2008-6大学院特論ミネラル輸送鉄体内動態石橋賢一 TPN施行中の微量元素欠乏症 • • 微量元素発現までの期間欠乏症状鉄通常2～3年以上貧血、運動機能・認知機能の低下無力性顔貌、注意散漫、神経質、学習能力低下 14～104日亜鉛銅半年以上セレン１カ月クロムマンガンモリブデン • 顔面や会陰から始まる皮疹口内炎・舌炎・脱毛・爪変形下痢・発熱、味覚障害、食欲不振など白血球減少・貧血・骨粗鬆症筋肉痛心筋症爪床部白色変化筋肉痛・心筋症・爪床部白色変化３年以上耐糖能異常・体重減少・末梢神経障害代謝性意識障害窒素平衡の異常代謝性意識障害・窒素平衡の異常２年以上発育障害・代謝性障害・血液凝固能低下・毛髪の赤色化１年半以上 • 頻脈・多呼吸・中心暗点・頭痛・嘔吐・嘔気、夜盲症 1 • • • • • • • • 人間の体内には、鉄が約４g存在する 70％はヘモグロビン、３％がミオグロビン残る約30％はフェリチンとして存在フェリチンは貯蔵鉄を反映する良い指標となる。 Fe3+は胃液で還元されて、Fe2+となり、 Fe2+は小腸上部で吸収される（１mg/日）方、糞便や尿中に排泄される（１mg/日）糞便や尿中に排泄される（１mg/日）一方鉄は血漿中で、トランスフェリンと結合、鉄は細胞内では、アポフェリチンと結合アポフェリチンと結合するとフェリチン（貯蔵）アポフェリチンが不足するとヘモジデリン（沈着）赤血球の崩壊により１日20～25mgの鉄が放出。骨髄に運搬されてヘモグロビンの合成に再利用。成成人に必要な鉄量は1mg/日、必な鉄量消化管からの吸収率が10%であり、必要な鉄摂取量は10mg/日、体外への排泄（消化管粘膜や皮膚細胞の脱落などによる）も1mg/日。 g 鉄の体外への積極的な排泄メカニズムは存在しない。食物中の鉄は胃液でFe2+に還元されて十二指腸で吸収される。 Fe3+は吸収されない。 Fe3 は吸収されない。胃酸欠乏では鉄吸収が低下し、ビタミンCは鉄吸収を促進する。 2 緑茶、コーヒー、紅茶は鉄と結合するタンニンを多く含むので鉄の吸収を低下 3 銅代謝 • • • • • • • • • 成人には0.1gほどで、骨、肝臓、脳、腎臓、筋肉、血液に分布成人には0 1 ほど骨肝臓脳腎臓筋肉血液に分布血液では大部分がセルロプラスミンの構成成分として存在血漿中の遊離銅はアルブミンやヒスチジンと結合して運搬されるシトクロムオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、アミンオキシダゼ、セルロプラスミンなどの銅酵素に必須。アミンオキシダーゼ、セルロプラスミンなどの銅酵素に必須。リシルオキシダーゼは、コラーゲンやエラスチンの架橋形成に必要な銅酵素ウィルソン病は、先天性銅代謝異常症セルロプラスミンの血中濃度が低下し、肝臓、脳、腎臓、角膜などに過剰の銅が蓄積する。過剰の銅が蓄積するメンケス症候群などの銅の先天性腸管吸収障害でも血清セルロプララスミン値が低下する。ン値低下する。銅と亜鉛は拮抗するので、亜鉛強化の乳児食で銅不足に銅不足は、貧血、白血球減少、骨変化、精神発達遅延を来たす。 4 5 6 7 8 9 ※ペシ ※ペニシラミンがCuをキレートする仕組みがをキトする仕組セルロプラスミンと無セルロプラスミン血症 10 11 • • • • • • • • 13 ヘモクロマトーシス Wilson 病先天性の銅代謝異常によって、全身に銅が沈着先天性の銅代謝異常によて全身に銅が沈着常染色体劣性遺伝形式40,000:1 発症年齢は 3歳から50歳発症年齢は、3歳から50歳 copper transporting P type ATPase 肝臓の ATP7B が欠損すると Wilson 病に。肝臓外の ATP7A が欠損すると Menkes 病に。病に「病理」銅を運搬するセルロプラスミン合成障害。正常ならば銅はセルロプラスミンと結合、本症では、銅がアルブミンと結合:運搬の途中で銅を落してしまう。結合搬途中銅を落まう銅染色(ルベアン酸染色)像｢症状」肝硬変（腹水、黄疸、肝腫、脾腫） Kayser‐Fleischer Kayser Fleischer 角膜輪（角膜デスメ膜に銅沈着）腎近位尿細管障害（糖尿、アミノ酸尿、アシドーシス）脳レンズ核変性（振戦、構音障害、知能低下、歩行障害）「検査」血清セルロプラスミン↓ 血清Cu↓ 尿中Cu↑ 「検査」血清セルロプラスミン↓、血清Cu↓、尿中Cu↑ 即ち、運搬される銅は寡い、排出される銅は多い。「治療」 D‐ペニシラミン（銅排泄促進）ペシ（銅排泄促進） 14 銅制限食（エビ、カニを避ける）腸での鉄輸送 • 組織障害を伴なう鉄沈着：ヘモジデローシスと区別 • 「分類」 ① 遺伝性ヘモクロマトーシス第６染色体の HLA-H HLA H 遺伝子（ HFE遺伝子）の異常。 HFE遺伝子）の異常腸粘膜からの鉄吸収が亢進されている。北欧では、最も多い常染色体劣性遺伝症。 ② 二次性ヘモクロマトーシス次性クトシ再生不良性貧血やサラセミアで輸血過剰。検査」① 血液検査 • 「検査」① 血清鉄↑、UIBC↓↓、血清フェリチン↑ • 「症状」心筋障害（不整脈、狭心症）、関節痛肝腫大肝細胞癌皮膚色素沈着（青銅色）肝腫大、肝細胞癌、皮膚色素沈着（青銅色）性腺機能低下（下垂体における鉄沈着による）糖尿病（Langerhans 島における鉄沈着による） • 「治療」「治療鉄キレート剤（デスフェラール） g 瀉血（血液400mlに鉄200mg、Ht＜40％に） • セルロプラスミン(Cp)は、血漿中に分泌される分泌方Cpと細胞膜に結合するGPI（glycosylphosphatidylinositol)結合型Cp • 分泌型Cpは肝臓で生合成されますが、GPI結合Cpは肝臓だけでなく、脳、網膜、肺、心臓、膵臓、腎臓、骨格筋など全身の組織で発現。 • 分泌型Cpはほとんどが血中に存在し、血中の90%以上の銅を含有。分泌型C はほとんどが血中に存在し血中の90%以上の銅を含有 • 細胞から血中への鉄の動員は、細胞膜に結合したGPI結合型Cpがフェロポルチンと共同して行う。 • 分泌型Cpは血液脳関門を通過できないので、脳ではアストロサイトで発現しているGPI結合型Cpが鉄代謝の中心的役割を担う。 • 無セルロプラスミン血症はCpのloss-of-functionによる全身諸臓器への鉄過剰蓄積を来す常染色体劣性遺伝性疾患 • 脳内の鉄はおもにアストロサイトに沈着し、フリーラジカルの産生を脳内鉄はおもにトサイトに沈着しリジカ産生を促し、脂質過酸化の亢進、ミトコンドリアの障害を引き起こす。 • 神経細胞にも鉄沈着はみられますが、ノックアウトマウスの実験か神経細胞にも鉄沈着はみられますがノックアウトマウスの実験から、神経細胞にはアストロサイトから鉄が動員されないために鉄欠 12 乏を来し、これによる細胞障害を起こしている。捻れ毛病Menkes 病 kinkyhair disease 先天性の銅代謝異常により先天性の銅代謝異常により、腸管で銅が吸収できない疾患。「病因」「病因原因遺伝子は、Ｘ染色体長腕上の、 copper transporting P type ATPase つまり、ATP７をコードしている遺伝子。肝臓の ATP7B が欠損すると Wilson 病に。肝臓外の ATP7A が欠損すると Menkes 病に。「症状」乳幼児期から、毛髪異常、低体温。精神遅滞、筋緊張低下、易感染傾向。「検査」血清Cu↓、血清セルロプラスミン↓ 「治療」銅の非経口投与 15 IRE (iron responsive element)と呼ばれるステムループ構造が存在しており、IRP(iron 存在おり、 ( regulatory g yp protein)と呼ばれるRNA ) 呼れる結合蛋白質が鉄欠乏下においてのみIREに選択的に結合する 16 17 18 19 20 デフェラシロクス（エクジェイド）慢性C型肝炎の鉄制限療法 • • • • • • • • • • 22 21 慢性C型肝炎では血清フェリチン値・肝内鉄含有が高い慢性C型肝炎では血清フリチン値肝内鉄含有が高い IFN治療でHCVが駆除されると肝内鉄含有量が低下肝臓で生成されるhepcidinというホルモンが鉄代謝調節に関係 Hepcidinは十二指腸の鉄吸収とマクロファージの鉄放出を抑制する。 HCVトランスジ HCVトランスジェニックマウスではhepcidinが低下しており、肝細胞クマウスではh idi が低下しており肝細胞レベルではhepcidinの転写活性が低下肝臓で鉄過剰になると、フリラジカル増加して肝細胞障害増加肝臓で鉄過剰になると、フリーラジカル増加して肝細胞障害増加慢性C型肝炎に対する瀉血療法：2006年4月より保険適応 1回200～400ml、週１～2回から開始。２～3ヶ月毎に施行。目標はフェリチン＜10mg/mlまたはHb<11g/dl。標また開始2－3ヶ月でGPT低下が認められる。 23 • 鉄キレート剤 • 国際誕生年月2005年11月 • 薬価基準収載年月2008年６月 24