n44p a t i e n t sw i t hS j o e g r e ns y n d r o m e . Yam 田n otoKK u r i h a r aM， MatsusueY， KomatsuY， T s u y u k iM F u j i m o t o工ラ NakamuraS ラ r i t aT ラKi O r a lS u r gO r a lMedO r a lP a t h o lO r a lR a d i o lEndod1 0 7 ( 6 ) : 8 0 1 5， 2009 2 .F a t eo fd e v e l o p i n gt o o t hbudsl o c a t e di nr e l a t i o nt om a n d i b u l a rf r a c t u r e si nt h r e e i n f a n c yc a s e s . Y MurakamiK H o r i t aS， MatsubaraY， K u r a k iM， YamamotoK Matsusue，ララ K u r i h a r aM， I m a iy ，ラ S u g i u r aT， K i r i t aT DentT r a u m a t o l2 6 ( 4 ) : 3 5 3 6 2010 ラ 3 .M a x i l l o f a c i a lf r a c t u r e sr e s u l t i n gfromf a l l s u r a k iM，K u r i h a r aM，Matsusue， Y MurakamiK H o r i t aS YamamotoK K ラララ S u g i u r aT， K i r i t aT JO r a lM a x i l l o f a cS u r g6 8 ( 7 ) : 1 6 0 27 2010 田ラ 4 . HMGB1att~puates a n t i m e t a s t a t i cd e f e n c eo f t h el i v e ri nc o l o r e c t a lc a n c e r . OhmoriH， F吋iiKMoriwakaY， S a s a h i r aT， K u r i h a r aM， T a t s u m o t o LuoY，ラ a s a k i TY a m a s h i t aY， KuniyasuH NS ララ a n c e r4 6 ( 4 ) : 7 9 1799 2010 EurJC 同ラ 5 . MIA-dependenta n g i o g e n e s i sandl y m p h a n g i o g e n e s i sa r ec l o s e l ya s s o c i a t e dw i t h ， n o d a lm e t a s t a s i sandp o o rp r o g n o s i si nt o n g u ec e l lc a r c i n o m a p r o g r e s s i o n i r i t aT Kur ・ iharaMYamamotoKBhawalUK ， B o s s e r h o f f S a s a h i r aT K ララララ AK ， KuniyasuH 2 0 1 0 . EurJC a n c e r4 6 : 2 2 8 5 2 2 9 4， 6 . Dowmegulationofr u n t r e l a t e dt r a n s c r i p t i o nf a c t o r3a s s o c i a t e dw i t hp o o rp r o g n o s i s ofa d e n o i dc y s t i candmucoepidermoidc a r c i n o m a so ft h es a l i v a r yg l a n d . K u r i h a r aM， YamamotoK， BhawalUK S a s a h i r aT， r i t aT KuniyasuH ラKi 2 0 1 1 C a n c e rS c i1 0 2 ( 2 ) : 4 9 2 4 9 7，ヲ 7 . Ther o l e sofHMGBlr e l a t e da n g i o g e n e s i sa n dl y m p h a n g i o g e n e s i si no r a lc a n c e r S a s a h i r aT， YamamotoK KuriharaMBhawalUK， C h i h a r a K i r i t aT，ヲラ Y， KuniyasuH 5 5， 2 0 1 1 OncolRev5 : 4 9・ 8 .A s s o c i a t i o no fc a n d yw e i g h tl o s sr a t ew i t hwholes a l i v af l o wr a t e s . MatsusueY， Komatsu KuriharaMNa k : agawaY， K i r i t aT YamamotoK， Y，ララ 2 0 1 1 O r a lS u r gO r a lMedO r a lP a t h o lO r a lR a d i o lEndod1 1 2 ( 1 ) : e l O 4， 9 .D o w n r e g u l a t i o nofmiR-126i n d u c e sa n g i o g e n e s i sa n dl y m p h a n g i o g e n e s i sby 、 a c t i v a t i o nofVEGF-Ai no r a lc a n c e r . S a s a h i r aT， K u r i h a r aM， BhawalUK ， Ue d aN YamamotoK K i r i t aT，ララ KuniyasuH. a n c e r1 0 7 ( 4 ) : 7 0 0 6， 2 0 1 2 . BrJC 1 0 .T r ka r en o v e lo n c o g e n e si n v o l v e di nt h ei n d u c t i o no fn e o v a s c u l a r i z a t i o n ， t 凹n o r p r o g r e s s i o n ， a n dn o d a lm e t a s t a s i si n . o r a lsquamousc e l 1c a r c i n o m a . S a s a h i r aT UedaNYamamotoK， BhawalUK ， K u r i h a r aM K i r i t aT ララララ KuniyasuH . C l i nExpM e t a s t a s i s3 0 ( 2 ) :1 6 5 7 6 2013 ラ 1 1 .Tropomyosinr e c e p t o rk i n a s e sBandCa r etumorp r o g r e s s i v eandm e t a s t a t i cm a r k e r i nc o l o r e c t a lc a r c i n o m a . S a s a h i r aT， Ue d aN KuriharaMMatsushimaS OhmoriH， F吋i iK， Bhawal ラララ i r i t aT K u n i y a s uH . UKYamamotoKK ヲララ HumP a t h o 1 4 4 ( 6 ) : 1 0 9 81 0 6， 2 0 1 3 . 回 1 2 .P o s s i b l ep e r i p h e r a lmechanismf o rt a s t ed i s o r d e ri nr a t sa d m i n i s t e r e dら1. AokiK， O b a t aK， K u r i h a r aM， KuniyasuH， K i r i t aT T a k a k iM ラ l i nOncol， i np r e s s . I n tJC 1 3 .口腔乾燥患者における保湿ジェルの効果山本一彦 t 仲川卓範、露木基勝、堀田聡、栗原都、井上公秀、前田雅彦、山川￨延宏、桐田忠昭日本口腔粘膜学会雑誌 1 1( 1 ) :1 7， 2 0 0 5 . 1 4 .外歯痩の臨床検討松末友美子、山本一彦、松原有皇、上田順宏、川島渉、小松祐子、栗原都、山中康嗣、桐田忠昭 0 ( 2 ) :2 7 9 2 8 52 0 0 7 . 日本口腔診断学会雑誌 2 ラ 1 5 .偲嚢胞の 2例栗原都、山本一彦、露木基勝、梶原淳久、村上国久、石田純一、松末友美子、桐田忠昭日本口腔診断学会雑誌 2 0 ( 2 ) :3 7 8 3 8 32 0 0 7 . ラ 1 6 .口腔内に生じた沈賛型黄色腫の 2例村上和宏、山本一彦、杉浦勉、今井裕一郎、栗原都、鳥岡英起、西紗善子、桐田忠昭 1 ( 1 ) :9 5 9 92 0 0 8 . 日本口腔診断学会雑誌 2 ラ 1 7 .スポーツに起因する顔面骨骨折の臨床的検討山本一彦、仲由記、松原有里、松末友美子、上回順宏、徳宮元富、川島渉、小松祐子、栗原都、石田純一、今井裕一郎、桐田忠昭口腔学顔面外傷 5 ( 2 ) :7 0 7 62 0 0 6 . ラ 1 8 .死体腎移植後に発症した重症歯性感染症の 1例堀田聡、今井裕一郎、青木久美子、栗原都、倉木美穂、桐田忠昭障害者歯科 3 0 ( 4 ) :5 7 2 5 7 62 0 0 9 . ラ 1 9 .生イカの精英による口腔粘膜刺傷の 1例下村忠弘、山本一彦、栗原都、柳生貴裕、高野梨沙、桐田忠昭 8( 10 ) :6 0 0 6 0 3， 2 0 1 2 . 口腔口腔外科学会雑誌 5 以上、主論文に報告された研究成績は、参考論文とともに頭頚部腫蕩学の進歩に寄与するところが大きいと認める。 5年平成 2 1 1月 1 2 日学位審査委員長皮膚病態医学教授浅田秀夫学位審査副委員長耳鼻咽喉・頭頚部機能制御医学教授細井裕司学位審査委員口腔・顎顔面機能制御医学教授桐田忠昭学位審査委員臨床検査医学准教授山崎王晴学位審査委員(指導教員) 分子腫療病理学教授園安弘基